作为肾素抑制剂的3-单或3,5-二取代的哌啶衍生物的制作方法

专利名称：作为肾素抑制剂的3-单或3,5-二取代的哌啶衍生物的制作方法
专利说明作为肾素抑制剂的3-单或3，5-二取代的哌啶衍生物 本发明涉及3，5-哌啶化合物，这些化合物用于诊断和治疗温血动物，特别是用于治疗与肾素活性有关的疾病(病症)；本发明还涉及此类化合物在制备用于治疗与肾素活性有关的疾病的药物制剂中的用途；涉及此类化合物在治疗与肾素活性有关的疾病中的用途；涉及含有3，5-哌啶化合物的药物制剂，和/或包括给予3，5-哌啶化合物的治疗方法，生产3，5-哌啶化合物的方法，以及用于合成它们的新的中间体和部分步骤。
具体而言，本发明涉及式I化合物或其盐(优选药学上可接受的盐)
其中 R1彼此独立(如果p＞0，则存在该种情况)为选自下列基团的取代基 式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在键而不存在亚烷基，r和s彼此独立为0或1，X和Y如果存在的话彼此独立为-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢或为如下所定义的未取代的或取代的烷基； C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、杂环基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代)、卤代-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、卤代-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、亚硫酰基(sulfenyl)、亚磺酰基(sulfinyl)、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基亚磺酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、卤代-C1-C7-烷基磺酰基、羟基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基； R2为氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或酰基； R3为氢、未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的杂环基-烷基、未取代的或取代的环烷基-烷基，或者，如果G为氧基(oxy)、硫基(thio)或未取代的或取代的亚氨基，则R3为上述定义之一或为酰基； R(如果存在多于1个R，则它们彼此独立)选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、烷酰基、苯甲酰基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷基氧基羰基、苯氧基羰基、苯基-C1-C7-烷基-氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、硝基和氰基；如果p为0，则至少一个R(优选不多于一个R)可以为如上文所定义的R1； A为NH、CH2、S(O)0-2、O、CH＝CH、CH2CH2、CH2O、CH2S(O)0-2、CH2NH、C(＝O)NH或SO2NH，其中H在任何情况下可以是未取代的或者一个H可以被选自下列基团的Rx取代C1-C7-烷基(特别是甲基、乙基或丙基)、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基(例如甲氧基甲基)、羟基、卤素(例如氟、氯或溴)、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C4-烷基)-氨基(例如N-单-或N，N-二甲基氨基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基)、C3-C7-环烷基(例如环丙基或环丁基)或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)； D为N、CH、CH＝C、CH2CH、CHO、CHS(O)0-2、CH2N、NHCH、C(＝O)N或SO2N，其中H如果存在，在任何情况下它可以是未取代的，或者如果p为1或2(优选1)，则1个或2个H(优选1个)可以被如上文所定义的R1所取代； E为羰基(C(＝O))或为未取代的或被(卤素、羟基、C1-C7-烷基氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基或苯甲酰基氧基)-取代的C1-C7-亚烷基； T为羰基或亚甲基； G为氧基(O)、硫基(S)或未取代的(NH)或取代的(NR4)亚氨基、C(＝O)NH(通过其左侧的羰基与式I的哌啶环相连，通过其右侧的NH与式I的R3相连)或C(＝O)NR4(通过其左侧的羰基与式I的哌啶环相连，通过其右侧的NR4与式I的R3相连)，其中R4为亚氨基取代基(如取代的亚氨基所定义)； 或G-R3一起为氢； m为0-4； n为0-4；并且 p为0、1或2，优选0或1。
本发明化合物对天然肾素酶具有抑制活性。所以，式I化合物可以用于治疗(该术语也包括预防)一种或多种病症或疾病，其中包括高血压、动脉硬化症、不稳定性冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定性冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经疾病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症、和/或其它认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病，特别是那些通过肾素抑制可以调节的那些疾病。
下面给出了用于描述本发明化合物以及其使用和合成、原料和中间体等的各种术语的定义。通过替换本申请说明书中使用的一种、多种或所有的常规表述形式或符号，可以得到本发明优选的实施方案，这些定义优选应用于本说明书中采用的术语，除非它们在特定的情况下单独或作为较大基团的一部分另外加以限定。
术语“低级”或“C1-C7-”代表具有至多并包括最多7个(特别是至多并包括最多4个)碳原子的基团，所述基团可以为支链(一个或多个)或直链并通过末端或非末端碳相连。低级或C1-C7-烷基例如为正戊基、正己基或正庚基，优选C1-C4-烷基，特别为甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
卤代或卤素优选为氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴；如果在描述另外一个基团时提及卤素时，例如卤代-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷酰基或卤代-芳基中，那么如果没有明确说明的话，则可以意味着存在一个或多个(例如至多3个)卤素原子；例如具体对于卤代-C1-C7-烷基而言，可以是三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
R1为式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在键而存在结合的亚烷基，r和s彼此独立为0或1，X和Y如果存在时彼此独立为-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢或为如下所定义的未取代的或取代的烷基，尤其选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；优选C1-C7-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基(例如氨基甲基)、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基氧基、羧基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、羟基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基、氨基-C1-C7-烷基羰基、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、羟基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
另外R1也可以选自下列基团C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、杂环基，特别是下列定义的杂环基，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基(pyrazolidinoyl)、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁基(oxetidinyl)、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]_二唑基或2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基，其中杂环基如下所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-或苯并[1，2，5]_二唑基；例如苄基或萘基甲基或-乙基、卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)、苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素(特别是氟或氯)、羟基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素所取代)、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、卤代-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚烷基(它为未取代的或被至多4个C1-C7-烷基取代基取代并与芳基的两个相邻环原子相连)、C2-C7-亚链烯基或-亚炔基(它与芳基的两个相邻环原子相连)、亚硫酰基、亚磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基亚磺酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、卤代-C1-C7-烷基磺酰基、羟基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；最优选R1为C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素(特别是氟、氯或溴)、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基或氰基。
未取代的或取代的烷基优选为C1-C20-烷基，更优选为C1-C7-烷基，它们可以是直链的或支链的(具有一个支链，或者如果需要并可能的话，具有多个支链)，它们也可以是未取代的或被一个或多个(例如至多3个)独立选自下列的基团取代未取代的或取代的芳基，所述芳基特别为苯基或萘基，它们均可以为未取代的或未取代的，如下面未取代的或取代的芳基中所述；下述未取代的或取代的杂环基，该杂环基特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲哚基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基和苯并[1，2，5]_二唑基，它们均可以为未取代的或取代的，如下述未取代的或取代的杂环基中所述；下述未取代的或取代的环烷基，该环烷基特别为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们均可以为未取代的或取代的，如下述未取代的或取代的环烷基中所述；卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰基硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、萘基-和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚链烯基或-亚炔基、C1-C7-亚烷基二氧基、亚硫酰基(-S-OH)、亚磺酰基(-S(＝O)-OH)、C1-C7-烷基亚磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)-)、苯基-或萘基亚磺酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基(-S(O)2OH)、C1-C7-烷基磺酰基(C1-C7-烷基-SO2-)、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
未取代的或取代的链烯基优选具有2-20个碳原子并包括一个或多个双键，更优选为C2-C7-链烯基，它们为未取代的或取代的，如上面未取代的或取代的烷基中所述。实例为乙烯基或烯丙基。
未取代的或取代的炔基优选具有2-20个碳原子并包括一个或多个三键，更优选为C2-C7-炔基，它们为未取代的或取代的，如上面未取代的或取代的烷基中所述。实例为丙-2-炔基。
未取代的或取代的芳基优选为具有6-22个碳原子的单-或多环(特别是单环、双环或三环)芳基，特别是苯基(非常优选)、萘基(非常优选)、茚基、芴基、acenapthylenyl、亚苯基或菲基，它们可以为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个优选独立选自下列的基团所取代 式-(C0-C7-亚烷基)-(K)p-(C1-C7-亚烷基)-(L)q-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在键而不存在亚烷基，p和q彼此独立为0或1，K和L如果存在的话彼此独立为-O-、-NM-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NM-CO-、-CO-NM-、-NM-SO2-、-SO2-NM、-NM-CO-NM-、-NM-CO-O-、-O-CO-NM-、-NM-SO2-NM-，其中M为氢或如下所述的未取代的或取代的烷基；特别选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基(例如氨基甲基)、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基氧基、羧基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、羟基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基、氨基-C1-C7-烷基羰基、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、羟基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基； 选自C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、杂环基，特别是如下所定义的杂环基，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]_二唑基或2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基，其中杂环基如下所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-或苯并[1，2，5]_二唑基；例如苄基或萘基甲基、卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)、苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素(特别是氟或氯)、羟基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代)、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、卤代-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚烷基(它为未取代的或被至多4个C1-C7-烷基取代基取代并与芳基的相邻的两个环原子相连)、C2-C7-亚链烯基或-亚炔基(它与芳基的相邻的两个环原子相连)、亚硫酰基、亚磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基亚磺酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、卤代-C1-C7-烷基磺酰基、羟基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。特别优选芳基为苯基或萘基，它们均可以为未取代的或被一个或多个例如至多3个独立选自下列基团的取代基取代C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素(特别是氟、氯或溴)、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基。
未取代的或取代的杂环基优选为具有优选3-22(更优选3-14)个环原子的单-或多环(优选单-或双-或三环)的不饱和的、部分饱和的或饱和的环系，该环系具有1个或多个、优选具有1-4个独立选自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、-S(＝O)-或-S-(＝O)2-)的杂原子，并且可以为未取代的或被一个或多个(例如至多3个)优选独立选自上述芳基的取代基和氧代所取代。优选杂环基(它为未取代的或如上所述取代的)选自下列基团(星号表示与式I分子其它部分连接的键的终端)






在存在H并且用星号标记的键连接不同的杂环基基团与分子的其它部分的的情况下，则H可以被所述键代替和/或H可以被优选如上文所定义的取代基取代。特别优选的杂环基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基(＝氧代-吡唑烷基)、三唑基、四唑基、1，3-_唑基、氧杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基(＝氧代-四氢呋喃基)、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]_二唑基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基或1-苯并噻吩基；它们均可以为未取代的或被一个或多个(例如至多3个)上面取代的芳基中所述的取代基所取代，优选取代基独立选自下列基团C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基。在含有NH环成员的杂环中，通过碳或氧连接的取代基可以优选在氮上连接而非通过H连接。
未取代的或取代的环烷基优选为单-或多环(更优选单环)C3-C10-环烷基，它可以包括一个或多个双键(例如在环烯基中)和/或三键(例如在环炔基中)，可以为未取代的或被一个或多个、例如1-3个优选独立选自上面芳基中所述的取代基所取代。优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
酰基优选为未取代的或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代的或取代的杂环基羰基或-磺酰基、未取代的或取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未取代的或取代的烷基羰基或-磺酰基，或者在酰基R3的情况下(特别是当G为氧基或优选如果它为NR4、特别是亚氨基(NH)时)，为未取代的或取代的烷基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代的或取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代的或取代的杂环基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代的或取代的环烷基氧基羰基或-氧基磺酰基、氨基甲酰基(较少优选)、N-单-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基羰基、氨磺酰基(较少优选)或N-单-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基-磺酰基；前提是如果与-氧基羰基结合的基团G为NR4时，则优选其为NH；其中未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基和未取代的或取代的烷基优选如上所述。优选C1-C7-烷酰基、未取代的或单-、二-或三-(卤素)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基、未取代的或苯基-取代的吡咯烷基羰基(特别是苯基-吡咯烷子基羰基)、C1-C7-烷基磺酰基或(未取代的、卤素-或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺酰基、C1-C7-烷氧基羰基或苯基-C1-C7-烷基氧基羰基。
“-氧基羰基-”代表-O-C(＝O)-，“氨基羰基”在单-取代的情况下代表-NH-C(＝O)-，在双取代的情况下，则代表第二个氢也被相应的基团取代。例如，C1-C7-烷氧基羰基为C1-C7-烷基-O-C(＝O)-，N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基羰基为(C1-C7-烷基)2N-C(＝O)-。
亚烷基优选为C1-C7-亚烷基，可以是支链或直链的；优选为亚甲基(CH2)、亚乙基(CH2CH2)、1，3-亚丙基(CH2CH2CH2)或1，2-亚丙基(CH3-CHCH2)。
在未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的杂环基-烷基或未取代的或取代的环烷基-烷基中，烷基部分优选为C1-C7-烷基，例如在芳基-C1-C7-烷基、杂环基-C1-C7-烷基或环烷基-C1-C7-烷基中。
在取代的亚氨基NR4中，亚氨基取代基R4优选选自酰基，特别是C1-C7-烷酰基、苯基羰基(＝苯甲酰基)、C1-C7-烷基磺酰基或苯基磺酰基，其中苯基为未取代的或被1-3个C1-C7-烷基取代，特别是被1个或2个选自下列的基团取代烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，它们均可以是未取代的或取代的，并优选如上面相应的未取代的或取代的基团所述。优选的NR4为C1-C7-烷酰基亚氨基、单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-羰基亚氨基(例如4-甲氧基苯甲酰基亚氨基)，或者特别为单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-亚氨基或单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-萘基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基-苯基-C1-C7-烷基)-亚氨基。
如果给出基团例如C(＝O)NH或CH2CH2或原子例如N，则它们可以通过式I(或其前体)中指定的键连接，则这些键不再重复。
表达“在H被取代，或者如果为p为1，H可以被如上文所定义的基团R1取代的情况下”表示在基团A或D中各自的H可以被R1取代。
在基团A和D中，与分子其它部分结合的键应使得氮(除了如果以盐存在时，其中氮也与另外的氢结合)为三价、氧为二价，碳为四价。硫为S时为二价、为S(＝O)时为四价，为S(O)2时为六价。所以，对于A而言，例如，包括式I中所示的键，CH2代表-CH2-，S(O)0-2代表-S(O)0-2-，CH＝CH代表-CH＝CH2-、CH2O代表-CH2O-，CH2S(O)0-2代表-CH2S(O)0-2-，CH2NH代表-CH2-NH-，C(＝O)NH代表-C(＝O)NH-、SO2NH代表-SO2NH。对于D而言，包括式I中所示的键，N代表具有三个键的氮(两个键形成环，第三个键与E结合)；CH代表具有三个另外键的CH(两个键形成环，第三个键与E结合)；在CH＝C和CH2-CH中，左侧的碳有另一个键，用于形成环，右侧的碳具有两个另外的键(一个形成环，另一个与E相连)；在CHO中，碳具有两个另外的键(一个形成环，另一个与E相连)，O具有形成环的一个另外的键；在CHS(O)0-2中，碳具有两个另外的键(一个形成环，另一个与E相连)，S具有形成环的一个另外的键；在CH2N中，碳具有形成环的一个另外的键，N具有两个另外的键(一个形成环，另一个与E相连)；在NHCH中，氮具有形成环的一个另外的键，碳具有两个另外的键(一个形成环，另一个与E相连)；在C(＝O)N中，碳具有形成环的一个另外的键，N具有两个另外的键(一个形成环，另一个与E相连)；在SO2N中，硫具有形成环的一个另外的键，氮具有两个另外的键(一个形成环，另一个与E相连)。
通常，如果存在取代基，则它们可以取代氢，例如在R和/或R1中的情况。
在一个实施方案中，本发明涉及所有的前述权利要求的式I化合物或其盐，其中 R1彼此独立(如果p＞0)为选自下列基团的取代基 式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在键而不存在亚烷基，r和s彼此独立为0或1，X和Y如果存在的话彼此独立为-O-、-NV-、-CO-NV-，其中V为氢或如下所述的未取代的或取代的烷基；或者为 苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基； R2为氢或未取代的或取代的烷基； R3为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的杂环基-烷基、未取代的或取代的环烷基烷基，或者如果G为未取代的或取代的亚氨基，则R3为上述定义之一或为酰基； A为CH2、O、CH＝CH或CH2CH2，其中存在的H均可以为未取代的，或者如果p为1，则一个或两个氢可以被如上文所定义的R1取代； D为N、CH或NHCH，其中H均可以为未取代的，或者如果p为1，则一个氢可以被如上文所定义的R1取代； E为未取代的或(卤代、羟基、C1-C7-烷基氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基或苯甲酰基氧基)-取代的C1-C7-亚烷基； T为羰基或亚甲基； G为氧基、未取代的或取代的(NR4)亚氨基、C(＝O)NH或C(＝O)NR4；其中R4为亚氨基取代基； 或G-R3一起为氢； m为0；n为0；p为0或1。
下列式I基团和符号的优选的实施方案可以彼此独立应用以代替更通用的定义，因而可以用于定义本发明特别优选的实施方案，其余的其它基团的定义分别如上下文中本发明实施方案中所定义。
R1优选的定义 R1优选为不存在(p为0)或者为C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基。如果A或D(没有R1与之结合)中至少一个可以携有(＝至少一个)氢时，R1才可能存在。由此R1可以取代氢。
在一个实施方案中，RI不存在。
在第二个实施方案中，R1为式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在键而不存在亚烷基，r和s彼此独立为0或1，X和Y如果存在的话彼此独立为-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，优选为-O-、-NV-和-CO-NV-，其中V为氢或如下所述的未取代的或取代的烷基，优选为C1-C7-烷基(例如甲基)。实例包括(a)-C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基或正庚基，优选甲基、乙基或正己基，最优选甲基或正己基； (b)-(C1-C7-亚烷基)-O-C1-C7-烷基，例如-(C1-C7-亚烷基)-O-C1-C4-烷基，优选-(C1-C5-亚烷基)-O-C1-C3-烷基，例如-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3，更优选-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2CH2OCH3，最优选-CH2CH2CH2OCH3； (c)-(C1-C7-亚烷基)-OH，优选-(C1-C5-亚烷基)-OH，例如-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH，最优选-CH2CH2CH2OH； (d)-(C1-C7-亚烷基)-O-(C1-C7-亚烷基)-O-C1-C7-烷基，例如-(C1-C4-亚烷基)-O-(C1-C4-亚烷基)-O-C1-C4-烷基，优选-(C1-C2-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-O-C1-C2-烷基，例如-CH2OCH2CH2OCH3； (e)-(C1-C7-亚烷基)-C(O)N(C1-C4-烷基)-C1-C7-烷基，例如-(C1-C4-亚烷基)-C(O)N(C1-C2-烷基)-C1-C4-烷基，优选-CH2CH2CH2-C(O)N(甲基)-CH3。
最优选(a)和(b)的实例。
在第三个实施方案中，R1为苯基-C1-C7-烷基，例如苯基-C1-C4-烷基，优选苯基-CH2CH2-或苯基-CH2CH2CH2-，其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基或羟基-C1-C7-烷基所取代，优选其为未取代的。
在第四个实施方案中，R1为杂环基-C1-C7-烷基，例如杂环基-C1-C6-烷基，优选杂环基-CH2CH2CH2CH2-，其中杂环基优选为单-或双环，更优选为单环(例如5-或6-元环)，优选为芳族或饱和的，更优选饱和的并含有1个、2个或3个(例如2个)选自N和O的杂原子。杂环基的优选实例包括吗啉基、哌啶基和哌嗪基，最优选吗啉基。杂环环为未取代的或被下列基团取代C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基或羟基-C1-C7-烷基，优选为未取代的。
最优选R1为(b)项下所定义。
R1优选与式I化合物中的D相连，所述化合物如下面式I*所示，它代表了优选的一类式I化合物或其盐(优选药学上可接受的盐)
其中R1、R2、R3、R、A、D、E、T、G、m和n如上面的式I化合物或优选下面式I化合物所定义。
或者，R1可以不存在(当p＝0时)，其中一个基团R如上下文中R1所定义，因而也可以得到式I**化合物
其中R2、R3、R、A、D、E、T、G、m和n如上面的式I化合物或优选下面式I化合物所定义，其中除了一个R外，还存在基团R1*，它如上面式I化合物或其药学上可接受的盐的R1所定义，或优选下面的式I化合物所定义。
R2优选的定义 R2优选为氢、C1-C7-烷基或未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基，例如氢、C1-C4-烷基或苯基-C1-C4-烷基，其中苯基为未取代的或被卤素(特别是氯)所取代，更优选R2为氢或C1-C4-烷基(例如甲基)。特别优选R2为氢。
R3和G的优选的定义 R3如权利要求中所定义，在第一实施方案中优选R3为本文所定义的酰基，更优选为下面实施方案(a)-(g)中列出的酰基 (a)在一个实施方案中，R3为未取代的或取代的芳基磺酰基。酰基取代基的芳基的优选的实例为苯基和萘基，更优选苯基。当芳基为被取代的时，优选它为单-、二-或三-取代的，更优选为单-或二-取代的。芳基的适当的取代基如本文所定义，优选C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、O-苯基、卤素、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-二烷基氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷基磺酰基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤代烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基杂环基和杂环基，其中杂环基优选为5-或6-元环的单环基团，它可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，优选饱和的或芳族的，并含有优选1个或2个选自N和O的杂原子； 更优选C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、O-苯基、卤素、羟基、氰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-二烷基氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷基杂环基和杂环基，其中杂环基如上文所定义， 更特别优选甲基、O-甲基、Cl、F、CN、OCF3、OCHF2、CF3、NH(CO)CH3、OPh、OH、C(O)CH3、OCH2CH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2CH2OCH3、OCH2CH2CH2OH、CH2-吗啉代、甲基磺酰基和吡唑基。
(b)在一个实施方案中，R3为未取代的或取代的杂环基磺酰基。杂环基优选为单-或双环，更优选双环。优选芳族环系，或部分饱和的环系，特别是其中所述环之一为芳族的，另一个环为饱和的或部分饱和的，最优选为部分饱和的。所述杂环基基团优选具有1个、2个或3个(更优选1个或2个，最优选2个)选自O、N或S(更优选O或N)的杂原子。该环系可以含有氧代基团。部分优选的实例包括双环9-11(优选10)元环，优选含有1个或2个氮或氧原子，特别是2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]_嗪基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-吲哚-2-酮基、苯并[1，2，5]噻二唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、苯并噻吩基和3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂_基；或单环5-或6-元环，优选含有S或N原子，特别是吡啶基和噻吩基，所述杂环基为未取代的或被一个或多个(例如至多3个)独立选自下列基团的取代基取代C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或杂环基，其中杂环基优选为5-或6-元环的单环，它可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，优选芳族的，并含有优选1个或2个选自N和O的杂原子；更优选C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基或如上文所定义的杂环基，特别是甲基、CF3、C(O)CH3和_唑基。最优选杂环基为未取代的。
(c)在一个实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基磺酰基。烷基的优选的实例为支链或直链C1-C7-烷基，它们可以是取代的或未取代的。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基或乙基。所述烷基可以是取代的。当烷基为取代的时，它优选为单-、二-或三-取代的，更优选为单-或三-取代的。所述烷基的适当的取代基如本文所定义，优选为O-C1-C4-烷基、卤素、羟基、未取代的或取代的(优选未取代的)苯基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-羧基和氰基，更优选卤素(例如F)或苯基。
(d)在一个实施方案中，R3为未取代的或取代的环烷基磺酰基。所述环烷基的优选的实例为C3-C8-烷基，它可以是取代的或未取代的。优选的实例包括环丙基、环戊基和环己基，更优选环丙基。所述环烷基优选为未取代的。
(e)在一个实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基羰基。所述烷基的优选的实例为支链或直链C1-C7-烷基，它可以是取代的或未取代的。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基或仲丁基，最优选甲基或仲丁基。所述烷基(特别是甲基)可以是取代的。当烷基为取代的时，它优选为单-、二-或三-取代的，更优选单-取代的。所述烷基的适当的取代基如本文所定义，优选为O-C1-C4-烷基、卤素、羟基、未取代的或取代的(例如被-C1-C4-烷基、卤素、羟基取代的)苯基、取代的或未取代的(优选未取代的)杂环基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-羧基和氰基，此处所述杂环基优选为单-环芳族的或饱和的。优选为芳族环系。所述杂环基优选具有1、2或3(更优选1或2，最优选1)个选自O、N或S(优选S或N)的杂原子。特别优选的实例包括优选含有氮原子的6-元环，特别是吡啶基。烷基上的更优选的取代基为取代的或未取代的苯基或吡啶基。
(f)在一个实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基氧基羰基。所述烷基的优选的实例为支链或直链C1-C7-烷基，它可以是取代的或未取代的。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基或叔丁基，最优选甲基或叔丁基。所述烷基(特别是甲基)可以是取代的。当烷基为取代的时，优选其为单-、二-或三-取代的，更优选单-取代的。烷基适当的取代基如本文所定义，优选为O-C1-C4-烷基、卤素、羟基、未取代的或取代的(例如被-C1-C4-烷基、卤素、羟基取代)苯基、取代的或未取代的(更优选未取代的)杂环基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-羧基和氰基，此处所述杂环基优选为单-环芳族或饱和的。优选为饱和的环系。所述杂环基优选具有1个、2个或3个(更优选1个或2个，最优选1个)选自O、N或S(更优选O或N)的杂原子。特别优选的实例包括5或6-元环，优选其含有氧原子，特别是四氢呋喃基或四氢吡喃基。烷基上更优选的取代基为四氢呋喃基或四氢吡喃基。
(g)在一个实施方案中，R3为未取代的或取代的杂环基氧基羰基。所述杂环基的优选的实例为单-环芳族或饱和的环。优选为饱和的环系。所述杂环基优选具有1个、2个或3个(更优选1个或2个，最优选1个)选自O、N或S(更优选O或N)的杂原子。特别优选的实例包括5或6-元环，优选其含有氧原子，特别为四氢呋喃基或四氢吡喃基。烷基上更优选的取代基为四氢呋喃基或四氢吡喃基。
当R3为酰基时，优选R1存在并如本文所定义。当R3为酰基时，T优选为C(O)。当R3为酰基时，G优选为亚氨基并且R4为H或C1-C7-烷基。
在第二个实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基。所述烷基的优选的实例为支链或直链C1-C7-烷基，它可以是取代的或未取代的。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或新戊基，更优选甲基、乙基或异丙基、仲丁基、新戊基，最优选甲基、乙基、仲丁基、新戊基。该烷基可以是取代的。当该烷基为取代的时，优选其为单-、二-或三-取代的，更优选单-或三-取代的。该烷基的适当的取代基如本文所定义，优选为O-C1-C4-烷基、卤素、羟基、未取代的或取代的(优选未取代的)苯基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-单-或二烷基氨基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-羧基和氰基。更优选为OH或氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-单-或二烷基氨基-C1-C7-烷基，例如CH2N(CH3)2。最优选直链烷基为未取代的，支链烷基为取代的或未取代的。
当R3为烷基时，R1优选存在并如本文所定义。当R3为烷基时，T优选为C(O)。当R3为烷基时，E优选为CH2。当R3为烷基时，G优选为亚氨基，R4为H或C1-C7-烷基，更优选为乙基。或者，当R3为烷基时，G优选为(CO)NR4，并且R4H或C1-C7-烷基。当R3为烷基时，三环基团优选为
在第三个实施方案中，R3为未取代的或取代的环烷基烷基。实例包括环烷基C1-C4-烷基，例如环烷基C1-C2-烷基，优选环烷基-CH2-。该环烷基的优选的实例为单环环，优选C3-C7-环烷基，更优选C3、C4、C5和C6-环烷基，最优选环己基。该环烷基可以是取代的或未取代的。当环烷基为取代的时，优选其为单-取代的。环烷基的适当的取代基如本文所定义，优选为C1-C7-烷基、O-C1-C4-烷基、卤素、羟基、未取代的或取代的苯基、萘基、未取代的或取代的(优选未取代的)苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的(优选未取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基和氰基，最优选苯基或萘基。最优选环烷基为未取代的。
当R3为环烷基时，R1优选存在并如本文所定义。当R3为环烷基时，T优选为C(O)。当R3为环烷基时，E优选为CH2。当R3为环烷基时，G优选为(CO)NR4，并且R4为H或C1-C7-烷基，例如乙基。当R3为环烷基时，三环基团优选为
在第四个实施方案中，R3为未取代的或取代的芳基烷基。实例包括芳基C1-C4-烷基，例如芳基C1-C3-烷基，优选芳基-CH2-和芳基-CH2-CH2-。芳基的优选的实例包括苯基或萘基，更优选苯基。当芳基为取代的时，优选其为单-或二-取代的。适当的取代基如本文所定义，优选为C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基，特别是甲基、O-甲基、Cl、Br、CN、甲氧基丙氧基、N(甲氧基丙基)-氨基、N(乙酰基)-氨基和N(甲氧基丙基)(乙酰基)-氨基。最优选芳基为未取代的或被OMe二-取代的。
当R3为芳基烷基时，R1优选存在并如本文所定义。当R3为芳基烷基时，T优选为C(O)。当R3为芳基烷基时，E优选为CH2。当R3为芳基烷基时，G优选为(CO)NR4，并且R4为H或C1-C7-烷基，例如甲基或乙基。当R3为芳基烷基时，三环基团优选为
在第五个实施方案中，R3为未取代的或取代的杂环基烷基。实例包括杂环基C1-C4-烷基，例如杂环基C1-C3-烷基，优选杂环基-CH2-和杂环基-CH2-CH2-。该杂环基优选为单-或双环。优选为饱和的、芳族的，或为部分饱和的环系，特别是环中之一为芳族的，而另一个为饱和的或部分饱和的。杂环基优选具有1个、2个或3个(更优选1个或2个)选自O、N或S(更优选O或N)的杂原子。特别优选的实例包括双环，优选部分饱和的9-11(优选10-)元环并优选其含有氧原子，特别是2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基；或单环，优选芳族或饱和的5-或6-元环，它含有1个或2个选自N和O的杂原子，特别是吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或[1，3]二氧杂环戊基，所述杂环基为未取代的或被一个或多个(例如至多3个)取代基取代。适当的取代基如本文所定义，优选为C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基，特别是甲基、O-甲基、Cl、Br、CN、甲氧基丙氧基、N(甲氧基丙基)-氨基、N(乙酰基)-氨基和N(甲氧基丙基)(乙酰基)-氨基。最优选杂环基为未取代的或被OMe取代。
当R3为杂环基烷基时，R1优选存在并如本文所定义。当R3为杂环基烷基时，T优选为C(O)。当R3为杂环基烷基时，E优选为CH2。当R3为杂环基烷基时，G优选为(CO)NR4，并且R4为H或C1-C7-烷基，例如甲基、乙基或丙基。当R3为杂环基烷基时，三环基团优选为
在第六实施方案中，R3为未取代的或取代的杂环基。杂环基优选为单-或双环，更优选为单环。优选为饱和的、芳族的，或为部分饱和的环系，特别是其中环之一为芳族的，而另一个环为饱和的或部分饱和的的，最优选为饱和的。该杂环基优选具有1个、2个或3个(更优选1或2，最优选1个)选自O、N或S(更优选O或N)的杂原子。特别优选的实例包括单环，优选含有1个或2个选自N和O的杂原子的饱和的5-或6-元环，特别是吡咯烷基和哌啶基，所述杂环基均可以为未取代的或被一个或多个(例如至多3个)取代基取代。适当的取代基如本文所定义，优选为C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、氰基、羟基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基，特别是羟基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基。最优选杂环基为未取代的或被OH、-(CO)NH2、-C(O)OMe或CH2OMe取代。
当R3为杂环基时，R1优选存在并如本文所定义。当R3为杂环基时，T优选为C(O)。当R3为杂环基时，E优选为CH2。当R3为杂环基时，G优选为氧基。当R3为杂环基，三环基团优选为
在一个实施方案中，G优选为亚氨基(NH)、C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4优选为C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基。
在第一个实施方案中，G为氧基。当G为氧基时，R1优选存在并如本文所定义。当G为氧基时，T优选为C(O)。当G为氧基时，E优选为CH2。当G为氧基时，R3优选为杂环基。当G为氧基时，三环基团优选为
在第二个实施方案中，G为未取代的亚氨基(NH)。
在第三个实施方案中，G为取代的亚氨基(NR4)，其中R4优选为C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基。当G为取代的亚氨基(NR4)时，R1优选存在并如本文所定义。当G为取代的亚氨基(NR4)时，T优选为C(O)。当G为取代的亚氨基(NR4)时，E优选为H2。当G为取代的亚氨基(NR4)时，R3优选为(a)-(g)中特别所述的酰基，更优选为(a)、(c)、(e)、(f)和(g)中之一所述的酰基，或者为未取代的或取代的C1-C4-烷基。当G为取代的亚氨基(NR4)时，三环基团优选为
在第四个实施方案中，G为C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4优选为C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基。当G为C(＝O)NR4时，R1优选存在并如本文所定义。当G为C(＝O)NH或C(＝O)NR4时，T优选为C(O)。当G为C(＝O)NH或C(＝O)NR4时，E优选为CH2。当G为C(＝O)NH或C(＝O)NR4时，R3优选为芳基烷基、杂环基烷基、C1-C4-烷基。另外，当G为C(＝O)NH时，R3也优选为环烷基C1-C4-烷基。当G为C(＝O)NH或C(＝O)NR4时，三环基团优选为
在一个实施方案中，R3优选为未取代的或取代的芳基，特别是苯基；或者如果G为NH或NR4(优选NH)时，为未取代的或取代的芳基磺酰基，例如C1-C7-烷基-、卤素-或(卤素-C1-C7-烷基)-苯基磺酰基；或者为未取代的或取代的烷基氧基羰基，例如C1-C7-烷氧基羰基；或者如果G为C(＝O)NH或C(＝O)NR4(优选C(＝O)NH)时，为C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基。
G优选为亚氨基(NH)、C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4优选为C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基。
在另一个可能的优选的实施方案中，G-R3为氢。然而，优选其中G-R3为本公开中所给出的定义之一而不为氢的式I化合物。
R的优选的定义 R选自上面R中所述的基团，或者如果p＝0，则一个或多个(优选1个)R可以为上面R1所给出的定义之一。
A和D的优选的定义 在A的定义中，CH2O、CH2S(O)0-2、CH2NH、C(＝O)NH或SO2NH包括各自基团的两种取向，也就是说，也包括反向取向(如OCH2、S(O)0-2CH2、NHCH2、NHC(＝O)或NHSO2)，但是在式I的每一个分子或单一化合物中只能存在这些取向的一种。
在D的定义中，CH＝C*、CH2CH*、*CHS(O)0-2、CH2N*、*CHNH、C(＝O)N*或SO2N*包括各自基团的两种可能取向，也就是说，也包括反向取向(如*C＝CH、*CHCH2、S(O)0-2C*H、*NCH2、NHCH*、*NC(＝O)或*NSO2)，但是在式I的每一个分子或单一化合物中只能存在这些取向的一种。星号表示键与E之间的结合位点。
当A处存在取代基Rx时，则该基团选自C1-C7-烷基#、羟基-C1-C7-烷基#、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基#、羟基(#)、卤素、C1-C7-烷氧基(#)、卤代-C1-C7-烷基#、氨基(#)、N-单-或N，N-二-(C1-C4-烷基)-氨基(#)、C1-C4-烷氧基羰基#、C3-C7-环烷基#或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基#，其中特别优选只有标记有#的基团可以与氮相连，不太优选那些标记有(#)的取代基。
A优选为O、CH2(亚甲基)或CH2CH2(亚乙基)，最优选O。
D优选为CH、CR1、N、CH＝C或NHCH，最优选为CH或CR1。
非常优选在式I的具有A和D的中心环中存在至少一个选自O、S或N的杂原子，并且中心环至少为七元环。
由A和D形成的该环的优选的实例为


更优选
E和T的优选的定义 E优选为亚甲基、亚乙基、羟基-1，3-亚丙基(特别是2-羟基-1，3-亚丙基)或羰基；优选如果E为亚甲基、亚乙基或羟基-1，3-亚丙基时，则T为亚甲基或羰基；或者如果T为亚甲基，则E为羰基、亚甲基、亚乙基或羟基-1，3-亚丙基。最优选E为亚甲基。
T优选为亚甲基或羰基，最优选羰基。
m、n和p的优选的定义 m、n和p均优选为0或1，更优选m为0且n为1，或者n为1且m为0。在优选的实施方案中，n和m均为0。优选p为0或1，更优选为1。
在上述所有的定义中，本领域技术人员无需过多实验或考虑就能够理解哪些是相关的(例如那些足以稳定的可以用于生产药物，例如半衰期超过30秒或者能够形成稳定的互变异构平衡)，所以优选本权利要求所包含的那些，只有化学上可行的键和取代基(例如双键、三键、携有氢的氨基或羟基等)以及可能存在的互变异构形式才包含在本发明中。例如，为了稳定性或化学可行性，优选在-G-R3中，G以及作为R3一部分的结合的原子不能同时为氧基加氧基、硫基加氧基、氧基加硫基或硫基加硫基。通过作为它们的一部分的O或S结合的取代基优选不与氮(例如环中的)结合。
盐优选为式I化合物的药学上可接受的盐。当存在盐形成基团(例如碱性或酸性基团)时，该基团可以例如在pH范围为4-10的水溶液中以解离的形式(至少部分解离)存在，可以形成所述盐，或者可以以固体(特别是结晶)的形式分离。
具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的式I化合物优选与有机或无机酸可以形成此类盐(例如酸加成盐)，特别是药学上可接受的盐。适当的无机酸为例如卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适当的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲烷-或乙烷-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或正丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
当负电荷基团(例如羧基或硫基)存在时，也可以与碱形成盐，例如金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适当的有机胺形成铵盐，所述胺例如叔单胺，如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或例如杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式I化合物也可以形成内盐。
为方便分离或纯化，也可以采用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。当在治疗中使用时，只能采用药学上可接受的盐或游离化合物(当应用于药物制剂中时)，所以优选上述这些盐。
如果适当并且方便的话并且没有另外明确说明时，考虑到化合物游离形式与其盐形式(包括那些用作中间体的盐，例如在化合物或其盐的纯化或鉴别中使用的盐)之间的紧密联系，在上下文中任何时候提及“化合物”、“原料”和“中间体”时，特别是提及式I化合物时，都可以理解为也是指其一种或多种盐，或者指相应的游离化合物和其一种或多种盐的混合物，以上每一种情况也可以包括式I化合物的任何的溶剂化物、代谢前体(例如酯或酰胺)或其一种或多种盐。可以获得不同的结晶形式，它们也包含在内。
当化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等采用复数形式时，它也包括了一种(优选)或多种单一的化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，当采用单数或不定冠词时，也包括了复数形式，优选单数。
根据采用的取代基的不同，本发明化合物可能具有一个或多个不对称中心，或者如果G-R3不为氢时，具有2个或多个不对称中心。优选的绝对构型在本文中会特别说明。然而，任何可能存在的分离的或纯的非对映异构体、对映异构体和几何异构体及其混合物(例如外消旋体)均包含在本发明的范围内。
如上所述，本发明提供了式I的3，5-取代的哌啶衍生物，这些化合物用于在温血动物特别是人类中(预防和/或治疗)治疗疾病(＝病症、不适)，优选与肾素活性(特别是不当的活性)有关的疾病；含有式I化合物的药用组合物；制备所述化合物或药物制剂的方法；通过给予治疗有效量的式I化合物或其药用组合物治疗与肾素活性(特别是不当的活性)有关的疾病的方法。
“不当的”肾素活性优选是指温血动物(尤其是人类)的病理状态，其中肾素显示了在特定的病理状态中过高的肾素活性(例如，由于一种或多种调节不当、过度表达(例如由于基因扩增或染色体重排或微生物(如表达异常基因的病毒)感染而导致)、异常活性(例如，导致异常的底物特异性或活性过强的肾素(例如以正常量产生的))、肾素活性产物除去通路的低活性、高底物浓度和/或等)并且和/或导致或增强了上下文中所述的肾素依赖性疾病或病症，例如肾素活性过高导致的疾病。此类不当肾素活性可以例如包括高于正常活性的活性或者在正常或甚至低于正常范围的活性，然而，由于前面、平行和/或后面的过程(例如信号)对其它过程的调节作用、较高的底物或产物浓度等，导致疾病或病症和/或活性(该活性以任何其它方式支持疾病或病症的发作和/或存在)直接或间接增强或延续。肾素的不当的活性可能依赖也可能不依赖并行的其它支持病症或疾病的机制，除了对肾素的抑制外，预防或治疗作用可能包括或不包括其它机制。所以“依赖”不得不称为“特别依赖”，(特别是在其中疾病或病症确实排他性的仅依赖于肾素)，优选称为“主要依赖于”，更优选为“基本上只依赖于”。依赖于肾素活性(特别是不当的活性)的疾病也可以定义为对肾素调节有响应的疾病，特别是在肾素抑制的情况下以有益的方式响应(例如降低血压和/或改善与一种或多种本文所述的其它疾病有关的症状)。
当提及依赖于肾素的不当活性的疾病或病症时(如在下面段落中“使用”的定义中)，特别是当式I化合物被提及用于诊断或治疗时(优选治疗的疾病或病症依赖于不当的肾素活性)，这优选指任何一种或多种疾病或病症，它依赖于天然肾素(特别是人类肾素)的不当活性和/或其一种或多种改变、等位基因或突变形式。
后面或上面提及的术语“使用”(作为动词或名词)(是指式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，或其使用的方法)时，它(如果没有指明不同或在上下文中用法不同)包括本发明下列实施方案的任何一个或多个，分别是指(如果没有另外说明)在治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症中的用途；在用于治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症的药用组合物的生产中的用途；一个或多个式I化合物在治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症中使用的方法；含有一个或多个用于治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症的式I化合物的药物制剂；一个或多个式I化合物在治疗温血动物(特别是人类)的疾病或病症中的用途，优选该疾病依赖于肾素活性(特别是不当活性)；如果适当和方便的话，并且如果没有另外说明的话。
术语“治疗”是指预防(例如延缓或防止疾病或病症的发作)或优选治疗(包括但不限于预防、延迟疾病的发作和/或进程、减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、患者状况改善、肾素调节和/或肾素抑制)所述疾病或病症(特别是上下文中所述的一种或多种疾病或病症)。
本发明优选的实施方案 下面所述的各组本发明优选的实施方案并非是穷尽性的，而是用更具体的定义代替一般性的表达或符号，这些各组化合物中的一部分可以采用上面给出的定义相互改变或交换，或者如果适当的话可以省略，并且每一种更具体的定义(独立于任何其它定义)可以独立于其它更具体的定义或与其它更具体的定义一起用于其它更一般性的表达或符号。
特别优选的式I化合物为具有下列式IA中构型的化合物
其中R1、R2、R3、R、A、D、E、T、G、m、n和p如式I化合物所定义，优选具有式I化合物或其药学上可接受的盐的优选的实施方案中所给出的定义。
优选式I化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1如果存在时(如果p＝1，则其存在)优选为式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基表示存在键而不存在结合的亚烷基，r和s彼此独立为0或1，X和Y如果存在的话彼此独立为-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢、C1-C7-烷基或苯基-或萘基-C1-C7-烷基； 或者为C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、杂环基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代)、卤代-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、卤代-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、亚硫酰基、亚磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基亚磺酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、卤代-C1-C7-烷基磺酰基、羟基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基； R2为氢、C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基，其中苯基为未取代的或被卤素取代； R3为未取代的或取代的芳基(特别是苯基)、未取代的或取代的C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基、烷基(特别是C1-C7-烷基)，或者如果G为NH时，R3为未取代的或取代的芳基磺酰基，例如(C1-C7-烷基)-或(卤代-C1-C7-烷基)-苯基磺酰基或烷氧基羰基，特别是C1-C7-烷基氧基羰基； R为C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C4-烷基和/或烷酰基)-氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基，特别是卤素；或者，如果p为0，则如果存在时，一个R可以为如上文所定义的R1； A为O、CH2或CH2CH2，其中在任何情况下H均可以是未取代的或者可以被一个基团取代，其中在任何情况下H均可以是未取代的(优选)或者可以被选自下列的基团Rx取代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基、卤代、C1-C4-烷氧基、卤代-C1-C4-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C4-烷基)-氨基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C7-环烷基或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基； D为N、CH、CH＝C或NHCH，其中在任何情况下H均可以是未取代的或者可以被如上文所定义的基团R1取代(如果p为1时)； E为羰基或为未取代的或(羟基或C1-C7-烷氧基)-取代的C1-C7-亚烷基； T为羰基或亚甲基； G为亚氨基(NH)或C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4为C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基； 或G-R3一起为氢； m为0或1； n为0或1； 且p为0或1。
更优选式I化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1如果存在时(如果p＝1，则其存在)为C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基；如果存在时，R1优选如上面式I*中所示结合； R2为氢或C1-C7-烷基； R3为C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基(特别是环己基甲基)、C1-C7-烷基(特别是甲基)，或者，如果G为NH时，则R3为(C1-C7-烷基)-或(卤代-C1-C7-烷基)-苯基磺酰基或C1-C7-烷氧基羰基； R为卤素，特别是氯； A为O、CH2或CH2CH2； D为N、CH、CH＝C或NHCH，其中在任何情况下H均可以是未取代的或者可以被如上文所定义的基团R1取代(如果p为1时)； E为羰基或为未取代的或(羟基或C1-C7-烷氧基)-取代的C1-C7-亚烷基； T为羰基或亚甲基； G为亚氨基(NH)或C(＝O)NH； m为0或1； n为0或1； 且p为0或1。
优选的不同的各组式I化合物是指在上一章节中刚刚述及的化合物的类似物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R、A、D、E、T、n、m和p如本文所定义，但G-R3为氢。
在实施例中提供了本发明特别是式I化合物和/或其盐的特定的实施方案，因此，在非常优选的实施方案中，本发明涉及选自实施例给出化合物的式I化合物或其盐及其应用。
生产方法 可以采用本领域用于制备其它化合物的原则上已知的类似的方法制备式I化合物或其盐，所以对于式I的新化合物，其制备方法是至少新的，与类似方法一样，特别是与说明性实施例或其变通方案中所述的方法一致或类似，优选通用方法为 (A)使式II的羧酸(carbonic acid)或其反应性衍生物
其中R3和G如式I化合物所定义，PG为保护基团，特别是叔-丁氧基羰基或9H-芴-9-基甲氧基羰基， 与式III的胺反应
其中R1、R2、R、A、D、E、n、m和p如式I化合物定义；或者 (B)对于其中T为亚甲基并且R1、R2、R3、R、A、D、E、G、m、n和p如上下文中式I化合物所定义的式I化合物的合成 在还原胺化的条件下，使式IV的醛
其中R3和G如式I化合物所定义，PG为保护基团，特别是叔-丁氧基羰基或9H-芴-9-基甲氧基羰基， 与如上文所定义的式III的氨基化合物反应； 或者 (C)对于其中G为亚氨基、氧代或硫代的式I化合物的合成 使式V化合物
其中R1、R2、R、A、D、E、T、n、m和p如式I化合物所定义，G*为亚氨基、氧基或硫基，PG为保护基团，特别是叔-丁氧基羰基或9H-芴-9-基甲氧基羰基，与式VI化合物反应 R3-LG(VI) 其中R3如式I化合物所定义，LG为离去基团；或者 (D)使式VII化合物
其中R2、R3、G和T如式I化合物所定义，PG为保护基团，与式VIII化合物反应
其中R1、R、A、D、E、m、n和p如式I化合物所定义，LG为离去基团；或者 (E)对于其中G为C(＝O)NR4或C(＝O)NH且T为羧基的式I化合物的合成 使式IX化合物
其中R1、R2、R、A、D、E、T、m、n和p如式I化合物所定义， 与式X的胺反应
其中R4*为氢或为如上下文中式I化合物所定义的R4，R3如上下文中式I化合物所定义； 并且，如果需要，在上述项下任何一个或多个变通流程完成后，可以将得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将得到的游离的式I化合物转化为它的盐，和/或将得到的式I化合物的异构体的混合物分离为单一的异构体； 在所有的原料(特别是式II至IV)中，除了上述特殊的保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且可以在任何适当的步骤除去任何的保护基团以得到相应的式I化合物或其盐。
优选的反应条件 用于上述反应以及转化和转换的优选的反应条件如下(或与实施例中采用的方法或本文中描述的方法相似) (A)项下式II的酸或其反应性衍生物与式III的氨基化合物之间的反应优选在常规缩合条件下进行，在式II的酸的可能的反应性衍生物中，优选反应性酯(例如羟基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卤(例如酰氯或酰溴)或反应性酸酐(例如低级链烷酸或对称酸酐的混和酸酐)。也可以并优选在位形成反应性羧酸衍生物。该反应可以如下进行将式II和III化合物溶于适当的溶剂中，所述溶剂例如卤化烃类(例如二氯甲烷)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或乙腈或两种或多种此类溶剂的混合物，然后加入适当的碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺(DIEA)或N-甲基吗啉，并且，如果在位形成式II的酸的反应性衍生物，则加入适当的偶合试剂，优选在位形成优选的式III的羧酸反应性衍生物的偶合试剂，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；二(2-氧代-3-_唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基四氟硼酸脲_(TPTU)；O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲_(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸_(PyBOP)、O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲_；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或只使用HOAt，或与(1-氯代-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺合用。至于其它可能的偶合试剂，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。优选将反应混合物在温度为约-20至50℃之间(特别是在0℃至30℃之间，例如在室温下)进行搅拌。该反应优选在惰性气体(例如氮气或氩气)环境下进行 如果没有其它需要进行的转化，为获得式I化合物，随后在标准条件下除去保护基团如PG(例如叔-丁氧基羰基、苄基、9H-芴-9-基甲氧基羰基或2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基)，参见下面通用反应条件中所述的文献。例如，可以于常规温度下(例如室温下)、在适当的溶剂中(例如醚，如二氧六环，或醇，如异丙醇)、在酸(例如氢卤酸，如HCl)存在下除去叔-丁氧基羰基；苄基的除去可以如下进行例如通过与氯代甲酸乙酯在适当的溶剂(例如甲苯)中、于升高的温度下(例如80-110℃)反应，随后在碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾)存在下、在适当的溶剂中(例如在乙醇中)、于升高的温度下(例如80-120℃)通过水解除去生成的乙氧基羰基基团，或者在适当的溶剂(例如卤代烃类，如二氯甲烷)存在下，在叔氮碱(例如2，6-二甲基吡啶)中采用三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯除去；2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基的除去可以如下进行例如，在适当的溶剂或溶剂混合物中(例如卤化烃类(如二氯甲烷)和/或腈(如乙腈))，优选在升高的温度下(例如在回流条件下)，通过与四-低级烷基氟化铵(例如四乙基氟化铵)反应而完成；9H-芴-9-基甲氧基羰基保护基团的除去可以在仲胺(特别是哌啶)的存在下、在适当的溶剂(例如卤代烃类，如二氯甲烷)中、于优选的0-50℃的温度下(例如约在室温下)进行。
(B)项下式IV的醛与式III的氨基化合物之间的反应优选在还原胺化的常规条件下进行，例如在适当的还原(例如氢化)试剂(例如在催化剂存在下的氢或复合氢化物如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下，在适当的溶剂(例如卤化烃类，如二氯甲烷或1，2，-二氯乙烷)和任选的羧酸(例如乙酸)中，在优选的-10至50℃之间的温度下(例如自0℃至室温)进行；如果没有其它转化时，随后需要除去保护基团，可以例如根据上面(A)项下或者根据下面“通用反应条件”所述进行。
上面(C)项下的反应，如果R3为酰基时，特别是具有羰基或磺酰基基团时，可以在上面(A)项下所述的用于羧酸反应(特别是其中离去基团LG在位引入)的缩合条件下进行，或者如果R3为酰基或具有式I化合物中R3所给出的任何其它定义，并且离去基团LG优选选自卤代(例如氯代)、选自未取代的或取代的芳基-磺酰基氧基(例如甲苯磺酰基氧基)、选自未取代的或取代的烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)和(如果R3为酰基)C1-C7-烷酰基氧基(例如乙酰基氧基)，则反应在碱(例如弱酸的碱金属盐，如碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐，例如碳酸钠或钾和/或碳酸氢钠或钾(NaHCO3或KHCO3))存在下、在适当的溶剂(例如二氧六环和/或H2O)中、于优选的-20至50℃的温度下(例如-5至30℃)进行。
如果E为羰基时，上面(D)项下的反应优选可以在上面(A)项下所述的条件下进行，特别是其中离去基团LG为在位引入的，在式VIII的原料中取代存在的OH而非LG；或者在类似于上面(C)项下所述的那些条件下进行。如果E为亚甲基，则LG优选选自卤代(例如氯代)、选自未取代的或取代的芳基-磺酰基氧基(例如甲苯磺酰基氧基)和未取代的或取代的烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)，该反应可以例如在下列条件下进行在碱(例如弱酸的碱金属盐，如碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐，例如碳酸钠或钾和/或碳酸氢钠或钾(NaHCO3或KHCO3))存在下、在适当的溶剂(例如二氧六环和/或H2O)中、于优选的-20至50℃的温度下(例如-5至30℃)进行。
(E)项下的反应优选在与上面方法(A)项下所述的条件一致的条件下进行。
任选的反应和转化 根据前面方法任何一种直接获得的或者引入新的保护基团后得到的式I化合物或其被保护的形式(包括随后作为用于转化的原料以及没有特别提及的那些)可以根据已知的方法转化为不同的式I化合物，如果需要可以除去保护基团。
当式I化合物中R2为氢时，通过与式XI化合物反应，它可以转化为其中R2为式I化合物所给出的除了氢以外的定义的相应的化合物， R2*-Q(XI) 其中R2*如式I化合物中R2所定义，但不为氢，且Q为离去基团(例如，如上面(C)和(D)反应项下LG所定义)，或其中Q为-CHO(则式XI化合物为酸酐)，则R2*为包括亚甲基的基团R2的补充基团(产生式R2*-CH2-的R2基团)，所述反应条件例如如下还原胺化优选在还原胺化的常规条件下进行，例如在适当的氢化试剂存在下(如在催化剂存在下的氢或在复合氢化物如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下)，在适当的溶剂中(例如卤代烃类(如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)和任选的羧酸，如乙酸)，在优选的-10℃和50℃的温度下(例如自0℃至室温)。
羟基取代基(例如作为被芳基R2、R3取代的烷基中的芳基的取代基，或者作为其它芳基取代基中的取代基)可以转化为未取代的或取代的烷氧基，该反应例如如下进行在碱(例如碳酸钾)存在下、在适当的溶剂中(如N，N-二甲基甲酰胺)、于例如优选的0-50℃的温度下，通过与相应的未取代的或取代的烷基卤化物如碘化物的烷基化反应。
在例如与反应(A)项下所述的相似缩合反应条件下，通过与相应的醇(例如C1-C7-烷醇)的反应，羧基取代基可以转化为酯化的羧基，或者通过与相应的胺的反应，羧基取代基也可以转化为相应的酰胺化的羧基。
例如，在碱(如氢氧化钾)存在下、在适当的溶剂(如四氢呋喃)中并优选在升高的温度下(例如自50℃至反应混合物的回流温度)，酯化的羧基取代基可以通过水解转化为游离羧基。
基团-G-R3(其中G为O且R3为氢)可以转化为氨基首先，在叔氮碱(例如三乙胺)存在下、在适当的溶剂(例如二氯甲烷)存在下、优选在较低的温度下(例如自-30℃至20℃)，通过例如卤代反应或者优选通过与机磺酰卤(例如甲基磺酰氯)的反应，将-OH转化为离去基团；然后，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)存在下、在叔氮碱(例如三乙胺)存在下、优选在较低的温度下(例如自-30℃至20℃)，通过与碱金属叠氮化物(例如叠氮化钠)反应，得到相应的叠氮基基团，它可以在适当的溶剂(例如含水四氢呋喃)中、优选在较低的温度下(例如自-30℃至20℃)通过与三苯膦反应转化为氨基基团。
通过烷基化反应或酰化反应，基团-G-R3(其中G为NH且R5为H(则其为氨基))可以转化为其中G为NH且R3为未取代的或取代的烷基或酰基的相应的基团。例如，酰化反应可以采用相应的酰卤(如酰氯)在叔氮碱(例如三乙胺)存在下、在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、优选在较低的温度下(例如自-30℃至20℃)进行。
在适当的溶剂(例如醚类，如四氢呋喃)中，在优选的自室温至反应混合物的回流温度下或者于140℃-150℃，优选通过采用复合氢化物例如硼烷二甲基硫醚复合物处理，可以将羰基(例如羰基E、T或G)转化为相应的亚甲基。
在某些情况下，上述转化优选采用被保护形式的式I化合物进行；然后，可以根据上面反应(A)和下面“通用反应条件”所述，除去保护基团，得到相应的式I化合物。
具有至少一个盐形成基团的式I化合物的盐可以根据众所周知的方法制备，例如，通过采用金属化合物(例如适当的有机羧酸的碱金属盐(如2-乙基己酸钠))、有机碱金属或碱土金属化合物(例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，相应的钙化合物)、氨或适当的有机胺处理化合物，可以形成具有酸性基团的式I化合物的盐，优选采用化学计量或略微过量的盐形成试剂。式I化合物的酸加成盐可以通过常规方法获得，例如采用酸或适当的阴离子交换试剂处理化合物。通过例如采用弱碱或者通过采用离子交换试剂处理，使盐(如酸加成盐)中和至等电点，可以形成含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的式I化合物的内盐。
式I化合物的盐可以通过常规方法转化为游离化合物；例如通过采用适当的酸处理可以转化金属盐和铵盐，例如，通过适当的碱性试剂处理可以转化酸加成盐。在两种情况下，都可以采用适当的离子交换试剂。
通过众所周知的适当的分离方法，可以将立体异构混合物(例如非对映异构体或对映异构体的混合物)分离为其相应的异构体。通过分级结晶、色谱、溶剂分配以及相似的方法，可以将非对映异构体混合物分离为其各自的非对映异构体。该分离可以在原料化合物之一的阶段进行或在式I化合物自身中进行。对映异构体可以通过非对映异构体盐的形成进行分离，例如采用对映异构体纯的手性酸的盐形成，或者采用色谱底物与手性配体，通过色谱例如HPLC的方法。
可以根据标准方法，例如采用色谱方法、分配方法、结晶(重结晶)方法等，对中间体和终产物进行处理和/或纯化。
原料 在下面原料和中间体及其合成的描述中，如果没有直接另外说明或在文中说明，则R1、R2、R3、R4、R4*、R、A、D、E、G、G*、T、n、m、p、PG、LG和/或Q具有上面所述的定义或者特别具有用于各个实施例的原料或中间体的定义。如果没有特别说明，保护基团可以在适当的步骤中引入或除去，从而避免官能团在相应的反应步骤中发生不需要的反应，保护基团的使用、引入或除去它们的方法在上下文中有描述，例如参考“通用反应条件”所述。本领域技术人员能够很容易地决定是否需要或采用保护基团以及需要或采用哪一种保护基团。
式II化合物(其中G为亚氨基、氧基或硫基，R3为酰基)可以如下制备 使式XII化合物
其中G*为亚氨基、氧基或硫基， 与如上文反应(C)项下所定义的式VI的酰基化合物反应，反应条件如上面(C)项下所述。在标准条件下，例如在上面方法(A)项下或下面“通用反应条件”项下所述的条件下，通过除去保护基团PG*，式XII化合物可以自相应的式XIII化合物制备
其中PG*为保护基团(也可以是基团R3本身，它不需要被除去因为不是保护基团)，例如叔-丁氧基羰基。
如果PG*为不被除去的基团R3本身，则式XIII化合物自身为式II化合物。
在适当的还原剂(特别是催化剂存在下的氢，所述催化剂例如Rh和/或Pt氧化物，如Nihismura’s催化剂(氧化铑(III)/氧化铂(IV)水合物))存在下，在适当的溶剂(例如含有氢氧化铵的水)中，在优选的例如自0-50℃的温度下(如在约室温下)，式XIII可以例如如下制备 还原式XIV的吡啶化合物
其中G*和PG*如式XIII化合物所定义， 得到式XV化合物或其盐
然后在常规条件下(例如“通用反应条件”所述)，例如在碱(如碳酸氢钠)存在下、在适当的溶剂(例如水和/或四氢呋喃)中，例如通过N-Fmoc-琥珀酰亚胺的反应，引入保护基团PG(例如Fmoc)对其进行保护，从而得到相应的式XIII化合物。
式II化合物(其中G-R3如式I化合物所定义)可以根据式XIII的相似方法制备，自式XIV化合物的类似物开始，其中G*-PG*用式I化合物所定义的基团G-R3代替。
如果需要或为了方便合成，任何式II化合物(或如果存在任何其它用于合成本发明式I化合物的中间体)中的PG可以采用不同的保护基团代替；例如，根据例如上面反应(A)中所述，可以首先除去作为PG的Fmoc，然后，在碱(如碳酸氢钾)存在下、在适当的溶剂(例如二氧六环)中、于0-50℃的温度下(例如约在室温下)，采用例如碳酸二-叔丁基酯，用Boc代替；或者，在适当的贵金属催化剂(例如活性炭上的Pd(OH)2)存在下，在适当的溶剂(例如醇，如乙醇)中，通过氢化反应除去苄基，然后根据刚刚所述的产物的反应用Boc代替。
可以通过例如将羧基基团还原为甲酰基基团，自式II化合物制备式IV的醛化合物，例如，在适当的溶剂(例如THF)中、于较低的温度下(例如自-50至10℃)，采用适当的复合氢化物(例如硼烷二甲基硫醚复合物)，首先将其还原为羟甲基基团，然后，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，于优选的0-50℃的温度下(例如于约室温下)，采用适当的氧化剂(例如Dess-Martin氧化剂)将羟甲基基团氧化。
在还原胺化反应条件下，例如上面反应(B)项下所述的相似条件下，通过使式IV化合物与式XVI的胺反应，可以制备式VII化合物 R2-NH2(XVI)。
式III的原料可以例如自式XVII化合物或其反应性衍生物制备
其中R1、R、A、D、m、n和p如式I化合物所定义，在与上面(A)项下相似的缩合反应条件下，其中式XXVII的羧酸反应性衍生物可以是上面反应(A)项下所给出的类型，也可以是上面反应(A)项下所述的在位提供的，使它们与上述式XVI化合物反应；得到其中E为羰基的式III化合物。为了获得其中E为亚甲基的相应的式III化合物，优选在Lewis碱(例如氯化铝)存在下、在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、于优选的-10至60℃的温度下，通过与还原剂(例如复合氢化物，如氢化铝锂)的反应，将羰基还原，或者，在适当的溶剂(例如THF)中、于升高的温度下(例如100-160℃)，采用硼烷二甲基硫醚复合物进行还原反应，将羰基还原。
当采用其中式XVI的基团R2被保护基团代替的相应的化合物时，该保护基团可以随后被除去，例如，在贵金属催化剂(例如钯炭)存在下、在适当的溶剂(例如醇，如甲醇或乙醇)中、在有或无相应的乙醇化铵存在下、在优选的0-80℃的温度下(例如自室温至60℃)，进行苄基基团的催化氢化反应，从而得到其中R2为氢的相应的式III化合物。
式XVII化合物(其中D优选为CH，E为羰基，并且其中R1在碳原子上与E结合，从而具有式XVIIA的结构)
可以进行反应，得到相应的式XVIII的酯
其中Alk为未取代的或取代的烷基，优选C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基，例如，在有或无碳酸铯存在下、在适当的溶剂(例如N，N-二-(甲基)-甲酰胺)中、于优选的0-50℃的温度下(例如于约室温下)，与相应的未取代的或取代的烷基卤化物(例如Alk-I或Alk-Br，如C1-C7-烷基碘、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-碘或苯基-C1-C7-烷基-碘)反应。
例如，在强碱(例如二异丙基氨化锂)存在下、在适当的溶剂(例如四氢呋喃和/或4-甲基磷酰三胺)中、于较低的温度下(例如自-90至-30℃，如约78℃)，以式XVIII化合物为原料，通过与式XX化合物反应 R1-Hal(XX) 其中Hal为卤素(例如溴或碘)，可以获得相应的式XIX化合物
例如在碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)存在下，在适当的溶剂(例如水)中，于例如20-80℃的温度下(例如约60℃)，Alk可以自刚刚获得的式XIX化合物裂解除去。得到属于化合物XVII的式XVIIB化合物
它可以作为相应的式III化合物的原料。
如果在上述式XVIII化合物和式XX化合物之间的反应中，采用式XXI化合物而不采用式XX化合物 R1a-Hal(XXI) 其中Hal为卤素(特别是溴或碘)，且R1a为具有双键(优选该双键不位于与Hal结合的碳上)的链烯基(优选C3-C7-链烯基)，在与式XX化合物的反应条件下，可以得到式XXII化合物
其中R1a如刚才所定义，Alk如式XX所定义，则优选在惰性气体(如氩气)中、在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中、于-10至60℃的温度下，通过例如与9-硼杂双环[3.3.1]壬烷反应，然后加入H2O2和碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)，基团R1a可以转化为相应的羟基烷基基团；然后，如果需要的话，在强碱(例如氢化钠)存在下、在适当的溶剂(例如N，N-二-(甲基)-甲酰胺)中、于优选的-20至30℃的温度下(例如约0℃)，通过与相应的C1-C7-烷基卤化物(如碘化物)反应，羟基基团可以转化为C1-C7-烷基氧基基团。该步骤以及随后的-COOAlk水解(如上面式XIXB化合物的制备中所述)得到相应的式XVIIB化合物(其中R1为C1-C7-烷氧基-烷基)。
通过例如采用相应的酸酐，将式XVII化合物的羧基官能团转化(在位或在独立的反应中)为其中E为羰基的式VIII化合物，可以获得式VIII的原料，或者，通过还原反应，例如，在适当的溶剂(例如THF)中、于较低的温度下(例如自-50至10℃)，采用适当的复合氢化物(例如硼烷二甲基硫醚复合物)将其还原为羟基甲基基团，成为相应的羟基甲基化合物，其中羟基基团可以根据已知的方法再用LG取代，得到相应的其中E为亚甲基的式VIII化合物。
式IX(其中T为羰基(C(＝O)))的原料可以例如根据下面流程VI中“实施例”项下所述的方法在各自实施例中给出的反应条件下获得。式XXIII的酸酐原料可以例如根据实施例流程7中所述的方法以及在合成式XXIII化合物的反应条件下获得。
其它原料，例如式VI、IX、X或XI的原料，它们的合成或它们合成的类似的方法在本领域中是已知的，它们可以得自商业，和/或它们可以在实施例中发现或得到。
通用反应条件 下列反应条件均适用于上下文中所述的各种反应方法，尽管优选上下文中所特别指定的反应条件。
在上下文中所述的所有反应中，如果适当的话或者需要的话，即使没有特别说明，也可以采用保护基团保护官能团，使其不能参与指定的反应，保护基团可以在适当的或需要的步骤引入和/或除去。所以，对于说明书中所述的没有特别指明保护和/或去保护的反应，应尽可能包括那些使用保护基团的反应。
在本申请的说明书公开的范围内，除非本文另外说明，则只有那些不是特定的式I目标终产物的构成成分的易于除去的基团被称为“保护基团”。被此类保护基团保护的官能团的保护、保护基团自身以及适用于其引入和除去的反应均被描述于例如标准参考文献中，例如J.F.W.McOmie的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，Plenum出版社，London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第三版，Wiley，New York 1999；“The Peptides(肽化学)”，第3卷(编者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry(有机化学方法))，Houben Weyl，第四版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit的“Aminos_uren，Peptides，Proteine”(Amino acids，Peptides，Proteins(氨基酸、肽和蛋白质))，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982；Jochen Lehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(Chemistry ofCarbohydratesMonosaccharides and Derivatives(碳水化合物单糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征在于它们可以易于除去(即，没有不需要的二级反应发生)，例如通过溶剂分解、还原、光解或者在生理学条件下(例如通过酶裂解)除去。
所有上述反应步骤可以在众所周知的反应条件下进行，优选那些特别提到的条件，可以没有溶剂，但通常存在溶剂或稀释剂，优选那些对反应物惰性并能够溶解反应物的溶剂，不存在或存在催化剂、缩合或中和试剂，例如离子交换剂如阳离子交换剂(例如H+形式的)，这需要根据反应和/或反应物的性质决定，反应可以在降低、正常或升高的温度(例如温度范围在约-100℃至约190℃，优选自约-80℃至约150℃，例如自-80至-60℃、于室温下、于-20至40℃或者于回流温度下)，在大气压下或在密闭的容器(适当时加压)中，和/或在惰性环境中(例如在氩气或氮气环境中)进行。
除非在方法的描述中另外说明，否则可以选择那些能够适用于所有特定反应的溶剂，包括那些特别述及的溶剂，例如水；酯类，例如低级烷基-低级烷酸酯，如乙酸乙酯；醚类，例如脂肪族醚(如乙醚)或环醚(如四氢呋喃或二氧六环)；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级烷酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可以用于处理过程中，例如色谱或分配法中。
本发明也涉及这样一些反应类型，其中在任何反应阶段获得的中间体化合物在下一步骤中用作原料，其余的反应步骤仍然进行，或者其中的原料是在一定的反应条件下形成的或以衍生物的形式(如被保护的形式或盐的形式)使用，或者根据本发明方法获得的化合物在特定的反应条件下产生并进一步在位加工处理。在本发明的方法中，优选那些能够产生优选的式I化合物的原料。新原料，特别是那些能够产生优选的式I化合物的原料也构成本发明优选的实施方案。特别优选那些与实施例中所述相同或相似的反应条件。
药物用途、药物制剂和方法 如上所述，式I化合物(在下文中有时也称为“本发明化合物”)为肾素活性的抑制剂，因而可用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症，和/或其它认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病等。
本发明另外提供含有治疗有效量的具有药理学活性的式I化合物(或其药学上可接受的盐)，它可以只含有所述化合物或者还含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的药用组合物适用于哺乳动物(包括人类)肠内(例如口服或直肠)、透皮和胃肠外给药，用于抑制肾素活性和治疗与肾素活性(特别是不当的肾素活性)有关的疾病。此类疾病包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症，和/或认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病等。
所以，具有药理学活性的本发明化合物可以用于生产适用于肠内或胃肠外给药的含有治疗有效量的本发明化合物以及与之结合或混和的赋形剂或载体的药用组合物。优选片剂和明胶胶囊，它们含有活性成分以及下列物质 a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸； b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，也可以含有 c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要，还可以含有 d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或 e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
注射用组合物优选等渗水溶液或混悬液，栓剂最好通过脂肪乳或混悬液制备。
所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据传统的混和、制粒或包衣方法进行制备，含有约0.1-75％(优选约1-50％)的活性成分。
透皮应用的适当的制剂包括治疗有效量的本发明化合物和载体。有益的载体包括能够吸收的药理学上可接受的溶剂，它能够有助于穿透宿主的皮肤。从特性上讲，透皮装置为绷带的形式，包括被衬、含有药物以及任选载体的储库、任选的在较长的时间内以受控和预定的速度将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障、将本装置固定于皮肤的元件。
因此，本发明提供如上所述的药用组合物，用于治疗由肾素活性介导的疾病，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症，和/或认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病，也提供其使用的方法。
药用组合物可以含有治疗有效量的如本文所定义的式I化合物，可以单独含有所述化合物或者同时含有联合应用的其它治疗药物，例如，每一种其它治疗药物均为本领域所报道的有效治疗量。此类治疗药物包括 a)抗糖尿病药物，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利(Amaryl)；促胰岛的磺酰脲受体配体，例如格列奈类，，如那格列奈和瑞格列奈；过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖型葡萄糖共转运体抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物，例如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽酰肽酶IV)抑制剂，例如LAF237； b)降血脂药物，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和雷伐他汀；鲨烯合酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林； c)减肥药，例如奥利司他；和 d)抗高血压药物，例如，袢利尿药，如利尿酸、速尿和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。
其它特殊的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633中附

图1至7，本文在此引入作为参考。本发明化合物可以与其它活性成分同时给药或在其之前或之后给药，分别以相同的途径或不同的途径给药，或者在相同的制剂中一起给药。
由编码、通用名或商品名加以识别的治疗成分的结构可以得自现行版的“Merck Index”标准目录，或者得自数据库，例如，PatentsInternational(例如IMS World Publications)。其相应的内容在此引入作为参考。
因此，本发明提供药用组合物，它可以单独含有治疗有效量的本发明化合物或者也含有联合使用的治疗有效量的其它治疗药物，优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物，最优选上述抗糖尿病药物、抗高血压药物或降血脂药物。
本发明另外涉及用作药物的上述药用组合物。
本发明另外涉及上述药用组合物或联合产品的用途，用于制备治疗由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的药物，所述疾病优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、和/或高醛甾酮症和/或认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病等。
所以，本发明也涉及式I化合物在用作药物中的用途，涉及式I化合物在制备用于预防和/或治疗由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的药用组合物中的用途，涉及用于由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的药用组合物，该组合物含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体物质。
本发明另外也提供了用于预防和/或治疗由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的方法，它包括给予需要此类治疗的温血动物特别是人类治疗有效量的本发明化合物。
用于体重约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg至1000mg(最好在约5-600mg之间)的活性成分。活性化合物的治疗有效量取决于温血动物的种类(特别是哺乳动物，更特别是人类)、体重、年龄和个体情况，也取决于给药的形式以及所含有的化合物。
根据前述，本发明也提供治疗联合产品，例如试剂盒、套盒(kit ofparts)，例如用于本文中所述的任何方法中，它包括式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与含有至少另外一种治疗成分的药用组合物同时使用或顺序使用，所述另一种治疗成分优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物。试剂盒中可以含有用于指导给药的说明书。
同样，本发明提供套盒，它包括(i)含有本发明式I化合物的药用组合物；和(ii)含有选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物、抗高血压药或其药学上可接受的盐的化合物的药用组合物，成分(i)和(ii)分别在不同的单位剂型中。
同样，本发明提供如上文所定义的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二种药物同时或顺序共同给药，例如，同时给药或按顺序给药，所述第二种药物优选为抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物，例如上述药物。
优选本发明化合物给药于需要的哺乳动物。
优选本发明化合物用于治疗对肾素活性(特别是不当活性)的调节有响应的疾病。
优选与肾素活性(特别是不当活性)有关的疾病选自高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症，和/或其它认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病 最后，本发明提供应用的方法，它包括给予式I化合物以及治疗有效量的抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物。
最后，本发明提供应用的方法或用途，该方法或用途包括给予本文中所述的药用组合物形式的式I化合物。
上述性能可以通过体外和体内实验证明，实验最好采用哺乳动物，例如，小鼠、大鼠、兔、犬、猴，或者采用分离的器官、组织及其制品。所述化合物可以在体外以溶液的形式(例如优选水溶液)应用，也可以在体内以例如混悬液或水溶液的形式肠内、胃肠外(最好是静脉内)应用。体外应用的浓度范围在约10-3摩尔至10-10摩尔浓度之间。体内的治疗有效量的范围取决于给药的途径，在约0.001至500mg/kg之间，优选在约0.1至100mg/kg之间。
如上所述，本发明化合物具有酶抑制性质。特别是，它们能够抑制天然酶肾素的作用。肾素通过肾脏进入血液，它有助于血管紧张素原的裂解，从而释放十肽血管紧张素I，然后该十肽在肺、肾和其它器官中裂解为八肽血管紧张素II。该八肽能够通过动脉血管收缩直接升高血压，也可以通过自肾上腺释放钠离子保留激素醛甾酮间接升高血压，同时伴随着细胞外液体积的增加，该增加归于血管紧张素II的作用。肾素酶活性的抑制剂导致血管紧张素I的形成减少，结果血管紧张素产生的量也相应减少。活性肽激素的浓度减少是肾素抑制剂降低血压的直接原因。
此外，肾素抑制剂的作用可以通过体外实验的方法进行实验证明，在多种系统(人血浆、纯化的人肾素和合成或天然肾素底物)中测定到血管紧张素I的形成减少。
可以采用下列体外实验 在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS的0.1MTris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将7.5nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)与各种浓度的实验化合物一起于室温下温育1小时。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9，使其终浓度为2μM，在微量培养板光谱-荧光仪中，以350nm的激发波长和500nm的发射波长测定记录荧光的增强。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值(荧光共振能量转移分析，FRET分析)。在本分析中，式I化合物优选具有1nM-15μM之间的IC50值范围。
或者，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS的0.1MTris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将0.5nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)与各种浓度的实验化合物一起于37℃温育2小时。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9，使其终浓度为4μM，在微量培养板光谱-荧光仪中，以340nm的激发波长和485nm的发射波长测定记录荧光的增强。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值(荧光共振能量转移分析，FRET分析)。在本分析中，优选式I化合物具有IC50值的范围在1nM-15μM之间。
在另一种分析中，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将0.8nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)插入的(spiked)人类血浆与各种浓度的实验化合物一起于37℃温育2小时。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]，使其终浓度为2.5μM。通过加入过量的阻断抑制剂中止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物，通过分光光度法于505nM波长处定量。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值。在本分析中，优选式I化合物具有IC50值的范围在1nM-15μM之间。
在另一种分析中，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将0.8nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)与各种浓度的实验化合物一起于37℃温育2小时。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]，使其终浓度为2.5μM。通过加入过量的阻断抑制剂中止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物，通过分光光度法于505nM波长处定量。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值。在本分析中，优选式I化合物具有IC50值的范围在1nM-15μM之间。
在盐摄入不足的动物中，肾素抑制剂能够使得血压降低。人肾素可能与其它物种的肾素不同。为了实验人肾素抑制剂，可以采用灵长类，例如绒猴(普通绒猴(Callithrix jacchus))，因为人肾素与灵长类肾素的酶活性域基本相同。采用下列体内实验 化合物可以如文献中所述在灵长类动物中进行体内实验(参见，例如Schnell CR等，Measurement of blood pressure and heart rate bytelemetry in conscious，unrestrained marmosets(采用遥测术测定有意识不受拘束的绒猴的血压和心率).Am J Physiol 264(Heart Circ Physiol 33).19931509-1516；或Schnell CR等Measurement of blood pressure，heartrate，body temperature，ECG and activity by telemetry in conscious，unrestrained marmosets(采用遥测术测定有意识不受拘束的绒猴的血压、心率、体温、ECG和活动).Proceedings of fifth FELASA symposiumWelfare and Science.Eds BRIGHTON.1993。
下列实施例用于说明本发明，并非用于限定其范围 缩写 abs. 纯的 Ac乙酰基 aq. 含水的 Bn苄基 Boc 叔-丁氧基羰基 Bop-Cl双(2-氧代-3-_唑烷基)膦酰氯 Brine 于室温下饱和的氯化钠溶液 NBu 正-丁基 Celite＝Celite_(The Celite Corporation)＝基于硅藻土的助滤材料 c-hexane 环己烷 DIPEA N，N-二异丙基-N-乙基胺 dist. 蒸馏的 DMP Dess-Martin氧化剂 eq. 当量 Et乙基 Fmoc 9H-芴-9-基甲氧基羰基 h 小时 HCTU O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲_ HMPA 六甲基磷酰胺 HPLC 高效液相色谱 LC-MS 液相色谱-质谱 Me甲基 min 分钟 MS质谱 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 Nucleodur＝Nucleodur_，(Macherey & Nagel，Dfüren，FRG；基于高压和pH抗性硅胶的HPLC柱填料) Nucleosil Nucleosil_(Macherey & Nagel，Düren，FRG；基于硅胶的HPLC-柱填料) PyBOP(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸_ Rf 薄层层析前沿比例 Rp 反相 RT 室温 sat. 饱和的 TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃 TLC 薄层色谱 tR 保留时间 薄层层析条件在5×10cm薄层层析板(硅胶F254，Merck，Darmstadt，Germany)上测定薄层层析的Rf值。
HPLC条件 条件-A 柱Nucleosil 100-3 C18 HD，125×4.0mm。
流速1.0ml/min 流动相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v) 梯度7min内自20％B至100％B的线性梯度 检测于254nm处UV检测 条件-B 柱ACQUITY UPLCTM BEH C18 1.7μm，50×2.1mm. 流速0.5ml/min 流动相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v) 梯度2min内自5％B至100％B的线性梯度，然后1min的100％B 检测于254nm处UV检测 温度以摄氏度测定。除非另外说明，反应于约室温下进行。
注意(如果化合物的名称没有特别说明)中间体和式I化合物的结构式只代表一种对映异构体和外消旋混合物。
原料 中间体15-叔-丁氧基羰基氨基-1-哌啶-3-甲酸铵
将5-叔-丁氧基羰基氨基-烟酸(31.8g，0.133mol)、Nishimura催化剂[氧化铑(III)/氧化钯(IV)水合物](6.37g)在dist.H2O(445mL)和25％NH4OH溶液(125mL)中的混合物于室温下、在氢气环境中震摇65h。加入第二部分催化剂(6.37g)后继续震摇25h。将反应混合物通过Celite过滤并真空蒸发，得到为白色粉末的目标化合物。
MS245.1[M+H]+ 中间体2(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯和(3R*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯
向5-叔-丁氧基羰基氨基-1-哌啶-3-甲酸铵(31.76g，0.122mol)、NaHCO3(10.22g，0.122mol)、dist.H2O(145mL)和THF(290mL)的搅拌混合物中分次加入N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)-琥珀酰亚胺(49.25g，0.146mol)。将反应混合物于室温下搅拌22h，然后通过加入1M HCl水溶液将pH调节至6。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤2次，硫酸钠干燥并蒸发。残留物自乙酸乙酯/己烷结晶得到(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯，为白色粉末。tR(HPLC，Nucleosil C18，5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，100％CH3CN+0.1％TFA 2min，流速1.5ml/min)6.64min。对于MS测定，将样品用TFA/CH2Cl2处理10min。MS367.0[M+H-C5H8O2]+ 滤液含有约1∶1反式和顺式异构体的混合物。除了上述(3S*，5R*)-顺式异构体外，通过制备HPLC(Nucleodur C18，40-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 36min)分离异构体还得到反式异构体(3R*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯，为白色粉末。tR(HPLC，Nucleosil C18，5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，100％CH3CN+0.1％TFA 2min，流速1.5ml/min)6.58min。
胺的制备 流程A
A1)9H-呫吨-9-甲酸苄基酰胺
向9H-呫吨-9-甲酸(10g，44.2mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(16.4g，66mmol)，30min后加入苄胺(19.3mL，177mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到固体。将乙酸乙酯加至固体，将悬浮液搅拌30min，乙酸乙酯洗涤，真空干燥过夜得到为白色固体的目标化合物。MS(LC-MS)316[M+H]+；薄层层析Rf(己烷/AcOEt 1/1)＝0.75。
A2)苄基-(9H-呫吨-9-基甲基)-胺
于0℃将三氯化铝(7.1g，53mmol)分小份加至LiAlH4(6.7g，178mmol)的THF(30mL)溶液中。将混合物于0℃搅拌10min，然后于0℃滴加9H-呫吨-9-甲酸苄基酰胺(5.6g，17.8mmol)的THF(26mL)溶液。将混合物加热至50℃5小时，然后将其冷却至室温，用NaOH水溶液(15％)处理并过滤。滤饼经乙酸乙酯洗涤，溶液用饱和的NaHCO3洗涤。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到的残留物经硅胶快速色谱纯化(流动相CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 98∶2)得到为黄色油状物的目标化合物。MS(LC-MS)302[M+H]+；薄层层析，Rf(二氯甲烷)＝0.39。
A3)胺AC-(9H-呫吨-9-基)-甲基胺 根据流程A制备目标化合物
将苄基-(9H-呫吨-9-基甲基)-胺(3.8g，12.6mmol)、钯炭(1g，10％)和乙醇(40ml)于氢气压下搅拌过夜。将混合物过滤，蒸发溶剂得到为黄色油状物的目标化合物。MS(LC-MS)212[M+H]+；薄层层析，Rf(二氯甲烷/MeOH95/5)＝0.23。
流程B
B1)9H-呫吨-9-甲酸甲酯
于室温下，向9H-呫吨-9-甲酸(20g，88.4mmol)和Cs2CO3(34.5g，106mmol)在二甲基甲酰胺(300mL)中的悬浮液中滴加甲基碘(8.3mL，133mmol)。将反应物搅拌1h，然后用水淬灭，用乙醚萃取。有机相用盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到为黄色固体的目标化合物。薄层层析，Rf(己烷/乙酸乙酯2/1)＝0.72。
B2)9-甲基-9H-呫吨-9-甲酸甲酯
将9H-呫吨-9-甲酸甲酯(5g，20.8mmol)的THF(15mL)溶液于-78℃滴加至新鲜配制的二异丙基氨化锂(22mmol)的THF(103mL)溶液中，将混合物于-78℃搅拌30min。加入六甲替磷酰三胺(7.3mL，41.6mmol)，将反应物于-78℃搅拌30min。于-78℃加入甲基碘，将反应物于-78℃搅拌1h。反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，乙醚萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥、过滤并蒸发。得到的残留物经硅胶快速色谱纯化(流动相己烷/乙酸乙酯4∶2)得到为白色结晶的目标化合物。薄层层析，Rf(己烷/乙酸乙酯4/1)＝0.62。
B3)9-甲基-9H-呫吨-9-甲酸
将9-甲基-9H-呫吨-9-甲酸甲酯(500mg，1.97mmol)在二氧六环(2mL)和氢氧化钠水溶液(2M，2mL)中的混合物于60℃搅拌过夜。蒸发溶剂，然后加入二氯甲烷和HCl水溶液(1M)。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到为白色固体的目标化合物，它可以无需定性直接用于下一步骤。
B4)9-甲基-9H-呫吨-9-甲酸苄基酰胺
于0℃，向9-甲基-9H-呫吨-9-甲酸(300mg，1.25mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入PyBOP(975mg，1.87mmol)，5min后加入苄胺(0.27ml，2.5mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜，用饱和的NaHCO3水溶液处理，二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到固体。得到的残留物经硅胶快速色谱纯化(流动相己烷/乙酸乙酯9/1至4/1)得到为白色固体的目标化合物。MS(LC-MS)330[M+H]+；薄层层析，Rf(己烷/乙酸乙酯9/1)＝0.16。
B5)苄基-(9-甲基-9H-呫吨-9-基甲基)-胺
将9-甲基-9H-呫吨-9-甲酸苄基酰胺(1.6g，4.8mmol)和硼烷二甲基硫醚复合物(2M，6.1mL)的THF(20mL)的溶液在微波器中于150℃加热15分钟，然后于室温下用水淬灭。加入HCl水溶液(1M)，将混合物搅拌过夜，然后用饱和的NaHCO3水溶液中和，乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到固体，将其经硅胶快速色谱纯化(流动相二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇98/2)得到目标化合物，为淡黄色油状物。MS(LC-MS)316[M+H]+；薄层层析，Rf(二氯甲烷/甲醇98/2)＝0.28。
B6)C-(9-甲基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺
将苄基-(9-甲基-9H-呫吨-9-基甲基)-胺(200mg，0.63mmol)、钯炭(10％，68mg)和甲酸铵的甲醇(2.3mL)混合物于60℃搅拌1小时，然后将其过滤并蒸发，得到为固体的目标化合物。MS(LC-MS)226[M+H]+。
C)胺CC-[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺
目标化合物根据C-(9-甲基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺所述的相似方法制备，在步骤B2中采用3-甲氧基-1-溴-丙烷代替甲基碘。MS284[M+H]+。
D)胺DC-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺
D1.9-丁-3-烯基-9H-呫吨-9-甲酸甲酯 根据C-(9-甲基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺所述的相似方法，在B2项下自9H-呫吨-9-甲酸甲酯和4-溴-1丁烯制备9-丁-3-烯基-9H-呫吨-9-甲酸甲酯。
D2.9-(4-羟基-丁基)-9H-呫吨-9-甲酸甲酯 在氩气环境中，将9-丁-3-烯基-9H-呫吨-9-甲酸甲酯(9.96g，33.8mmol)THF(85mL)加至9-硼杂双环[3.3.1]壬烷，于40℃搅拌5min直到获得澄清的溶液。将混合物于室温下搅拌1h，然后将其冷却至0℃，滴加水(5mL)。将反应物保存于0℃，同时滴加H2O2水溶液(30％，21.6mL，210mmol)，随后滴加NaOH水溶液(2M，68mL)。将得到的混合物于室温下搅拌30min，然后用乙酸乙酯稀释，用NaHSO4、NaHSO3、NaHCO3和NaCl水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到的固体经硅胶快速色谱纯化(流动相己烷/乙酸乙酯4/1至己烷/乙酸乙酯1/1)，得到为白色固体的目标化合物。薄层层析，Rf(己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.51.MS(LC-MS)313[M+H]+。
D3.9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-甲酸甲酯 于0℃，将NaH(55％，1.13g，25.9mmol)加至9-(4-羟基-丁基)-9H-呫吨-9-甲酸甲酯(5.4g，17.3mmol)和甲基碘(3.3mL，52mmol)的DMF(50mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌过夜，然后将其用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到为油状物的目标化合物。薄层层析，Rf(己烷/乙酸乙酯4/1)＝0.5。MS(LC-MS)327[M+H]+ D4.C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺 根据B3至B6项下C-(9-甲基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺(胺B)所述的相似方法，自9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-甲酸甲酯制备C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺。薄层层析，Rf(二氯甲烷/甲醇95∶5)＝0.24。MS(LC-MS)298[M+H]+. 流程C
E1.(9-己基-9H-呫吨-9-基)-甲醇
于室温下，向氢化铝锂(222mg，5.86mmol)的无水THF悬浮液中加入9-己基-9H-呫吨-9-甲酸甲酯(1.90g，5.86mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。搅拌1.5小时小时后，反应混合物于0℃通过加入Na2SO4 10H2O(2g)淬灭。将混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液经减压浓缩得到为无色油状物的目标化合物，可以无需定性直接用于下一步骤。
E2.[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基]-甲醇
目标化合物根据(9-己基-9H-呫吨-9-基)-甲醇所述的相似方法制备，但采用9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-甲酸甲酯代替9-己基-9H-呫吨-9-甲酸甲酯。HPLC(条件-B)tR＝1.96min；MS281[M+H]+。
E3.9-叠氮基甲基-9-己基-9H-呫吨
于室温下，向(9-己基-9H-呫吨-9-基)-甲醇(1.60g，5.40mmol)和三苯基-膦(1.70g，6.48mmol)的THF(20mL)混合物中加入偶氮二甲酸二乙基酯(40％的甲苯溶液，2.94mL，6.48mmol)。将混合物搅拌10分钟后，于室温下加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.78g，6.48mmol)。将混合物搅拌24小时，然后加入水。产物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤。经硫酸钠干燥并过滤后，减压除去溶剂。得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)分离目标化合物，可以无需定性直接用于下一步骤。
E4.C-(9-己基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺
向溶解于THF(20mL)中的9-叠氮甲基-9-己基-9H-呫吨(1.10g，3.42mmol)溶液中加入三苯膦(1.80g，6.85mmol)，随后加入水(0.62mL)。将混合物于室温下搅拌16小时。加入水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱色谱层析得到目标化合物。HPLC(条件-B)tR＝1.80min；MS；296[M+H]+。
E5.C-[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺
目标化合物根据C-(9-己基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺所述的相似方法制备，在步骤E3中采用[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基]-甲醇代替C-(9-己基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺，在步骤E4中采用9-叠氮甲基-9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫吨代替9-叠氮甲基-9-己基-9H-呫吨。HPLC(条件-B)tR＝1.56min，MS；298[M+H]+。
E6.C-[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺
目标化合物根据C-(9-己基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺所述的相似方法制备，在步骤E3中采用[9-(3-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基]-甲醇代替C-(9-己基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺，在步骤E4中采用9-叠氮甲基-9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨代替9-叠氮甲基-9-己基-9H-呫吨。HPLC(条件-B)tR＝1.65min，MS300[M+H]+。
流程1
(Ra，Rb优选如下列实施例所述) 实施例1(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸(9H-呫吨-9-基甲基)-酰胺
将(3R*，5S*)-(甲苯-4-磺酰基氨基)-5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的CH2Cl2/哌啶(14mL)溶液于室温下搅拌1h。真空蒸发后，残留物经快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)得到为白色固体的目标化合物。MS492[M+H]+，薄层层析Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.33。
原料制备如下 1.A.(3S*，5R*)-5-氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯盐酸盐 向(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(中间体2)(4.7g，10.1mmol)的二氧六环(25mL)混合物中加入HCl(4M二氧六环溶液，25mL，100mmol)，将反应混合物于室温下搅拌16h。加入己烷(50mL)。滤出结晶，用己烷洗涤，真空干燥得到为白色固体的目标化合物。MS367.4[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)4.48min。
1.B.(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基酯 于0-5℃的温度下，向搅拌并冰冷的(3S*，5R*)-5-氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯盐酸盐(9.67g，24mmol)、K2CO3(4.98g，36mmol的50mL的H2O溶液)、KHCO3(3.6g，36mmol的36mL H2O和二氧六环(85mL))的混合物中分数次加入4-甲苯磺酰氯(5.03g，26.4mmol)。于此温度下继续搅拌1h。反应混合物用水稀释，用HCl酸化至pH2。水相用乙酸乙酯萃取3次。盐水洗涤后，合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到为白色固体的目标化合物。MS521.1[M-H]-；tR(HPLC，WatersSymmetry C18；5-100％CH3CN+0.05％TFA/H2O+0.05％TFA 6min，流速1.5ml/min)4.66min。
1.C.(3R*，5S*)-(甲苯-4-磺酰基氨基)-5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯 向搅拌并冰冷的(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(300mg，0.576mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入DIPEA(49.3mL，0.288mmol)，然后加入HCTU(260mg，0.628mmol)的CH3CN(6mL)溶液。将混合物于0℃搅拌15min。加入C-(9H-呫吨-9-基)-甲基胺(121.7mg，0.576mmol)后，继续于0℃搅拌1h，然后于室温下搅拌14h。过滤悬浮液，滤液蒸发。将如此获得的残留物在饱和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用2N HCl和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经快速色谱(CH2Cl2/MeOH)得到为米色固体的目标化合物。薄层层析，Rf(CH2Cl2/MeOH 9/1)＝0.35。
实施例2(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸(9-甲基-9H-呫吨-9-基甲基)-酰胺
目标化合物根据实施例1所述的相似方法制备，采用C-(9-甲基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺代替C-(9H-呫吨-9-基)-甲基胺。MS506[M+H]+ 薄层层析，Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.53。
流程2
(Ra、Rb优选如下列实施例所述) 通用方法，流程2 向搅拌并冰冷的(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(1eq.)的CH2Cl2混合物中加入N-乙基二异丙基胺(0.5eq.)，然后加入O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲_(1.09eq.)的CH3CN溶液。将混合物于0℃搅拌15min。加入相应的胺(1eq.)后，继续于0℃搅拌1h，然后于室温下搅拌14h。将反应混合物在饱和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用2N HCl和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。如此获得的产物和HCl(4M的二氧六环液，～30eq.)的混合物于室温下搅拌1h。将混合物蒸发至干。将剩余的产物溶于吡啶，在冰浴中冷却。加入4-二甲基氨基吡啶(0.3eq.)和相应的磺酰氯(4eq.)后，移除冰浴，将混合物于室温下搅拌14h。反应混合物用水稀释，用1N HCl酸化至pH2，水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发得到为白色无定形固体的目标化合物。将粗品化合物与新鲜配制的CH2Cl2/哌啶4∶1溶液一起于室温下搅拌1h。反应混合物真空蒸发，残留物经制备HPLC色谱纯化(YMC-Pack Pro C18柱，150mm×30mm，5μM；10-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，20min，流速20ml/min)。
实施例3(3S*，5R*)-5-(3-氯代-苯磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺
目标化合物根据“通用方法，流程2”中所述的方法制备，采用C-[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺和3-氯代苯磺酰氯为原料。MS585[M+H]+；薄层层析，Rf CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.5。
实施例4(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺
目标化合物根据“通用方法，流程2”项下所述制备，采用C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺和4-甲苯磺酰氯为原料。MS[M+H]+587；薄层层析，Rf CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.57。
流程3
(Ra、Rb优选如下列实施例所述) 通用方法，流程3 向搅拌并冰冷的(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(1eq.)的CH2Cl2混合物中加入DIPEA(0.5eq.)，然后加入HCTU(1.09eq.)的CH3CN溶液。将混合物于0℃搅拌15min。加入相应的胺(1eq.)，于0℃继续搅拌1h，然后于室温下搅拌14h。将反应混合物在饱和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用2N HCl和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将如此获得的产物于室温下在CH2Cl2/哌啶4∶1的混合物中搅拌1.5h。蒸发反应混合物，残留物经制备HPLC色谱纯化(YMC-Pack Pro C18柱，150mm×30mm，5μM；10-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，20min，流速20ml/min)。
实施例5((3R*，5S*)-5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
目标化合物根据“通用方法，流程3”所述的方法制备，采用C-(9H-呫吨-9-基)-甲基胺为原料。MS438[M+H]+；薄层层析，Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.38。
实施例6{(3R*，5S*)-5-[(9-苯乙基-9H-呫吨-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯甲酸盐
目标化合物根据“通用方法，流程3”所述的方法制备，采用C-(9-苯乙基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺为原料。MS[M+H]+543；tR(HPLC，NucleosilC18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.3min。
流程4
(Rb为优选如下列实施例所述) 实施例7哌啶-3-甲酸(9-苯乙基-9H-呫吨-9-基甲基)-酰胺
目标化合物根据实施例8所述的相似方法制备，采用C-(9-苯乙基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺为原料。MS[M+H]+409；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.04min。
实施例8哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺
向3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(260mg，0.5mmol)的二氧六环(3mL)混合物中加入HCl(4M的二氧六环液，1mL)，将反应混合物于室温下搅拌3h，然后将其用饱和的NaHCO3处理，二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到黄色固体。MS(LC-MS)409[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)3.2min。
原料制备如下 3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向搅拌并冰冷的哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(Aldrich，Buchs，Switzerland)(231mg，1mmol)的CH2Cl2(1.5mL)混合物中加入O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(342mg，0.8mmol)，5min后加入C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺(200mg，0.67mmol)和三乙胺(0.9mL)的CH3CN(1.5mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后加入饱和的NaHCO3。水层用二氯甲烷萃取，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残留物，将其经硅胶快速色谱纯化(流动相己烷/乙酸乙酯1/1至0/1)得到目标化合物，为无色固体。MS(LC-MS)453[M+H]+；薄层层析，Rf(己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.21。
实施例9(9-苯乙基-9H-呫吨-9-基甲基)-哌啶-3-基甲基-胺
向3-{[9-苯乙基-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(280mg，0.5mmol)的二氧六环(3mL)混合物中加入HCl(4M的二氧六环液，2mL)，将反应混合物于60℃搅拌2h，然后将其用饱和的NaHCO3处理，二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到无色油状物。MS(LC-MS)413[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)4.4min。
原料制备如下 A)3-{[9-苯乙基-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 将3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(130mg，0.6mmol)(ArchCorperation，New Brunswick，USA)、C-[9-苯乙基-9H-呫吨-9-基]-甲基胺(283mg，0.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(330mg，1.5mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。粗品混合物经硅胶快速色谱纯化(流动相环己烷/乙酸乙酯9/1至1/1)得到目标化合物，为无色油状物。MS(LC-MS)514[M+H]+；薄层层析，Rf(己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.5。
B)C-(9-苯乙基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺
目标化合物根据C-(9-甲基-9H-呫吨-9-基)-甲基胺所述的相似方法制备，在步骤B2中采用苯乙基溴代替甲基碘。MS316[M+H]+。
流程5
(Rb、Rc优选如下列实施例所述) 实施例10(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸(10-甲基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐
将如下所述获得的一小份(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(40mg，0.1mmol)溶于吡啶(0.5mL)。将溶液冷却至2℃，用O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲处理，于2℃搅拌1h。将得到的混合物加至预冷的C-(10-甲基-5-H-二苯并[a，a]环庚烯-5-基)-甲基胺(参见，例如CH478754)(23.5mg，0.1mmol)的吡啶(0.4mL)溶液中。将反应混合物于4℃搅拌14h，气流中蒸发，加入CH2Cl2后将残留物蒸发2次。将粗品产品溶于CH2Cl2(2mL)并置于用10％K2CO3水溶液(2mL)预处理的3mL Isolute_HM-N柱Argonaut Technologies，Inc.，MidGlamorgan，U.K.)上。将化合物用CH2Cl2(2×6mL)洗脱。蒸发有机层并于室温下干燥。向残留物中加入CH2Cl2/三氟乙酸(1∶1)溶液，将混合物于室温下震摇1h并蒸发。残留物经制备HPLC纯化(YMC-Pack Pro C18柱，150mm×30mm，5μM；10-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，20min，流速20ml/min)得到目标化合物。MS(LC-MS)516.5[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA8min，流速1.5ml/min)5.51min。
原料制备如下 A)(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯 将(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(11g，21.1mmol)、哌啶(62.6mL，633mmol)和CH2Cl2(170mL)的混合物于室温下搅拌1h。蒸发溶液，残留物在CH2Cl2和10％KHCO3水溶液之间分配。分离后，水层用CH2Cl2洗涤2次。合并的有机层用10％KHCO3溶液萃取。KHCO3溶液的总量为170ml(10％溶液)。合并的水溶液用二氧六环(170mL)和二碳酸二-叔丁基酯(27.3mL，120mmol)处理，将得到的混合物于室温下搅拌16h。加入K2CO3溶液(10％，50mL)后，将混合物用叔丁基甲基醚洗涤。水层用10％NaHSO4溶液缓慢酸化至pH2。水层用CH2Cl2萃取3次。合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发得到为无定形固体的目标化合物。MS(LC-MS)299[M+H-C5H8O2]，343[M+H-C4H8]；tR(HPLC，Symmetry C18(3×150mm)；5-100％CH3CN+0.05％TFA/H2O+0.05％TFA 6min，流速1.5ml/min)3.99min。
实施例11(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[2-(3-氯代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂_5-基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐
目标化合物根据实施例10所述的相似方法制备，采用2-(3-氯代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂_-5-基)-乙基胺(参见，例如Bickel，M.H.，Brodie B.B.，Intern.J.Neuropharmacol.(1964)，3，611-21)代替10-氨基甲基-9，10-二氢-9，10-桥亚乙基-蒽-11-酮。MS(LC-MS)553.5/555.2[M+H]+；tR(HPLC，Symmetry C18；5-100％CH3CN+0.05％TFA/H2O+0.05％TFA 6min，流速1.5ml/min)3.79min。
实施例12(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐
目标化合物根据实施例10所述的相似方法制备，采用C-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-甲基胺(参见，例如Humber，L.G.，Davis，M.A.；Fr.(1967)，FR1491687)代替10-氨基甲基-9，10-二氢-9，10-桥亚乙基-蒽-11-酮。MS(LC-MS)504.6[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.25min。
实施例13(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂_5-基)-2-羟基-丙基]-甲基-酰胺三氟乙酸盐
目标化合物根据实施例10所述的相似方法制备，采用1-(10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂_5-基)-3-甲基氨基-丙-2-醇(参见，例如EP0107134)代替10-氨基甲基-9，10-二氢-9，10-桥亚乙基-蒽-11-酮。MS(LC-MS)563.6[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.48和5.53min(非对映异构体)。
实施例14(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂_6-基甲基)-甲基-酰胺三氟乙酸盐
目标化合物根据实施例10所述的相似方法制备，采用(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂_6-基甲基)-甲基-胺(参见，例如Van der Burg，W.J.，Bonta，I.L.，Delobelle，J.，Ramon，C.，Vargaftig，B.；J.Med.Chem.(1970)，13，35-9)代替10-氨基甲基-9，10-二氢-9，10-桥亚乙基-蒽-11-酮。MS(LC-MS)519.1[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.24和5.34min(非对映异构体)。
流程6
(Ra、Rb优选如下列实施例所述) 通用方法，流程6 向搅拌并冰冷的(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(1eq.)的CH2Cl2混合物中加入N-乙基二异丙胺(0.5eq.)，随后加入O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(1.09eq.)的CH3CN溶液。将混合物于0℃搅拌15min。加入相应的胺(1eq.)后，于0℃继续搅拌1h，然后于室温下搅拌14h。将反应混合物在饱和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用2N HCl和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将如此获得的产品和HCl(4M的二氧六环液，～30eq.)的混合物于室温下搅拌1h。将混合物蒸发至干。将剩余的产物溶于吡啶并在冰浴中冷却。加入4-二甲基氨基吡啶(0.3eq.)和相应的磺酰氯(4eq.)后，移除冰浴，将混合物于室温下搅拌14h。将反应混合物用水稀释，用1N HCl酸化至pH2，水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到为白色无定形固体的目标化合物。向粗品化合物的THF溶液中加入N-(2-巯基乙基)氨基甲基-PS树脂(6.3eq.)和DBU(0.5eq.)。于室温下搅拌2h后，过滤除去树脂。滤液真空蒸发，残留物经制备HPLC色谱纯化(XTerra Prep MS C18柱，100mm×30mm，5μM；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，32min，流速30ml/min)。
实施例15(3S，5R)-5-(甲苯-3-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺
目标化合物根据“通用方法，流程6”项下所述的方法制备，采用C-[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺和3-甲基-苯磺酰氯为原料。MS578[M+H]+；HPLC(条件-B)tR＝2.35min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(甲苯-2-磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和α-甲苯磺酰氯(26μL，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝800；HPLC(条件-A)tR＝4.84min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-苯基甲磺酰基氨基-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和α-甲苯磺酰氯(34mg，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝800；HPLC(条件-A)tR＝4.72min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯(47mg，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝870；HPLC(条件-A)tR＝4.92min。
(3R，5S)-3-甲磺酰基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和甲磺酰氯(14μL，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝724；HPLC(条件-A)tR＝4.32min。
(3R，5S)-3-环丙烷磺酰基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和环丙烷磺酰氯(18μL，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝750；HPLC(条件-A)tR＝4.45min。
(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和3，4-二甲氧基苯磺酰氯(43mg，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝846；HPLC(条件-A)tR＝4.55min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和2，2，2-三氟乙磺酰氯(20μL，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝792；HPLC(条件-A)tR＝4.62min。
(3R，5S)-3-(4-氰基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和4-氰基苯磺酰氯(36mg，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝811；HPLC(条件-A)tR＝4.60min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和2-均三甲苯基磺酰氯(39mg，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝828；HPLC(条件-B)tR＝2.46min。
(3R，5S)-3-(4-氟-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和4-氟苯磺酰氯(35mg，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝804；HPLC(条件-B)tR＝2.40min。
(3R，5S)-3-(2，5-二甲基-噻吩-3-磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和2，5-二甲基-3-噻吩磺酰氯(38mg，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝820；HPLC(条件-B)tR＝2.47min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(吡啶-2-磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”相似的制备方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和2-吡啶磺酰氯(39mg，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝787；HPLC(条件-B)tR＝2.18min。
(3R，5S)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室温下，向搅拌的4-羟基-3-甲氧基苯磺酰氯(134mg，0.6mmol)的CH2Cl2溶液中加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(161μL，0.66mmol)，于氮气环境中搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃后，加入(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(341mg，0.5mmol)和Et3N(139μL，1.0mmol)，将反应物搅拌12小时。将混合物用饱和的NaHCO3溶液稀释，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过硅胶过滤，蒸发得到目标化合物。为白色粉末；ES-MSM+H＝832；HPLC(条件-A)tR＝4.35min。
(3R，5S)-3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯磺酰基氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H芴-9-基甲酯
向(3R，5S)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(92mg，0.11mmol)的溶液中加入2-(二甲基氨基)乙醇(14μL，0.13mmol)和PPh3(58mg，0.22mmol)。冷却至0℃后，加入DEAD(26μL，0.17mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2.5小时。将混合物用水稀释，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，通过硅胶过滤，蒸发得到目标化合物；ES-MSM+H＝903；HPLC(条件-A)tR＝3.63min。
(3R，5S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯磺酰基氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室温下，向(3R，5S)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(92mg，0.11mmol)的DMF(2mL)溶液中加入3-溴丙醇(13μL，0.144mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)。搅拌3.5小时后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥。减压浓缩并通过硅胶过滤得到目标化合物；ES-MSM+H＝768；HPLC(条件-A)tR＝3.72min。
(3R，5S)-3-(4-甲磺酰基氧基甲基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向搅拌并冰冷的(3R，5S)-3-(4-羟基甲基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(230mg，0.33mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(69μL，0.4mmol)，随后加入甲磺酰氯(31μL，0.4mmol)。于此温度下、氮气环境中搅拌4小时，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液洗涤，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到为白色无定形固体的目标化合物。粗品产物无需纯化可以直接使用；ES-MSM+H＝772；HPLC(条件-A)tR＝4.00min。
(3R，5S)-3-(4-羟基甲基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向搅拌并冰冷的粗品(3R，5S)-3-(4-羧基-苯磺酰基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的MeOH(5mL)溶液中加入NaBH4(19mg，0.5mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物用水稀释，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到目标化合物。为白色粉末。粗品产物无需纯化可直接使用；ES-MSM+H＝694；HPLC(条件-A)tR＝3.72min。
(3R，5S)-3-(4-甲酰基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向(3S，5R)-5-(4-甲酰基-苯磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺的THF(5mL)溶液中加入Boc2O(19mg，0.5mmol)和Et3N(70μL，0.5mmol)，将得到的反应混合物于室温下、氮气环境中搅拌2h。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱纯化得到目标化合物，为无色无定形物；ES-MSM+H＝692；HPLC(条件-A)tR＝4.05min。
(3S，5R)-5-(4-甲酰基-苯磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺
根据“通用方法流程Z”的相似制备方法，通过除去(3R，5S)-3-(4-甲酰基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的Fmoc基团，合成目标化合物；ES-MSM+H＝592；HPLC(条件-A)tR＝2.85min。
(3R，5S)-3-(4-甲酰基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据通用方法Z的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(341mg，0.5mmol)和4-甲酰基苯磺酰氯(123mg，0.6mmol)缩合合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝814；HPLC(条件-A)tR＝4.57min。
(3R，5S)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-苯磺酰基氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于室温下，向(3R，5S)-3-[4-(3-甲磺酰基氧基-丙基)-苯磺酰基氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(110mg，0.14mmol)的溶液中加入2M二甲胺的THF(5mL)溶液。搅拌过夜后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。合并的有机残留物经柱色谱层析纯化得到目标化合物；ES-MSM+H＝749；HPLC(条件-A)tR＝3.30min。
(3R，5S)-3-[4-(3-甲磺酰基氧基-丙基)-苯磺酰基氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据(3R，5S)-3-(4-甲磺酰基氧基甲基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的相似制备方法，通过(3R，5S)-3-[4-(3-羟基-丙基)-苯磺酰基氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(328mg，0.45mmol)的甲磺酰基化，合成目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝800；HPLC(条件-A)tR＝4.09min。
(3R，5S)-3-[4-(3-羟基-丙基)-苯磺酰基氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于0℃，向(3R，5S)-3-[4-(2-羧基-乙基)-苯磺酰基氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.14mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入Et3N(0.023mL，0.16mmol)和氯代甲酸异丁基酯(0.02mL，0.15mmol)。于同样的温度下搅拌0.5h后，将得到的沉淀物滤出，滤液浓缩。将残留物溶于THF(3mL)中，于室温下加入LiBH4(3mg，0.14mmol)。搅拌1.5h后，将反应用水淬灭。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经硅胶柱色谱层析纯化得到目标化合物；M+H＝716；HPLC(条件-A)tR＝4.99min。
(3R，5S)-3-[4-(2-羧基-乙基)-苯磺酰基氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于室温下，向(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的粗品产物的MeOH/H2O/1，4-二氧六环(4.0mL/4.0mL/2.0mL)溶液中加入LiOH(0.072mg，3.0mmol)。搅拌4.0小时后，将反应混合物用1N HCl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。合并的有机残留物经柱色谱层析纯化得到目标化合物；ES-MSM+H＝736；HPLC(条件-A)tR＝3.77min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[4-(2-甲氧基羧基-乙基)-苯磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
采用Boc2O(1.2eq.)和Et3N(2.4eq.)，通过3-[4-((3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酸甲酯的Boc保护，合成目标化合物，白色无定形物；ES-MSM+H＝750；HPLC(条件-A)tR＝4.17min。
3-[4-((3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酸甲酯
根据“通用方法，流程Z”的相似制备方法，通过除去(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯磺酰基-氨基]-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的Fmoc基团，合成目标化合物。该产物无需纯化可以直接用于下一步骤。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[4-(2-甲氧基-羰基-乙基)-苯磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(410mg，0.6mmol)和3-(4-氯代磺酰基)苯基丙酸甲酯(174mg，0.66mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝872；HPLC(条件-A)tR＝4.65min。
(3R，5S)-3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”的相似制备方法，通过(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.15mmol)和4-异丙基苯磺酰氯(31.5μL，0.18mmol)的磺酰化反应，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝828；HPLC(条件-A)tR＝5.14min。
(3R，5S)-3-(4-异丙氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”的相似制备方法，通过(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(107.6mg，0.16mmol)和4-异丙氧基苯磺酰氯(37.5mg，0.16mmol)的磺酰化反应，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝844；HPLC(条件-B)tR＝2.32min。
(3R，5S)-3-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Z”的相似制备方法，通过(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(103.5mg，0.15mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(36.3mg，0.18mmol)的磺酰化反应，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝816；HPLC(条件-A)tR＝4.67min。
实施例16 流程Y
通用方法，流程Y 向搅拌并冰冷的(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的CH2Cl2溶液中加入Et3N(2.5eq)，随后加入相应的酰氯(1.1eq)。于此温度下、氮气环境中搅拌，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液稀释，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到为白色无定形固体的目标化合物。粗品产物无需纯化可以直接使用。
流程X
通用方法，流程X 向搅拌并冰冷的(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的DMF溶液中加入Et3N(1.1eq)和相应的甲酸(1.1eq)，随后加入EDCI(1.5eq)和HOAt(1.5eq)。于0℃、氮气环境中搅拌过夜后，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液稀释，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到目标化合物，为白色无定形物。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Y”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(96mg，0.14mmol)和4-甲氧基苯基乙酰氯(0.024mL，0.15mmol)缩合，合成目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝794；HPLC(条件-A)tR＝4.57min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(3-甲基-丁酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Y”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(96mg，0.14mmol)和异戊酰氯(0.019mL，0.15mmol)缩合，合成目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝730；HPLC(条件-A)tR＝4.59min。
(3R，5S)-3-(乙基-苯基乙酰基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Y”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.15mmol)和苯乙酰氯(0.024mL，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝792；HPLC(条件-A)tR＝4.90min。
(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室温下，向(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(205mg，0.3mmol)和氰基硼氢化钠(20mg，0.3mmol)的THF(3.0mL)混合物中缓慢滴加乙醛(120mL，2.0mmol)。搅拌3小时后，将反应溶液用H2O稀释，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经硅胶柱色谱层析纯化得到目标化合物；M+H＝674；HPLC(条件-A)tR＝3.70min。
(3R，5S)-3-二乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据上述制备的相似方法，采用氰基硼氢化钠，通过(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和乙醛的还原胺化，合成目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝674；HPLC(条件)tR＝3.79min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(2-p-甲苯基-乙酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.15mmol)和p-甲苯基乙酸(26.4mg，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝778；HPLC(条件-A)tR＝4.78min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-苯基乙酰基氨基-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程Y”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.15mmol)和苯乙酰氯(21.5μL，0.16mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝764；HPLC(条件-B)tR＝2.34min。
(3R，5S)-3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于室温下，向(3R，5S)-3-甲磺酰基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.17mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入EtI(0.08mL，0.97mmol)和K2CO3(134mg，0.97mmol)。于40℃搅拌3小时后，将反应溶液经硅胶柱色谱层析纯化得到目标化合物；M+H＝630；HPLC(条件-A)tR＝4.05min。
(3R，5S)-3-(甲基-甲磺酰基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“上述方法”的相似制备方法，通过MeI(0.05mL，0.83mmol)的(3R，5S)-3-甲磺酰基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.17mmol)的甲基化反应，合成目标化合物；M+H＝616；HPLC(条件-A)tR＝3.92min。
(3R，5S)-3-(乙酰基-乙基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法-Y”的相似制备方法，通过(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55mg，0.1mmol)和乙酰氯(0.008mL，0.11mmol)的缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝594；HPLC(条件-A)tR＝3.79min。
(3R，5S)-3-[乙基-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据通用方法-Y的相似制备方法，采用Et3N(0.017mL，0.12mmol)，通过使(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55mg，0.1mmol)和4-吡啶基乙酸盐酸盐(21mg，0.12mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝671；HPLC(条件-A)tR＝3.20min。
(3R，5S)-3-[乙基-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据通用方法-Y的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.17mmol)和氯代甲酸四氢吡喃-4-基酯(41mg，0.25mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝680；HPLC(条件-A)tR＝4.24min。
(3R，5S)-3-{乙基-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基-羰基]-氨基}-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(3R，5S)-3-{乙基-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基羰基]-氨基}-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的等份混合物
根据通用方法-Y的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.17mmol)和四氢糠基氯代甲酸酯(41mg，0.25mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝680；HPLC(条件-A)tR＝4.30min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[丙基-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据通用方法-Y的相似制备方法，通过使(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.14mmol)和4-吡啶基乙酸盐酸盐(30mg，0.17mmol)缩合，合成目标化合物。粗品产物无需纯化可直接使用。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于室温下，向(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.14mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1-溴丙烷(13μL，0.21mmol)和K2CO3(58mg，0.42mmol)。于50℃搅拌过夜，将反应混合物用水稀释，EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩并通过硅胶过滤得到粗品产物。于室温下，向粗品产物的DMF(2mL)溶液中加入巯基乙酸(20μL，0.28mmol)和LiOH(14mg，0.56mmol)。搅拌4小时后，将反应混合物用水稀释，EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶纯化得到目标化合物。ES-MSM+H＝566；HPLC(条件-A)tR＝3.38min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(2-硝基-苯-磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于室温下，向(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.2g，1.46mmol)的DMF(10mL)溶液中加入KF(420mg，7.3mmol)、Et3N(0.41mL，2.9mmol)和Boc2O(410mg，1.9mmol)。搅拌2.5小时后，将反应混合物用水稀释，EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥。经柱色谱层析纯化得到目标化合物；ES-MSM+H＝709；HPLC(条件-A)tR＝4.18min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室温下，向(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.0g，1.5mmol)的CH2Cl2/H2O(5mL/5mL)溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(400mg，1.8mmol)、碳酸氢钠(380mg，3.6mmol)。于此温度下搅拌3小时后，将反应混合物用水稀释，EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥。经柱色谱层析纯化得到目标化合物；ES-MSM+H＝831；HPLC(条件-A)tR＝4.72min。
(3R，5S)-3-[环丙基甲基-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据通用方法-Y的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-(环丙基甲基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.14mmol)和4-吡啶基乙酸盐酸盐(30mg，0.17mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝697；HPLC(条件-A)tR＝3.35，3.42min。(存在两种旋转异构体) (3R，5S)-3-(环丙基甲基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的相似制备方法，通过(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.14mmol)的烷基化反应，随后采用溴代环-丙烷(0.02mL，0.21mmol)进行脱硝基化(de-nosylation)反应，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝578；HPLC(条件-A)tR＝3.43min。
(3R，5S)-3-[乙基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据通用方法-Y的相似制备方法，通过使(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(92mg，0.16mmol)和4-吡啶基乙酸盐酸盐(0.02mL，0.18mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝636；HPLC(条件-A)tR＝5.39min。
实施例17至79 在表1中列出的下列实施例通过Boc或Fmoc基团的去保护而合成，方法与上下文中实施例15的方法相似。那些无法得自商业的原料可以根据相似的方法或在上文这所述的方法合成。星号(*)代表键的末端，各个基团通过该键与下式分子的其它部分连接
表1






流程9
F1.(3R，5S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫吨-9-基甲基}-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于氮气环境中、室温下，向(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(1g，2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入EDCI.HCl(456mg，2mmol)和HOAT(272mg，2mmmol)。将反应混合物于室温下搅拌数分钟。然后，加入C-{9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫吨-9-基}-甲基胺(795mg，2mmol)。于室温下搅拌2小时后，加入H2O。反应混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩并经硅胶色谱纯化得到为白色无定形物的目标化合物。MS(M+H)＝846；HPLC(条件-A)tR＝6.17min。
F2.(3R，5S)-3-氨基-5-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫吨-9-基甲基}-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
在氮气环境中、于0℃，向(3R，5S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫吨-9-基甲基}-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.14g，1.3mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.98mL，8.4mmol)和TMSOTf(0.78mL，4.2mmol)。将得到的溶液温热至室温，搅拌4小时。然后加入饱和的NaHCO3水溶液和MeOH，减压浓缩得到目标化合物。MS(M+H)＝746；HPLC(条件-A)tR＝4.77min。
F3.(3S，5R)-3-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫吨-9-基甲基}-氨基甲酰基)-5-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于氮气环境中、室温下，向(3R，5S)-3-氨基-5-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫吨-9-基甲基}-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的CH2Cl2(5mL)溶液中加入3，4-二甲氧基苯磺酰氯(555mg，2.3mmol)和cat.DMAP。将得到的溶液于室温下搅拌1小时，加入H2O。反应混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩并经反相色谱纯化得到目标化合物(1.05g，1.1mmol)，为白色无定形物。MS(M+H)＝946；HPLC(条件-A)tR＝5.75min。
F4.(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-羟基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室温下，向(3S，5R)-3-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫吨-9-基甲基}-氨基甲酰基)-5-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.05g，1.1mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入1N HClaq.(4mL)。于室温下搅拌3小时后，加入5N HCl aq.(1mL)。将得到的混合物于室温下搅拌数分钟。加入NaHCO3aq.，反应混合物用CH2Cl2萃取，Na2SO4干燥，减压浓缩并经硅胶色谱纯化得到定量目标化合物，为白色无定形物。MS(M+H)＝832；HPLC(条件-A)tR＝3.98min。
F5.(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-氧代-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于氮气环境中、室温下，向(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-羟基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(132.1mg，0.16mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(periodinane)(94.6mg，0.22mmol。将反应混合物于室温下搅拌30min，采用硅胶过滤得到目标化合物(151.7mg，0.155mmol)。MS(M+H)＝830；HPLC(条件-A)tR＝4.24min。
F6.(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-吗啉-4-基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于0℃、氮气环境中，向(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-氧代-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(151.7mg，0.155mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入乙酸(20μL，0.35mmol)和吗啉(19.9μL，0.23mmol)。于室温下搅拌数分钟后，向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(62.5mg，0.29mmol)。将得到的溶液温热至室温，搅拌50min。加入NaHCO3aq.后，反应混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥并减压浓缩得到目标化合物。ES-MS(M+H)＝901；HPLC(条件-A)tR＝3.37min。
流程10
G1.(3S，5R)-3-{[9-(3-羧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于氮气环境中、室温下，向(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-羟基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(699.2mg，0.84mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(534.6mg，1.26mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，通过硅胶垫过滤，减压蒸发溶剂。然后，于室温下向得到的残留物(346.2mg)、2-甲基-2-丁烯(0.44ml，4.1mmol)和NaH2PO4(250mg，2.1mmol)在叔-BuOH和H2O(5/1)的混合物中加入NaClO2(235mg，2.1mmol，纯度80％)。于室温下搅拌1.5小时后，加入盐水。反应混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物(172.8mg)，为白色无定形物。MS(M+H)＝846；HPLC(条件-A)tR＝3.95min。
G2.(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(3-二甲基氨基甲酰基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室温下、氮气环境中，向(3S，5R)-3-{[9-(3-羧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的CH2Cl2(5mL)溶液中加入EDCI.HCl(54.7mg，0.24mmol)、HOAT(32.6mg，0.24mmmol)和三乙胺(160μL，1.16mmol)。将反应混合物于室温下搅拌数分钟。然后加入二甲胺盐酸盐(160mg，1.96mmol)。于室温下搅拌过夜后，加入H2O。反应混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥并减压浓缩得到目标化合物，为白色无定形物。MS M+H＝873；HPLC(条件-A)tR＝4.05min。
G3.(3R，5S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据F1中(3R，5S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫吨-9-基甲基}-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的相似制备方法，通过使(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基-氨基哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(202.9mg，0.43mmol)和C-[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺(133.2mg，0.44mmol)缩合，合成目标化合物，为白色无定形物。ES-MSM+H＝748；HPLC(条件-A)tR＝4.68min。
G4.(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程6”的相似方法，通过使(3R，5S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯去保护，合成目标化合物，为白色无定形物。ES-MSM+H＝648；HPLC(条件-A)tR＝3.35min。
(3S，5R)-3-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程6”的相似方法，通过使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(336.8mg，0.52mmol)和p-甲苯磺酰氯(118mg，0.62mmol)进行磺酰化反应，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝802；HPLC(条件-A)tR＝4.70min。
(3R，5S)-3-(4-氟-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程6”的相似方法，通过使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.15mmol)和4-氟苯磺酰氯(40mg，0.21mmol)进行磺酰化反应，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝806；HPLC(条件-A)tR＝4.47min。
(3S，5R)-3-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(4-三氟-甲基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程6”的相似方法，通过使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(104.7mg，0.15mmol)和4-三氟甲基苯磺酰氯(69.5mg，0.28mmol)进行磺酰化反应，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝856；HPLC(条件-A)tR＝4.74min。
(3S，5R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-{[9-(2-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程6”的相似方法，通过使(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(376.8mg，0.807mmol)和C-[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺(240.2mg，0.807mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝746；HPLC(条件-B)tR＝2.36min。
(3S，5R)-3-氨基-5-{[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程6”的相似方法，通过使(3S，5R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-{[9-(2-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(448.7mg，0.60mmol)去保护，合成目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝646；HPLC(条件-B)tR＝1.96min。
(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程6”的相似方法，通过使(3S，5R)-3-氨基-5-{[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基-甲酯(190.3mg，0.28mmol)和3，4-二甲氧基磺酰氯(72.6mg，0.31mmol)进行磺酰化反应，合成目标化合物。白色无定形物；白色固体；ES-MSM+H＝846；HPLC(条件-B)tR＝2.24min。
(3S，5R)-3-{[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根据“通用方法，流程6”的相似方法，通过使中间体TAI699.2(262.1mg，0.38mmol)和4-氟磺酰氯(74.8mg，0.38mmol)进行磺酰化反应，合成中间体TAI701.1。白色无定形物；白色固体；ES-MSM+H＝804；HPLC(条件-B)tR＝2.28min。
实施例80至92 在表2中列出的下列实施例通过Fmoc基团的去保护而合成，方法与上下文中实施例15所述的方法相似。那些无法得自商业的原料可以根据相似的方法或在上文这所述的方法合成。星号(*)代表键的末端，各个基团通过该键与下式分子的其它部分连接
表2


流程6
R3和R4*如原料中所述，优选它们根据下列实施例推断，如为Rx 实施例93(通用方法，流程6)(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-甲基酰胺5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-酰胺]
将HCl的二氧六环(4M，0.1mL)液于室温下加至(3R*，5S*)-3-甲基氨基甲酰基-5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的二氧六环溶液中，将得到的溶液于室温下搅拌3小时。此时，将其冷冻干燥得到白色粉末。MS[M+H]+380。tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)3.0min。
原料制备如下 A)(3R*，5S*)-5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯 于0℃，向2，4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(1.45g，5.7mmol)(参见下面流程7)、二甲基-4-氨基吡啶(70mg)和三乙胺(1.6mL，11mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加C-(9H-呫吨-9-基)-甲基胺的二氯甲烷(5mL)溶液。将反应混合物温热至室温，于室温下搅拌1小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用1M aq.HCl萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到残留物，将其经硅胶快速色谱纯化(流动相CH2Cl2/MeOH 95∶5至9∶1)得到目标化合物，为黄色固体。
MS(LC-MS)410[M+H-C(CH3)3]+ 薄层层析，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.48。
B)(3R*，5S*)-3-甲基氨基甲酰基-5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 将(3R*，5S*)-5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(380mg，0.8mmol)、O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(425mg，1mmol)和N-乙基二异丙胺(0.28mL，1.6mmol)在CH2Cl2和乙腈中的溶液于室温下搅拌10min。然后加入甲胺盐酸盐(55mg，0.8mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜。过滤悬浮液，蒸发溶剂得到残留物，将其在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。水相再用乙酸乙酯萃取，然后合并的有机相用2N aq.HCl和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到残留物，将其经硅胶快速色谱纯化(流动相CH2Cl2/MeOH 95∶5)得到目标化合物，为黄色固体。(LC-MS)480[M+H]+薄层层析，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.25。
实施例94(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-环己基甲基-酰胺5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-酰胺]
根据实施例15所述的相似方法，采用环己基-甲胺制备目标化合物。MS[M+H]+462。tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)3.5min。
实施例95(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺}5-甲基酰胺
根据实施例X所述的相似方法，采用C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺制备目标化合物。MS[M+H]+466。tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)4.5min。
实施例96(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-环己基甲基-酰胺5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺}
根据实施例15所述的相似方法，采用C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺和环己基-甲胺制备目标化合物。MS[M+H]+548。tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.2min。
流程6所示的环状酸酐XXIII中间体制备如下 流程7
A吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
将3，5-吡啶二甲酸(1.5g，63mmol)和conc.H2SO4(0.9mL)的MeOH(15mL)溶液在微波器于120℃加热2h。蒸发溶剂得到残留物，将其在乙酸乙酯和饱和的aq.NaHCO3之间分配。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到淡黄色固体。
MS(LC-MS)196[M+H]+。薄层层析，Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)＝0.56。
B哌啶-3，5-二甲酸二甲酯
吡啶-3，5-二甲酸二甲酯(5.3g，27mmol)和Rh/PtO2(0.5g)的MeOH(200mL)溶液于氢气环境中搅拌过夜。将得到的混合物过滤，蒸发溶剂得到棕色油状物。MS(LC-MS)202[M+H]+ C哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3，5-二甲酯
将哌啶-3，5-二甲酸二甲酯(5.4g，26.8mmol)的CH2Cl2(55mL)溶液采用Boc2O(6.4g，29.5mmol)处理，将反应物于室温下搅拌过夜。反应采用0.1N aq.HCl淬灭，有机相用0.1N aq HCl洗涤。合并的水相用CH2Cl2/MeOH(9/1)萃取2次，然后将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到的残留物经硅胶快速色谱纯化(流动相CH2Cl2/MeOH 95∶5)得到目标化合物，为黄色固体。MS(LC-MS)302[M+H]+。薄层层析，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.5。
D哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯
向哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3，5-二甲酯(6.8g，22.5mmol)的MeOH/水(4∶1，120mL)溶液中加入K2CO3(9.4g，68mmol)。将反应物于回流下搅拌过夜。蒸发除去MeOH，残留物用二氯甲烷和1N aq.HCl萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到淡黄色固体。MS(LC-MS)274[M+H]+。
E2，4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯
将哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯(1g，3.6mmol)的乙酸酐(20mL)悬浮液于回流下加热2h。将反应混合物用甲苯蒸发3次，然后将其于室温下高真空干燥过夜，得到黄色固体。MS(LC-MS)278[M+Na]+。
不对称合成 流程8
R5和R6如原料中定义，优选它们如实施例中所述，为Rx 不对称去对称化反应(desymmetrization) i)3S，5R)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯
于氮气环境中、-40℃，向溶解于Et2O(60mL)和THF(20mL)中的2，4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(401.5mg，1.57mmol)和得自商业的(DHQD)2AQN(423.6mg，0.47mmol，95％纯度)a的溶液加入MeOH(0.64mL，15.67mmol)。于此温度下搅拌24hr后，加入饱和的柠檬酸水溶液。反应混合物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，经硅胶色谱纯化得到目标化合物(404.3mg)，收率为89％，98％ee。白色无定形物ES-MSM+H-tBu＝232；HPLCtR＝2.73min。手性HPLC(柱CHIRALPAH AD-H(0.46cm×25cm)，流动相己烷/i-PrOH＝95/5，流速0.5mL/min，检测UV 210nm，温度RT)(3R，5S)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯的tR＝33.25min，(3S，5R)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯为35.56min， a Chen，Y.；Tian，S-K.；Deng，Li.J.Am.Chem.Soc.2000，122，9542-9543. ii)(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3S，5R)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯(2.13g，7.4mmol)和C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺(2.20g，7.4mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝567；HPLC(条件-B)tR＝2.07min。
iii)(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯
于0℃、氮气环境中，向(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲酯(4.00g，7.10mmol)的二氧六环(30mL)溶液中加入1N NaOH aq.(10mL)。于此温度下搅拌3hr后，向溶液中加入1N HCl aq.(10mL)和sat.KHSO4 aq.。反应混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物(3.90g，7.1mmol)。白色无定形物。ES-MSM+H＝553；HPLC(条件-B)tR＝1.94min。
iv)(3R，5S)-3-异丁基氨基甲酰基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和异丁基胺(17.9μL，0.18mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝608；HPLC(条件-B)tR＝3.97min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和3-甲基-丁基胺(25μL，0.21mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝622；HPLC(条件-B)tR＝2.10min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-苯乙基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和苯乙胺(26.3μL，0.21mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝656；HPLC(条件-B)tR＝2.08min。
(3R，5S)-3-(3-羟基-丙基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和3-氨基-丙-1-醇(16.1μL，0.21mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝610；HPLC(条件-B)tR＝1.83min。
(3R，5S)-3-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(3R，5S)-3-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的等份混合物
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和DL-2-氨基-丙-1-醇(16.3μL，0.21mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝610；HPLC(条件-B)tR＝1.85min。
(3R，5S)-3-(3，3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和3，3-二甲基-丁基胺(28.2μL，0.21mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝636；HPLC(条件-B)tR＝2.14min。
(3R，5S)-3-((R)-3-羟基-丁基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(3R，5S)-3-((S)-3-羟基-丁基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的等份混合物
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和DL-1-氨基-丙-2-醇(16.2μL，0.21mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝610；HPLC(条件-B)tR＝1.84min。
(3R，5S)-3-((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和(S)-亮氨醇(Leucinol)(26.8μL，0.21mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝652；HPLC(条件-B)tR＝1.99min。
(3R，5S)-3-((R)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和(R)-亮氨醇(26.8μL，0.21mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝652；HPLC(条件-B)tR＝1.96min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-胺2HCl盐(45mg，0.22mmol)缩合，制备目标化合物。黄色无定形物。ES-MSM+H＝671；HPLC(条件-A)tR＝3.09min。
(3R，5S)-3-[乙基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-ii)”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和乙基-(2-吡啶-4-基-乙基)-胺2HCl盐(91.3mg，0.41mmol)缩合，制备目标化合物。黄色无定形物ES-MSM+H＝685；HPLC(条件-A)tR＝3.17min。
(3R，5S)-3-苄基氨基甲酰基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(83mg，0.15mmol)和苄基胺(20μL，0.18mmol)缩合，制备目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝642；HPLC(条件-A)tR＝4.03min。
(3S*，5R*)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-苯乙基-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(83mg，0.15mmol)和苯乙基胺(23μL，0.18mmol)缩合，制备目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝656；HPLC(条件-A)tR＝4.15min。
(3S*，5R*)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(83mg，0.15mmol)和N-甲基苯乙基胺(26μL，0.18mmol)缩合，制备目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝670；HPLC(条件-A)tR＝4.32min。
(3R，5S)-3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和N-甲基苄基胺(0.026mL，0.2mmol)缩合，制备目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝656；HPLC(条件-A)tR＝4.24min。
(3R，5S)-3-(苄基-乙基-氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和得自商业的N-乙基苄基胺(0.03mL，0.2mmol)缩合，制备目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝670；HPLC(条件-A)tR＝4.39min。
(3R，5S)-3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和已知物N-异丁基甲基胺盐酸盐(25mg，0.2mmol)缩合，制备目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝622；HPLC(条件-A)tR＝4.17min。
(3R，5S)-3-(乙基-异丁基-氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和已知物N-异丁基乙基胺(27mg，0.2mmol)缩合，制备目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝636；HPLC(条件-A)tR＝4.34min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和得自商业的N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)胺(32mg，0.20mmol)缩合，制备目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝657；HPLC(条件-A)tR＝3.15min。
(3R，5S)-3-(乙基-吡啶-2-基甲基-氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和得自商业的N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)胺(40mg，0.20mmol)缩合，制备目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝671；HPLC(化合物-A)tR＝3.22min。
(3R，5S)-3-[乙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和乙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(61mg，0.37mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM＝701；HPLC(条件-B)tR＝2.11min。
乙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺
根据实施例A的相似制备方法，通过2-氯代甲基-6-甲氧基-吡啶(126mg，0.80mmol)和2M乙胺在THF(8mL，16.0mmol)中的胺化，合成目标化合物。黄色油状物；ES-MSM+H＝167；HPLC(条件-B)tR＝1.16min。
2-氯代甲基-6-甲氧基-吡啶
于0℃，向(6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇(334mg，2.40mmol)和Et3N(0.50ml，3.60mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中滴加MsCl(0.22mL，2.88mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌18h，然后将其用CH2Cl2稀释，用水萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到残留物，将其经硅胶快速色谱纯化(流动相EtOAc∶己烷3∶7)得到目标化合物，为黄色油状物；ES-MSM+H＝167；HPLC(条件-B)tR＝1.16min。
(3R，5S)-3-[乙基-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和乙基-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(33mg，0.20mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝701；HPLC(条件-B)tR＝1.83min。
乙基-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺
根据实施例A的相似制备方法，通过2-氯代甲基-5-甲氧基-吡啶(Inorganic Chemistry，42(8)，2639-2653；2003)(215mg，1.31mmol)和2M乙基胺在THF(3.4mL，6.65mmol)中的胺化，合成乙基-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺。棕色油状物；ES-MSM+H＝167；HPLC(条件-B)tR＝1.19min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和N-甲基(3-甲基丁基)胺盐酸盐(27mg，0.2mmol)缩合，合成目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝636；HPLC(条件-A)tR＝4.39min。
(3R，5S)-3-[乙基-(3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和N-乙基(3-甲基丁基)胺盐酸盐(34mg，0.22mmol)缩合，合成目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝650；HPLC(条件-A)tR＝4.55min。
(3R，5S)-3-[异丙基-(3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(90mg，0.16mmol)和已知物N-异丙基(3-甲基丁基)胺盐酸盐(27mg，0.16mmol)缩合，合成目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝664；HPLC(条件-A)tR＝4.75min。
(3R，5S)-3-[环丙基-(3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和环丙基-(3-甲基-丁基)-胺(65mg，0.5mmol)缩合，合成目标化合物。无色无定形物；ES-MSM+H＝662；HPLC(条件-A)tR＝4.67min。
实施例A环丙基-(3-甲基-丁基)-胺
于0℃，向环丙基胺(0.7mL，10mmol)的DMF(40mL)溶液中加入1-溴-3-甲基丁烷(0.4mL，3.3mmol)。搅拌7小时后，将反应混合物用水稀释，用n-己烷萃取。合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥。减压浓缩并过滤得到目标化合物；ES-MSM+H＝127；Rf＝0.18(MeOH∶CH2Cl2＝1∶4)。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(118mg，0.21mmol)和得自商业的N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺(40mg，0.32mmol)缩合，制备目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝657；HPLC(条件-A)tR＝3.09min。
(3R，5S)-3-(环丙基-吡啶-2-基甲基-氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(138mg，0.25mmol)和得自商业的N-(吡啶-2-基甲基)环丙胺(41mg，0.33mmol)缩合，制备目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝683；HPLC(条件-A)tR＝3.27min。
(3R，5S)-3-[乙基-(2-羟基-2-甲基-丙基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(118mg，0.21mmol)和已知物1-乙基氨基-2-甲基-丙-2-醇(50mg，0.33mmol)缩合，制备目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝652；HPLC(条件-A)tR＝3.72min。
(3R，5S)-3-[乙基-(3-羟基-3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(129mg，0.23mmol)和已知物4-乙基氨基-2-甲基-丁-2-醇(50mg，0.28mmol)缩合，制备目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝666；HPLC(条件-A)tR＝3.72min。
4-乙基氨基-2-甲基-丁-2-醇
于室温下，将乙基-(3-羟基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(65mg，0.28mmol)采用4N HCl的1，4-二氧六环(3mL)溶液处理1h。反应混合物经减压浓缩得到目标化合物。产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
乙基-(3-羟基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯
于室温下，将2-乙基-戊二酸1-叔丁基酯5-乙基酯(200mg，0.82mmol)的Et2O(1mL)溶液采用MeMgBr(2.7mL，2.5mmol)处理1h。将反应混合物倒入含有冰的aq.HCl中，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。合并的有机残留物经柱色谱层析纯化得到目标化合物，为无色油状物；ES-MSM+H＝232；HPLC(条件-A)tR＝2.95min。
(3R，5S)-3-(环丙基-吡啶-4-基甲基-氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(110mg，0.20mmol)和得自商业的N-(吡啶-4-基甲基)环丙胺(50mg，0.33mmol)缩合，制备目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝683；HPLC(条件-A)tR＝3.27min。
(3R，5S)-3-[环丙基-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(110mg，0.20mmol)和环丙基-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-胺(50mg，0.3mmol)缩合，制备目标化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝713；HPLC(条件-A)tR＝3.70min。
环丙基-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-胺
根据实施例A的相似制备方法，采用已知物4-氯代甲基-2-甲氧基-吡啶(265mg，1.4mmol)，通过环丙基胺(0.54mL，6.9mmol)的烷基化反应制备目标化合物。粗品产物无需纯化可以直接使用。
(3R，5S)-3-(环己基甲基-乙基-氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和环己烷甲基胺(51mg，0.36mmol)(参见，例如J.Am.Chem.Soc.1939，61，91.)缩合，制备目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝676；HPLC(条件-B)tR＝2.29min。
(3R，5S)-3-[乙基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和乙基-(四氢-吡喃-4-基甲基)胺盐酸盐(52mg，0.36mmol)缩合，制备目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝678；HPLC(条件-B)tR＝2.08min。
乙基-(四氢-吡喃-4-基甲基)胺盐酸盐
将N-乙基-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯在4N盐酸的1，4-二氧六环(10mL)中的溶液于室温下搅拌1h。减压除去二氧六环得到目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝144；HPLC(条件-B)tR＝1.41min。
N-乙基-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
于室温下、氮气环境中，向N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(175mg，0.80mmol)(参见，例如WO2004018433)的THF溶液中加入1.0M NHMDS的THF溶液(1.62ml，1.62mmol)。将该溶液于室温下搅拌0.5h，然后加入乙基碘(623mg，4.0mmol)。于室温下搅拌过夜后，将反应用水淬灭。得到的混合物用AcOEt萃取，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到N-乙基-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯。白色无定形物；ES-MSM+H＝244；HPLC(条件-B)tR＝2.08min。
(3R，5S)-3-{乙基-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和乙基-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-胺盐酸盐(60mg，0.27mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝664；HPLC(条件-B)tRt＝2.13min。
乙基-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-胺盐酸盐
根据乙基-(四氢-吡喃-4-基甲基)胺盐酸盐的相似制备方法，通过[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(455mg，0.79mmol)的去保护合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝130；HPLC(条件-A)tR＝1.41min。
乙基-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
根据N-乙基-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯的相似制备方法，通过[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(455mg，0.79mmol)的烷基化反应合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM+H＝230；HPLC(条件-B)tR＝2.10min。
[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
于0℃，向C-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)]-甲基胺(1.0g，9.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(1.58mL，11.9mmol)，然后加入二碳酸二-叔丁基酯(2.16g，9.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。于室温下搅拌1h后，将反应用水淬灭。得到的混合物用饱和的KHSO4(aq.)(20mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯。无色油状物；ES-MSM+H＝202；HPLC(条件-B)tR＝1.90min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[(3-甲基-丁基)-丙基-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(121.6mg，0.22mmol)和正丙基异戊基胺盐酸盐(0.22mmol)(J.Am.Chem.Soc.1944，66，82)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝663；HPLC(条件-B)tR＝2.28min。
(3R，5S)-3-[(3，4-二甲氧基-苄基)-乙基-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(176.9mg，0.32mmol)和N-乙基-3，4-二甲氧基苯甲胺(0.32mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝729；HPLC(条件-B)tR＝2.07min。
(3R，5S)-3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-乙基-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(117.8mg，0.21mmol)和(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-乙基-胺(0.43mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝727；HPLC(条件-B)tR＝2.11min。
实施例B(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-乙基-胺
于室温下、氮气环境中，将3，4-亚乙二氧基苯甲醛(514.7mg，3.14mmol)、乙胺2M的THF溶液(1.56mL，3.14mmol)在THF(16mL)中的混合物搅5h，然后于0℃加入NaBH4(731mg，3.45mmol)。于室温下搅拌18h后，将反应混合物于真空中、0℃加入1N HCl，用Et2O萃取。合并的无机相于0℃加入1N NaOH，用Et2O萃取并干燥(Na2SO4)。减压浓缩，加入4N HCl-二氧六环，真空中得到目标化合物，为白色无定形物；ES-MSM＝193；HPLC(条件-B)tR＝1.20min。
(3R，5S)-3-[(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-乙基-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(175.6mg，0.32mmol)和N-乙基-1，3-二氧戊环-2-乙胺(0.32mmol)(参见，例如US1989/0905)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝679；HPLC(条件-B)tR＝2.00min。
(3R，5S)-3-[环丙基甲基-(3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(143.7mg，0.26mmol)和环丙基甲基-(3-甲基-丁基)-胺(46.2mg，0.26mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝675；HPLC(条件-B)tR＝2.29min。
环丙基甲基-(3-甲基-丁基)-胺
根据实施例B的相似制备方法，通过使异戊胺(500mg，5.74mmol)、环丙烷甲醛(428μL，5.74mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝679；HPLC(条件-B)tR＝2.00min。
(3R，5S)-3-[(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-乙基-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(126.3mg，0.23mmol)和N’-乙基-2，2，N，N-四甲基-丙烷-1，3-二胺(44.5mg，0.23mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝692；HPLC(条件-B)tR＝1.83min。
N’-乙基-2，2，N，N-四甲基-丙烷-1，3-二胺
根据实施例B的相似制备方法，通过使N，N，2，2-四甲基-1，3-丙烷-二胺(500mg，3.84mmol)、乙醛(215μL，3.84mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝679；HPLC(条件-B)tR＝2.00min 实施例97至127 根据上下文中实施例8的相似方法，通过Boc基团的去保护，合成表3中列出的下列实施例。如果无法得自商业，可以根据上文中所述方法或相似的方法进行合成。星号(*)表示键的末端，各个基团通过该键与具有下式的分子的其它部分连接
表3

(3R，5S)-3-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(102.3mg，0.19mmol)和(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(22.9μL，0.19mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝649；HPLC(条件-B)tR＝2.03min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基-5-((R)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，无三乙胺的流程X”的相似制备方法，通过使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(102.3mg，0.19mmol)和H-D-PRO-OME HCL(30.7mg，0.19mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物；ES-MSM＝663；HPLC(条件-B)tR＝2.00min。
实施例128至131 根据上下文中实施例8的相似方法，通过Boc基团的去保护，合成表4中列出的下列实施例。如果无法得自商业，可以根据上文中所述方法或相似的方法进行合成。星号(*)表示键的末端，各个基团通过该键与具有下式的分子的其它部分连接
表4
反式-酰胺的制备 (3R*，5R*)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3，5-二甲酯
于0℃、氮气环境中，向(3R*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸二甲酯和(3R*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸二甲酯(4.97g，25mmol；得自流程7-c)的混合物的CH2Cl2(70mL)溶液中加入三乙胺(5.2mL，37.5mmol)、Boc2O(5.7g，26.1mmol)和DMAP(116.6mg，0.95mmol)。将得到的溶液于室温下搅拌过夜，然后加入饱和的NH4Cl水溶液。反应混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶色谱得到目标化合物(2.16g，7.1mmol)，为白色浆状物。ES-MSM+H-tBu＝246；HPLC(条件-A)反式异构体tR＝3.17min，顺式异构体为3.30min。(Ref.TetrahedronAsymmetry 2003，14，1541-1545.) (3S*，5S*)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯
于氮气环境中、室温下，向(3R*，5R*)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3，5-二甲酯(702.3mg，2.33mmol)的MeOH(4.8mL)-H2O(1.2mL)溶液中加入Ba(OH)2.8H2O(367mg，1.16mmol)。于此温度下搅拌50min后，加入H2O和饱和的KHSO4水溶液。反应混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶色谱得到目标化合物(411.5mg，1.43mmol)，收率为61％，为白色浆状物。ES-MSM+H-tBu＝232；HPLC(条件-A)反式异构体tR＝2.50min。(Ref.Aust，.J.Chem.1986，39，2061.) (3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲酯
根据“通用方法，流程6”的相似制备方法，通过使(3S*，5S*)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯(411.5mg，1.43mmol)和C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺(425mg，1.43mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝567；HPLC(条件-A)tR＝4.05min。
(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-iii)”的相似制备方法，通过(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲酯(589.7mg，1.04mmol)的水解，合成目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝553；HPLC(条件-A)tR＝3.60min。
(3S*，5S*)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-iii)”的相似制备方法，通过使(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(152.8mg，0.28mmol)和3-甲基-丁基胺(32μL，0.28mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝622；HPLC(条件-A)tR＝4.39min。
(3S*，5S*)-3-异丁基氨基甲酰基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-iii)”的相似制备方法，通过(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(107.1mg，0.19mmol)和异丁基胺(24.7μL，0.25mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝608；HPLC(条件-A)tR＝4.17min。
(3S*，5S*)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-苯乙基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-iii)”的相似制备方法，通过(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(166.9mg，0.30mmol)和苯乙基胺(44.6μL，0.36mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝656；HPLC(条件-A)tR＝4.32min。
(3S*，5S*)-3-(3-羟基-丙基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据“通用方法，流程8-iii)”的相似制备方法，通过(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(109.3mg，0.20mmol)和3-氨基-丙-1-醇(15.1μL，0.20mmol)缩合，合成目标化合物。白色无定形物。ES-MSM+H＝610；HPLC(条件-A)tR＝3.37min。
实施例132至135 根据上下文中实施例8的相似方法，通过Boc基团的去保护，合成表5中列出的下列实施例。如果无法得自商业，可以根据上文中所述方法或相似的方法进行合成。星号(*)表示键的末端，各个基团通过该键与具有下式的分子的其它部分连接
表5
实施例136(3S，5R)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺
(注意如果没有特别说明，上面的结构式代表纯对映异构体，而不仅仅是如上述其它示例中的两种可能的对映异构体之一) 根据“通用方法，流程2”所述的方法，采用对映体纯的(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯、C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基]-甲基胺和4-甲苯磺酰氯，制备对映体纯的目标化合物。MS[M+H]+587；薄层层析，Rf CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.57。
原料制备如下 A)(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯
通过手性制备性HPLC(HPLC，Chiralcel OJ，10um，n-己烷/乙醇4∶1+0.1％TFA)分离外消旋的(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯的两种对映体，得到目标化合物((3S，5R)-对映体)，为白色粉末tR(HPLC，Chiralcel OJ，10um，250-4.6mm，(Nr 1064)，n-己烷/乙醇4∶1+0.1％TFA，流速1ml/min)8.67min(峰1)；MS[M+H]+465.3。也可以分离得到另一种对映体(3R，5S)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯，为白色粉末tR(HPLC，Chiralcel OJ，10um，250-4.6mm，(Nr 1064)，n-己烷/乙醇4∶1+0.1％TFA，流速1ml/min)19.8min(峰2)；MS[M+H]+465.3。
实施例137软胺囊 5000粒软明胶胶囊，每一粒含有0.05g作为活性成分的前面任一实施例中所述的任一种式I化合物，该胶囊制备如下 组成 活性成分 250g Lauroglycol2升 制备方法将细粉化的活性成分悬浮于Lauroglykol_(月桂酸丙二醇酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，France)，在湿的粉碎机中研磨以得到约1-3μm的粒子。然后，使用胶囊填充机，将0.419g/份的混合物填充到软明胶胶囊中。
实施例138含有式I化合物的片剂 根据标准方法，采用下列配方制备片剂，每一片含有100mg作为活性成分的前面任一实施例中所述的任一种式I化合物 组成 活性成分100mg 结晶乳糖240mg Avicel 80mg PVPPXL 20mg Aerosil 2mg 硬脂酸镁5mg -------------------- 447mg 生产方法将活性成分与载体物质混合，通过压片机压制成形(KorschEKO，冲模直径10mm)。
Avicel_为微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL为交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF，Germany)。Aerosil_为二氧化硅(Degussa，Germany)。
权利要求
1.式I化合物或其盐
其中
R1彼此独立(如果p＞0，则存在该种情况)为选自下列基团的取代基
式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在键而不存在结合的亚烷基，r和s彼此独立为0或1，X和Y如果存在的话彼此独立为-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢或为如下所定义的未取代的或取代的烷基；
C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；苯基；萘基；杂环基；苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基；二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代；卤代-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；卤代-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；卤代-C1-C7-烷氧基羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基；N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；亚硫酰基；亚磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；卤代-C1-C7-烷基磺酰基；羟基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基；氨基-C1-C7-烷基磺酰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
R2为氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或酰基；
R3为氢、未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的杂环基-烷基、未取代的或取代的环烷基-烷基，或者，如果G为氧基、硫基或未取代的或取代的亚氨基，则其为上述定义之一或为酰基；
R(如果多于1个R存在，则它们彼此独立)选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、烷酰基、苯甲酰基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷基氧基羰基、苯氧基羰基、苯基-C1-C7-烷基-氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、硝基和氰基；如果p为0，则至少一个R也可以选自如上文所定义的R1中所述的基团；
A为NH、CH2、S(O)0-2、O、CH＝CH、CH2CH2、CH2O、CH2S(O)0-2、CH2NH、C(＝O)NH或SO2NH，其中H在任何情况下可以是未取代的，或者，如果p为1或2，则1个或2个H可以被如上文所定义的R1所取代；
D为N、CH、CH＝C、CH2CH、CHO、CHS(O)0-2、CH2N、NHCH、C(＝O)N或SO2N，其中H如果存在，在任何情况下它可以是未取代的，或者，如果p为1，则1个H可以被如上文所定义的R1所取代；
E为羰基或者为未取代的或被(卤素、羟基、C1-C7-烷基氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基或苯甲酰基氧基)-取代的C1-C7-亚烷基；
T为羰基或亚甲基；
G为氧基、硫基或为未取代的或取代的(NR4)亚氨基、C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4为亚氨基取代基；
或G-R3一起为氢；
m为0-4；
n为0-4；并且
p为0或1。
2.权利要求1的式I化合物，其中权利要求1中给出的通用表达具有下列意义
卤代或卤素为氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴；
式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基表示存在键而不存在结合的亚烷基，r和s彼此独立为0或1，X和Y如果存在的话彼此独立为-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢或为下面所定义的未取代的或取代的烷基，特别选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；优选为C1-C7-烷基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基氧基；羧基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷酰基氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷基-羰基；卤代-C1-C7-烷基羰基；羟基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基；氨基-C1-C7-烷基羰基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；羟基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基-C1-C7-烷氧基羰基；(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
未取代的或取代的烷基为C1-C20-烷基，更优选C1-C7-烷基，它为直链或支链，为一个支链，或者如果需要并可能的话，为多个支链，它为未取代的或被一个或多个、例如至多3个独立选自下面的取代基所取代未取代的或取代的芳基，所述芳基特别是苯基或萘基，它们为未取代的或如下面未取代的或取代的芳基中所述被取代；未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲哚基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基和苯并[1，2，5]_二唑基，它们均为未取代的或如下面未取代的或取代的杂环基中所述被取代；未取代的或取代的环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们均为未取代的或如下面未取代的或取代的环烷基中所述被取代；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷硫基；卤代-C1-C7-烷硫基，例如三氟甲硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷酰基硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；C1-C7-烷基-羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、萘基-和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚链烯基或-亚炔基；C1-C7-亚烷基二氧基；亚硫酰基；亚磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
未取代的或取代的链烯基优选具有2-20个碳原子并包括一个或多个双键，更优选为C2-C7-链烯基，它们为未取代的或为如上面未取代的或取代的烷基中所述取代的，优选为乙烯基或烯丙基；
未取代的或取代的炔基优选具有2-20个碳原子并包括一个或多个三键，更优选为C2-C7-炔基，它们为未取代的或为如上面未取代的或取代的烷基中所述取代的，优选为丙-2-炔基；
未取代的或取代的芳基优选为具有6-22个碳原子的单-或多环特别是单环、双环或三环芳基，特别是苯基、萘基、茚基、芴基、acenapthylenyl、亚苯基或菲基，它们可以为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个优选独立选自下列的基团所取代
式-(C0-C7-亚烷基)-(K)p-(C1-C7-亚烷基)-(L)q-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在键而不存在结合的亚烷基，p和q彼此独立为0或1，K和L如果存在的话彼此独立为-O-、-NM-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NM-CO-、-CO-NM-、-NM-SO2-、-SO2-NM、-NM-CO-NM-、-NM-CO-O-、-O-CO-NM-、-NM-SO2-NM-，其中M为氢或为下面所述的未取代的或取代的烷基；特别选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基氧基；羧基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷酰基氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷基-羰基；卤代-C1-C7-烷基羰基；羟基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基；氨基-C1-C7-烷基羰基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；羟基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基-C1-C7-烷氧基羰基；(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
选自C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、杂环基，特别是如下所定义的杂环基，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]_二唑基或2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基，其中所述杂环基如下所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-或苯并[1，2，5]_二唑基；例如苄基或萘基甲基；卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；卤素，特别是氟或氯；羟基；苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；卤代-C1-C7-烷硫基，例如三氟甲硫基；苯基-或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；卤代-C1-C7-烷氧基羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基；N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚烷基，它为未取代的或被至多4个C1-C7-烷基取代基取代并与芳基上的两个相邻的环原子相连；C2-C7-亚链烯基或-亚炔基，它与芳基上的两个相邻的环原子相连；亚硫酰基；亚磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；卤代-C1-C7-烷基磺酰基；羟基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基；氨基-C1-C7-烷基磺酰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；其中所述芳基特别为苯基或萘基，它们均为未取代的或被一个或多个、例如至多3个独立选自下列基团的取代基取代C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基；卤素，特别是氟、氯或溴；羟基；C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；羧基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基氧基；氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；吗啉代-C1-C7-烷氧基；吡啶基-C1-C7-烷氧基；氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；羧基；氨基甲酰基；N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基；吡唑基；吡唑基-C1-C7-烷氧基；4-C1-C7-烷基哌啶-1-基；硝基和氰基；
未取代的或取代的杂环基优选为具有优选3-22(更优选3-14)个环原子的单-或多环、优选单-或双-或三环不饱和的、部分饱和的或饱和的环系，该环系具有一个或多个优选具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以为未取代的或被一个或多个、例如至多3个优选独立选自上述芳基的取代基和氧代所取代；未取代的或如上所述取代的杂环基优选选自下列基团，其中星号表示与式I分子其它部分连接的键的末端
如果连接是通过碳连接不同的杂环基基团与分子的其它部分或者在NH存在的情况下，用星号标记的键连接不同的杂环基基团与分子的其它部分，则H可以被所述键代替和/或H可以被优选如上文所定义的取代基取代；特别优选的杂环基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、1，3-_唑基、氧杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基(＝氧代-四氢呋喃基)、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]_二唑基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基或1-苯并噻吩基；它们均为未取代的或被一个或多个、例如至多3个上面取代的芳基中所述的取代基所取代，优选取代基独立选自下列基团C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；在含有NH环成员的杂环中，通过碳或氧连接的取代基可以优选在氮上连接而非通过H连接；
未取代的或取代的环烷基为单-或多环、更优选为单环C3-C10-环烷基，它可以包括一个或多个双键和/或三键，可以为未取代的或被一个或多个、例如1-3个优选独立选自上面芳基中所述的取代基所取代；其中特别优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
酰基为未取代的或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代的或取代的杂环基羰基或-磺酰基、未取代的或取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未取代的或取代的烷基羰基或-磺酰基，或者在酰基R3的情况下(特别是当G为氧基或优选如果它为NR4特别是亚氨基(NH)时)，为未取代的或取代的烷基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代的取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代的或取代的杂环基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代的或取代的环烷基氧基羰基或-氧基磺酰基、氨基甲酰基(不太优选)、N-单-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基羰基、氨磺酰基或N-单-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基-磺酰基；前提是如果与-氧基羰基结合的基团G为NR4时，则优选其为NH；其中未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基和未取代的或取代的烷基如上所述；优选的酰基为C1-C7-烷酰基、未取代的或单-、二-或三-(卤素)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基、未取代的或苯基-取代的吡咯烷基羰基，特别是苯基-吡咯烷子基羰基、C1-C7-烷基磺酰基或(未取代的、卤素-或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺酰基、C1-C7-烷氧基羰基或苯基-C1-C7-烷基氧基羰基；
亚烷基优选为C1-C7-亚烷基，可以是支链或直链的；优选为亚甲基(CH2)、亚乙基(CH2CH2)、1，3-亚丙基(CH2CH2CH2)或1，2-亚丙基(CH3-CHCH2)；
在未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的杂环基-烷基或未取代的或取代的环烷基-烷基中，烷基部分优选为C1-C7-烷基，例如在芳基-C1-C7-烷基、杂环基-C1-C7-烷基或环烷基-C1-C7-烷基中；并且
在取代的亚氨基NR4中，亚氨基取代基R4优选选自酰基，特别是C1-C7-烷酰基、苯基羰基、C1-C7-烷基磺酰基或苯基磺酰基，其中苯基为未取代的或被1-3个C1-C7-烷基取代，被1个或2个选自下列的基团取代烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，它们均可以是未取代的或取代的，并优选如上面相应的未取代的或取代的基团所述；其中优选C1-C7-烷酰基亚氨基、单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-羰基亚氨基，或者特别是单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-亚氨基或单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-萘基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基-苯基-C1-C7-烷基)-亚氨基。
3.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1如果存在的话，优选为式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在键而不存在结合的亚烷基，r和s彼此独立为0或1，X和Y如果存在的话彼此独立为-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢、C1-C7-烷基或苯基-或萘基-C1-C7-烷基；
或者为C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；苯基；萘基；杂环基；苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基；二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代；卤代-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；卤代-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；卤代-C1-C7-烷氧基羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基；N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；亚硫酰基；亚磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；卤代-C1-C7-烷基磺酰基；羟基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基；氨基-C1-C7-烷基磺酰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
R2为氢、C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基，其中苯基为未取代的或被卤素取代；
R3为未取代的，或者为取代的芳基，特别是苯基；未取代的或取代的C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基；烷基，特别是C1-C7-烷基；或者如果G为NH时，则为未取代的或取代的芳基磺酰基，特别是(C1-C7-烷基)-、卤代-或(卤代-C1-C7-烷基)-苯基磺酰基或烷氧基羰基，特别是C1-C7-烷基氧基羰基；
R为C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C4-烷基和/或烷酰基)-氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基或特别是卤素；或者如果p为0，则如果存在的话一个R可以是如上文所定义R1；
R为或最优选为卤素；或者如果p为0，则至少一个R，优选不多于一个R，可以是如上文所定义的R1；
A为O、CH2或CH2CH2，其中在任何情况下H均为未取代的或者一个H可以被选自下列基团的Rx取代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基、卤素、C1-C4-烷氧基、卤代-C1-C4-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C4-烷基)-氨基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C7-环烷基或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基；
D为N、CH、CH＝C或NHCH，其中在任何情况下H均为未取代的，或者如果p为1时，则H可以被如上文所定义的基团R1取代；
E为羰基或未取代的或(羟基或C1-C7-烷氧基)-取代的C1-C7-亚烷基；
T为羰基或亚甲基；
G为亚氨基(NH)或C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4为C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基；
或者G-R3一起为氢；
m为0或1；
n为0或1；
并且p为0或1。
4.权利要求1-3中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1如果存在的话(如果p＝1，则存在该基团)为C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基；其中如果存在的话，R1优选如上面式I*中所示结合；
R2为氢或C1-C7-烷基；
R3为C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基，特别是环己基甲基；C1-C7-烷基，特别是甲基；或者如果G为NH时，为(C1-C7-烷基)-、卤素-或(卤代-C1-C7-烷基)-苯基磺酰基或C1-C7-烷氧基羰基；
R为卤素，特别是氯；
A为O、CH2或CH2CH2；
D为N、CH、CH＝C或NHCH，其中在任何情况下H均为未取代的，或者如果p为1时，则H可以被如上文所定义的基团R1取代；
E为羰基或未取代的或(羟基或C1-C7-烷氧基)-取代的C1-C7-亚烷基；
T为羰基或亚甲基；
G为亚氨基(NH)或C(＝O)NH；
m为0或1；
n为0或1；
并且p为0或1。
5.前面权利要求任一项的式I化合物或其盐，其中
每一个R1彼此独立(如果p＞0，则存在该种情况)为选自下列基团的取代基
式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在键而不存在结合的亚烷基，r和s彼此独立为0或1，X和Y如果存在的话彼此独立为-O-、-NV-、-CO-NV-，其中V为氢或为如下所定义的未取代的或取代的烷基；或者
苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基；
R2为氢或未取代的或取代的烷基；
R3为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的杂环基-烷基、未取代的或取代的环烷基烷基，或者如果G为未取代的或取代的亚氨基时，R3为上述定义之一或为酰基；
A为CH2、O、CH＝CH或CH2CH2，其中在任何情况下H均为未取代的，或者如果p为1时，则一或两个H可以被如上文所定义的基团R1取代；
D为N、CH或NHCH，其中在任何情况下H均为未取代的，或者如果p为1时，则一个H可以被如上文所定义的基团R1取代；
E为未取代的或(卤素、羟基、C1-C7-烷基氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基或苯甲酰基氧基)-取代的C1-C7-亚烷基；
T为羰基或亚甲基；
G为氧基、未取代的或取代的(NR4)亚氨基、C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4为亚氨基取代基；
或者G-R3一起为氢；
m为0；n为0；并且p为0或1。
6.前面权利要求任一项的式I化合物，其中R3为下列定义之一
下列实施方案(a)至(g)中所定义的酰基基团
(a)未取代的或取代的芳基磺酰基；
(b)未取代的或取代的杂环基磺酰基；
(c)未取代的或取代的烷基磺酰基，
(d)未取代的或取代的环烷基磺酰基；
(e)未取代的或取代的烷基羰基；
(f)未取代的或取代的烷基氧基羰基；
(g)未取代的或取代的杂环基氧基羰基；
未取代的或取代的烷基；未取代的或取代的环烷基烷基；未取代的或取代的芳基烷基；未取代的或取代的杂环基烷基或未取代的或取代的杂环基。
7.权利要求1-6中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自具有下列名称的化合物
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸(9H-呫吨-9-基甲基)-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸(9-甲基-9H-呫吨-9-基甲基)-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(3-氯代-苯磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺；
((3R*，5S*)-5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯；
{(3R*，5S*)-5-[(9-苯乙基-9H-呫吨-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯；
哌啶-3-甲酸(9-苯乙基-9H-呫吨-9-基甲基)-酰胺；
哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺；
(9-苯乙基-9H-呫吨-9-基甲基)-哌啶-3-基甲基-胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸(10-甲基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基甲基)-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[2-(3-氯代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂_-5-基)-乙基]-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基甲基)-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂_-5-基)-2-羟基-丙基]-甲基-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂_-6-基甲基)-甲基-酰胺；
(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-甲基酰胺5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-酰胺]；
(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-环己基甲基-酰胺5-[(9H-呫吨-9-基甲基)-酰胺]；
(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺}-5-甲基酰胺；
(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-环己基甲基-酰胺5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺}；和
(3S，5R)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫吨-9-基甲基]-酰胺。
8.权利要求1-7中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，具有下列构型
其中R1、R2、R3、R、A、D、E、T、G、m、n和p如权利要求1-4中任一项的式I化合物所定义，或者自权利要求7中命名的式I化合物的名称推断。
9.权利要求1-8中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于温血动物的诊断或治疗。
10.用于权利要求9中所述的用途的权利要求1-8中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与肾素活性有关的疾病。
11.权利要求1-8中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗与肾素活性有关的疾病的药用组合物中的用途。
12.权利要求1-8中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗与肾素活性有关的疾病中的用途。
13.药用组合物，该药用组合物包括权利要求1-8中任一项或权利要求9的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体物质。
14.治疗与肾素活性有关的疾病的方法，该方法包括给予需要此类治疗的温血动物、特别是人类治疗有效量的权利要求1-10中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
15.生产权利要求1-8中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
(A)使式II的羧酸或其反应性衍生物
其中R3和G如式I化合物所定义，且PG为保护基团，
与式III的胺反应
其中R1、R2、R、A、D、E、n、m和p如式I化合物所定义；或者
(B)对于其中T为亚甲基并且R1、R2、R3、R、A、D、E、G、m、n和p如上下文中式I化合物所定义的式I化合物的合成
在还原胺化的条件下，使式IV的醛
其中R3和G如式I化合物所定义，PG为保护基团，特别是叔-丁氧基羰基或9H-芴-9-基甲氧基羰基，
与如上文所定义的式III的氨基化合物反应；
或者
(C)对于其中G为亚氨基、氧代或硫代的式I化合物的合成
使式V化合物
其中R1、R2、R、A、D、E、T、n、m和p如式I化合物所定义，G*为亚氨基、氧基或硫基，PG为保护基团，
与式VI化合物反应
R3-LG(VI)
其中R3如式I化合物所定义，LG为离去基团；或者
(D)使式VII化合物
其中R2、R3、G和T如式I化合物所定义，PG为保护基团，
与式VIII化合物反应
其中R1、R、A、D、E、m、n和p如式I化合物所定义，LG为离去基团；或者
(E)对于其中G为C(＝O)NR4或C(＝O)NH且T为羧基的式I化合物的合成
使式IX化合物
其中R1、R2、R、A、D、E、T、m、n和p如式I化合物所定义，
与式X的胺反应
其中R4*为氢或为如式I化合物所定义的R4，R3如式I化合物所定义；
并且，如果需要，在上述项下任何一个或多个变通方法完成后，可以将得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将得到的游离的式I化合物转化为它的盐，和/或将得到的式I化合物的异构体的混合物分离为单一的异构体；
在所有的原料(特别是式II至IV)中，除了上述特殊的保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且可以在任何适当的步骤除去任何的保护基团以得到相应的式I化合物或其盐。
全文摘要
本发明涉及3，5-哌啶化合物，这些化合物用于诊断和治疗温血动物，特别是用于治疗与肾素活性有关的疾病(病症)；涉及此类化合物在制备用于治疗与肾素活性有关的疾病的药物制剂中的用途；涉及此类化合物在治疗与肾素活性有关的疾病中的用途；涉及含有3，5-哌啶化合物的药物制剂，和/或包括给予3，5-哌啶化合物的治疗方法，生产3，5-哌啶化合物的方法，以及用于合成它们的新的中间体和部分步骤。本发明特别涉及具有式I结构式的3，5-哌啶化合物，在该式中各符号具有如说明书中所述的定义。
文档编号C07D405/12GK101171248SQ200680015248
公开日2008年4月30日 申请日期2006年5月2日 优先权日2005年5月3日
发明者D·K·贝施林, W·布赖滕施泰因, C·埃尔哈特, J·K·麦鲍姆, N·奥斯特曼, J·齐默尔曼, S·卢迪塞, E·范格莱维灵格, 横川文昭, 二本柳厚子, 入江统, 梅村一郎, 铃木雅贵, 茂树宗登, 金轮孝则 申请人:诺瓦提斯公司