涉及环加成反应的肾素抑制剂合成的制作方法

专利名称：涉及环加成反应的肾素抑制剂合成的制作方法
涉及环加成反应的肾素抑制剂合成发明领域本发明涉及可用于合成药物活性化合物，特别是肾素抑制剂的新型方 法、新型方法步骤和新型中间体。发明背景肾素从肾脏进入血液，在血液中，它影响血管紧张素原的裂解，释放 十肽血管紧张素I，然后该十肽血管紧张素I在肺、肾脏和其它器官中裂解 而形成八肽血管紧张素II。该八肽既直接地通过动脉血管收缩又间接地通 过从肾上腺释放钠离子保持激素醛甾酮来增加血压，伴有细胞外流体体积 的增加，该增加可能归因于血管紧张素II的作用。肾素的酶活性抑制剂导 致血管紧张素I的形成减少，并因此产生更少量的血管紧张素II。活性肽激 素的浓度降低是肾素抑制剂的降压效果的直接原因。通过化合物如(具有INN名称)阿利克仑(Aliskiren) ((2S，4S，5S，7S)-5-氨 基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7- [4-甲氧基-3-(3-曱氧基 丙氧基)苄基-8-曱基-壬酰胺)，已经开发出新的抗高血压药，其在血管紧张 素II生物合成开始时干扰肾素-血管紧张素体系。作为包含4个手性碳原子的化合物，迫切需要对映异构纯的化合物的合 成。因此，允许更便利地合成这种复杂类型的分子的经修正的合成路线是 受欢迎的。因此，本发明要解决的问题是提供允许方便且有效地获得这类化合物 的新型合成路线和新型中间体。在寻找用来制造肾素抑制剂如阿利克仑的更方便的方法的过程中，发 现如下所示的p比嗜、^ "甘么*4仏"sr'."卫.A * ，&-用的中间体,R'0其中R是氢、烷基或烷氧基烷基； R,是氢、烷基或烷氧基烷基； Ry是氢或优选是羟基保护基； Rz是氢或未取代或取代的烷基；和PG是氨基保护基，特别是可通过水解除去的氨基保护基，例如低级烷 氧基羰基，如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。得的PCT申请PCT/EP2006/005370中进行了详细地描述。该吡咯烷环锁住 了用于后续转化的立体化学，最终产生了具有所需立体化学的胺和羟基结 构部分。然而，虽然这一方法执行顺利并且具有某些优点，但是吡咯烷中 间体是由下面通式的氨基醇化合物制备的，RO这些化合物是使用相当冗长的合成方法从焦谷氨酸开始获得的。参考以WO2006/024501公开的PCT申请EP2005/009347 ，其中制备了此类化合 物的酮氨基衍生物，其可以转化成相应的氨基醇。发明概述现已发现，可经由短得多的路线获得有用的吡咯烷中间体，从而非常 显著地减少产生适合的肾素抑制剂的总步骤数目。在第一个且非常相关的方面中，本发明涉及一种通式III的化合物或其盐的制造方法，其中R是氢、烷基或烷氧基烷基； R是氢、烷基或烷氧基烷基；和 R'是氢、烷基或芳烷基； 所述制造包括(优选包括)使通式I的化合物与通式II的甘氨酸化合物反应以产生亚胺官能,其中R，如对通式m的化合物所限定。这一方法步骤本身、以及通式m的化 合物(和稍后描述的它的优选实施方案)或它的盐也形成本发明的实施方 案。通式I和II的试剂都可从供应商如Aldrich或Fluka商购，或者它们可以 通过本领域中熟知的方法获得。例如，通式I的醛可以根据Goeschke R.等 人的Helv.Chimica Acta, 2003， 86(8)， 2848和Goeschke R.EP-A-678503中公开的方法制备。该亚胺形成通过任何已知的方法进行以获得通式III的化合物。优选反 应在碱性或酸性条件下，更优选在碱性条件下进行。适合的碱包括有机或 无机碱，优选有机碱，更优选氮碱，更优选叔氮碱。该叔氮碱的实例包括 三甲胺、DBU和三乙胺二异丙基乙胺。该反应可以在任何适合的溶剂中，其中R和R如对通式III的化合物所限定,优选在质子惰性溶剂如芳族或卣化溶剂中，更优选在二氯甲烷或曱苯中进 行。适合地，进行反应以除去反应过程中形成的任何水，优选伴随地除去 水。除去水的适合的手段包括任何干燥剂，如硫酸镁或硫酸钠，或分子筛 或共沸蒸馏。选择反应时间和温度，使得反应以最少的时间完成，而不产生不希望的副产物。通常，反应可以在0。C至回流下，优选0-40。C，更优选 15-30°C，如室温下，进行l小时-48小时，优选5小时-36小时，最优选17-30 小时，如24小时。本发明的另 一个重要的实施方案涉及如上面所限定的通式III的化合 物，或它的盐。通式III的化合物尤其可以用于合成药物活性物质，优选肾 素抑制剂如阿利克仑，尤其是如下面所述。在本发明的另一个优选的实施方案中，为了形成吡咯烷环，这一合成 包括通式IV的化合物或其盐的制造作为另一个步骤或作为独立的合成，其中R、 R,和R'如对上面通式III的化合物所限定并且其中R2是烷基， 所述制造包括(优选包括)使通式III的化合物，尤其是如上述步骤合成的通式III的化合物与通式 (V)的a，p-不饱和羰基物质经历环加成反应，其中R2如对上面通式IV的化合物所限定。这一方法步骤本身、以及通 式IV的化合物(和稍后描述的它的优选实施方案)或它的盐也形成本发明的 实施方案。环加成通常是l，3-两极环加成反应。它按照任何已知的方法进行以获 得通式IV的化合物。特别参考下面描述环加成反应的参考文献书目 Coldham I和HuftoNR.， Chem.Rev., 2005， 105， 2765-2810, Husinec S和Savic， V.， Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2047-2061， Barr D.A. 等人的Tetrahedron, 51, 273-294， Dikshit D.K.等人的Tetrahedron Letters 2001， 42， 7891-7892， Nyerges M.等人的Synthesis, 2002, 1823-1828， Garner, P.等人的Tetrahedron Letters, 2005， 46, 5181-5185，在此它们均 被引入作为参考。至于ColdhamI和HuftoNR.，特别参照章节3，其中描述 了使用亚胺起始材料的各种方法，尤其是质子转移和金属化，其中金属化 是优选的。因此，章节3.2中描述的任何方法是尤其适合的并在此引入作为 参考。优选地，反应在碱性条件下进行。适合的碱包括有机或无机碱，优选 有机碱，更优选氮碱，更优选叔氮碱。叔氮碱的实例包括三乙胺、DBU、 二异丙基乙胺、奎宁、TMEDA和三曱胺。该反应可以在任何适合的溶剂 中，优选在质子惰性溶剂如芳族、醚或卣化溶剂中，更优选在二氯甲烷、 DMSO、乙腈、四氢呋喃或曱苯中进行。另外，反应优选在适合的催化剂 如金属催化剂存在下进行。适合的金属催化剂在上面引用的参考文献中进 行了描述。金属催化剂通常是盐，优选是Li、 Ag、 Cu、 Zn、 Co和Mn盐， 如Li1、 Ag1、 Cu11、 Zn"、 C()U和Mn"盐，更优选Cu或Ag盐。阴离子可以是 本领域中已知的任何适合的阴离子如卣离子，包括氯和氟，三氟曱烷磺酸 根(三氟曱磺酸根或OTf)和乙酸根(OAc)。因此，适合的金属催化剂包括 AgF、 AgOAc、 AgOTf、 LiBr、 Cu(OTf)2、 Zn(OTf)2、 Zn(OAc)2、 CoCl2、 CoBr2、 MnBr2，更优选AgOAc、 AgOTf、 Cu(OTf)2和Zn(OTi)2，更优 选AgF、 AgOAc或AgOTf，最优选AgOAc。对反应时间和温度进行选择， 使得反应以最少的时间完成，而不产生不希望的副产物。通常，反应可以 在-70。C至回流下，优选0-40。C，更优选15-30。C，如室温下进行15分钟-24 小时，优选30分钟-12小时，最优选l小时-5小时，如3小时-4小时。该化合 物可以通过本领域中熟知的方法转化成相应的酸式盐。通常，将所选的酸 添加到该胺中。该酸可以是任何适合的有机或无机酸，优选无机酸如HC1 或有机酸如酒石酸或其衍生物例如二-O-曱苯酰酒石酸。当进行如上所述的反应步骤时，所获得的产物是外消旋的并且所有取代基是彼此立体化学顺式的。也就是说，C2和Cs位置上的构型总是顺式的 并且C4上的构型相对于C2和Cs是顺式的。优选地，通式IV的化合物具有如下面通式IVA所示的立体化学。可以在通过用适合的添加剂处理而形成的手性催化剂的存在下进行上 述环力口成反应"i秀导手小生，参见Husinec S和Savic，V.，Tetrahedron Asymmetry 2005， 16， 2047-2061，在此引入作为参考。因此，适合的添加 剂包括手性膦和双膦，尤其是双膦，如Husinec S和Savic，V.公开的化合物 25、 29、 30、 31、 32、 33、 39、 46、 47、 48，手性5悉唑啉，如Husinec S和 Savic，V.公开的化合物56和57,麻黄碱衍生的配体，如Husinec S和Savic，V 公开的化合物15，以及其它手性配体，如Husinec S和Savic，V乂^开的化合 物20、 21 、 22和23。优选地，相应的配体与相应的催化剂 一起使用，如Husinec S和Savic，V.所报道或如SchreibeRS.等人，J.Amer.Chem.Soc.， 2003, 125， 10174所报道，或如Zhang X.等人J.Amer.Chem.Soc.， 2002， 124, 13400 所报道，或如Jorgensen K.A.等人，J.Org.Chem.， 2003， 68， 2583所报道， 或如Pfalz.A.等人Synthesis, 2005， 1431所描述。这些参考文献作为优选 描述的配体也是本申请中所选的配体。如Schreiber S等人或Zhang等人所 述，催化剂的选择还已知影响环的2、4和5位中新形成的取代基的立体化学。 因此可以选择性地制备两种光学异构体。光学异构体也可以通过经典的拆 分技术获得，例如适合的盐的分级结晶或通过使用手性柱上的色谱的光学 异构体的色谱分离获得。如前面所提及，当在有或没有手性添加剂的情况下进行环加成反应时， 在吡咯烷环的C4处的取代基的立体化学与SPP100需要的相反。通过在该环加成方法中使用化合物V，尤其是曱基乙烯基酮，C2和C4处的取代基得以区分(文献通常将它们作为不同的酯)。这允许C4取代基方便的选择性操控。诱导手性的其它选择包括使用赋予方法手性的手性甘氨酸酯，例如L 或D-薄荷基酯，并且对映异构体过量地获得通式IV的化合物。然后通过分 级结晶实现对映异构化。本发明的另 一个重要的实施方案涉及上面所限定的通式IV的化合物， 或它的盐。通式IV的化合物可以尤其用于合成药物活性物质，优选为肾素 抑制剂如阿利克仑，尤其是如下面所述。在本发明的另 一个优选的实施方案中，此合成包括通式VI的化合物或 其盐的制造作为另一个步骤或作为独立的合成，其中R、 R!和R'如对上面通式III的化合物所限定，R2如对上面通式IV 的化合物所限定，PG是氨基保护基，所述制造包括(优选地由如下组成) 将氨基保护基引入到通式IV的化合物、尤其是上述步骤合成的通式IV的化 合物的吡咯烷氮上。这一方法步骤本身、以及通式VI的化合物(和稍后描述 的它的优选实施方案)或它的盐也形成本发明的实施方案。优选地，通式VI的化合物具有如下面通式VIA所示的立体化学。这种转化在标准条件下并按例如标准参考资料中所述进行，如 J.F.W.McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry"#的 汆^差)，Plenum Press, London and New York 1973，在T.W.Greene and P.G.M.Wuts， "protective Groups in Organic Synthesis"(^"农合/5^吵种保 护差)，第三版中，Wiley， New York 1999，在"The Peptides"(肽)中；第3 巻(编辑E.Gross和Meienhofer)， Academic Press, London and New York1981,在"Methoden der organischen Chemie"(才批化夢才法)，Houben Weyl,第4版，巻15/I中，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974，在 H.D.Jakubke和H.Jeschkeit， "AminOsSuren，Peptide，Proteine"(减差凝、應、 f ^^)中，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，以及 在Jochen Lehmaim, '，Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide uiid Derivate"(4术必合參^夢；卓潜及》fi參)中，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974。特别是当PG是烷氧基羰基使得形成氨基曱酸酯时，反应优选在碱性或 酸性条件下，更优选在碱性条件下进行。适合的碱包括有机或无机碱，优 选有机碱，更优选氮碱，更优选叔氮碱。叔氮碱的实例包括三乙胺、二异 丙基乙胺、DBU、 TMEDA和三甲胺。该反应可以在任何适合的溶剂中， 优选在极性溶剂如乙酸乙酯或卣化溶剂中，更优选在二氯甲烷或乙酸乙酯 中进行。对反应时间和温度进行选择，使得反应以最少的时间完成，而不 产生不希望的副产物。通常，反应可以在0。C至回流下，优选0-40。C，更优 选15-30。C,如室温下进行10分钟-12小时，优选20分钟-6小时，最优选30 分钟-4小时，如1小时。本发明的另 一个重要的实施方案涉及上面所限定的通式VI的化合物， 或它的盐。通式IV的化合物可以尤其用于合成药物活性物质，优选肾素抑 制剂如阿利克仑，尤其是如下面所述。在本发明的另 一个优选的实施方案中，这一合成包括通式vn的化合物 或其盐的制造作为另一个步骤或作为独立的合成，其中R、 Ri和R'如对上面通式III的化合物所限定，R2如对上面通式IV 的化合物所限定，PG是氨基保护基，所述制造包括(优选包括)将通式VI 的化合物、尤其是上述步骤中合成的通式VI的化合物的羰基转化成烯烃。这一方法步骤本身、以及通式VII的化合物(和稍后描述的它的优选实施方案)或它的盐也形成本发明的实施方案。该转化可以通过本领域普通技术人员已知的任何方法进行。优选地，该反应是Wittig或Wittig型反应或Peterson烯化或通过与Petasis试剂的反 应。Wmig反应的典型的试剂是可由相应的铸盐和碱获得的磷内错盐。该铸 盐优选可由膦，例如芳基膦或烷基膦，与甲基闺，如MeBr获得。三苯膦是 所选的膦。该内錄盐也可以由膦酸酯、氧化膦、膦酸双酰胺和烷基硫代膦 酸酯(phosphonothiates)代替膦制备。在本文中，膦酸酯是优选的并且该反 应称为Horner-Emmons反应。根据所使用的盐，用来制备该内萄t盐的碱优 选是强碱。实例包括氢化钠、丁基锂、二异丙基氨基化锂、氨基化钠或醇 钠，优选氢化钠、丁基锂或二异丙基氨基化锂。优选地，在添加通式VI的 化合物之前就地制备该内错盐。该Wmig或Wittig型反应优选在惰性溶剂中 进行。更优选在四氢呋喃或甲苯中。对反应时间和温度进行选择，使得反 应以最少的时间完成，而不产生不希望的副产物。通常，反应可以在-78。C 至回流下，优选-30至30。C，更优选-15至10。C，如0。C下进行10分钟至12小 时，优选20分钟至6小时，最优选30分钟至4小时，如1至2小时。Peterson反应可以通过标准方法进行，例如参见Peterson D.J.， J.Org.Chem.1968， 33， 780。 Petasis试剂的使用可以例如通过使用以下文 献中找到的方法举例说明Petsisi.N.A.等人J.Amer.Chem.Soc.， 1990,112,6392,和Petasis N.A.等人Tetrahedron Letters, 1995， 36, 2393 和Payack J，F.，Org.Process Research & dev.2004，8，256。在Wittig反应的碱性条件下，可以观察到C4取代基的差向异构化。因 此，当使用由上面所示的通式IVA产生的优选的非对映体时，可以获得如 下面通式VIIA所示的并且例如阿利克仑要求的所需立体化学pg、 >~,本发明的另一个重要的实施方案涉及如上面所限定的通式vn的化合 物，或它的盐。通式vii的化合物可以尤其用于合成药物活性物质，优选肾 素抑制剂如阿利克仑，尤其是如下面所述。在本发明的另 一个优选的实施方案中，这一合成包括通式vni的化合 物或其盐的制造作为另一个步骤或作为独立的合成，其中R、 Rj和R'如对上面通式III的化合物所限定，R2如对上面通式IV 的化合物所限定，PG是氨基保护基，所述制造包括(优选包括)将通式VII 的化合物、尤其是上述步骤中合成的通式VII的化合物的烯烃氢化。这一方 法步骤本身、以及通式VIH的化合物(和稍后描述的它的优选实施方案)或它 的盐也形成本发明的实施方案。优选地，通式VIII的化合物具有如下面通式VIIIA所示的立体化学。这一反应优选在使得该分子上的其它官能团，特别是该氨基保护基PG 保持完好的条件下进行。氢化通常在催化剂存在下进行，该催化剂选自多 相催化剂或均相催化剂，如Wilkinson催化剂，优选多相催化剂。该催化剂 的实例包括阮内镍、把/C、硼化镍、铂金属或铂金属氧化物、铑、钌和氧 化锌，更优选钯/C、柏金属或铂金属氧化物，最优选把/C。该催化剂优选 以1-20%，更优选以5-10%的量使用。该反应可以在常压或高压下，例如 2-10巴，例如5巴的压力下进行，更优选该反应在常压下进行。氢化优选在 惰性溶剂中，更优选在四氢呋喃或甲苯中进行。对反应时间和温度经进行 择，使得反应以最少的时间完成，而不产生不希望的副产物。通常，反应 可以在0。C至回流下，优选0-40。C，更优选15-30。C，如室温下进行10分钟-12小时，优选20分钟-6小时，最优选30分钟-4小时，例如l-3小时。本发明的另 一个重要的实施方案涉及如上面所限定的通式VIII的化合物，或它的盐。通式VIII的化合物可以尤其用于合成药物活性物质，优选肾素抑制剂如阿利克仑，尤其是如下面所述。在本发明的另 一个优选的实施方案中，这一合成包括通式IX的化合物或其盐的制造作为另一个步骤或作为独立的合成，其中R和Ri如对上面通式III的化合物所限定，R2如上面对通式IV的化 合物所限定，PG是氨基保护基，所述制造包括(优选包括)将通式VIII的 化合物、尤其是上述步骤中合成的通式VIII的化合物的酯结构部分还原成 醇。这一方法步骤本身、以及通式IX的化合物(和稍后描述的它的优选实施 方案)或它的盐也形成本发明的实施方案。优选地，通式IX的化合物具有如下面通式IXA所示的立体化学。这一反应优选在使得该分子上的其它官能团，特别是该氨基保护基PG 保持完好的条件下进行。此种反应为本领域技术人员熟知的并且例如在 "Methoden der organischen Chemie"(有机化学方法),Houben-Weyl，第4 版，IV/c巻，ReductioNI&H.GeorgThiemeVerlag, Stuttgartl974中进行 了描述。还原通常在适合的还原剂存在下进行，所述适合的还原剂选自 LiAffl4、氢化锂三烷氧基铝例如氢化锂三叔丁氧基铝、DIBALH、 Red-Al、 三乙基硼氩化锂、BH3-SMe2、 LiBH4、硼氢化三烷基铵和NaBH"该试剂 的优选的实例是NaBBU，这归因于它的选择性。还原优选在惰性溶剂中，更优选在四氢呋喃或甲苯中进行。对反应时 间和温度进行选择，使得反应以最少的时间完成，而不产生不希望的副产物。通常，反应可以在-78。C至回流下，优选-30至30。C，更优选-15至10。C， 如0。C下进行10分钟至12小时，优选20分钟至6小时，最优选30分钟至4小时， 如1至3小时。然后通式IX的化合物可以进一步以许多方式用于合成肾素抑制剂如 阿利克仑。优选地，如下面所示使该化合物经历如GB申请号0511686.8中 详细描述的步骤。因此，合成肾素抑制剂，如阿利克仑的方法包括将通式IX的化合物，其中R和R!如对上面通式III的化合物所限定，R2如上面对通式IV的化 合物所限定，PG是氨基保护基。优选地，通式X的化合物具有如下面通式XA所示的立体化学。该反应尤其在允许羟基氧化成羰基并使用常规氧化试剂(氧化剂)的常 规条件下进行。该反应可以使用允许由通式IX的化合物直接转化为通式X 的相应的醛或其盐的那类氧化剂，或它可以首先通过氧化产生通式XI的羧 基化合物，然后可以用还原剂将该羧基化合物还原成通式X的醛，其中R和R,如对上面通式III的化合物所限定，R2如上面对通式IV的化合物 所限定，PG是氨基保护基。形成通式X的醛的直接反应可以例如如下进行: 在允许将醇氧化成醛而不会不适当地形成通式XI的酸的氧化剂存在下进 行，例如在Oppenauer条件下(例如在铝醇化物，如铝叔丁氧基醇化物存在下使用环己酮、肉桂醛或茴香醛作为氧化剂)，优选采用铬酸、重铬酸盐/ 硫酸、氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、硝酸、二氧化锰或二氧化硒或通过催化脱氢，或更优选使用在温和反应条件下可用的氧化剂，如TEMPO氧化 (TEMPO-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基)，与漂白剂，例如氯化钠或次氯 酸4丐一起，优选在溴化物盐，例如溴化钾存在下，在合适的溶剂，如二氯 甲烷和/或水中，或与二乙酰氧基碘苯一起，在合适的溶剂，例如二氯甲烷 中，在例如0-50。C的温度下进行；在Swern条件下，例如在乙二酰氯存在下 使用二甲亚砜，例如在较低的温度下如-卯至0。C下，优选在叔氮碱如三乙 胺存在下进行；在Corey-Kim条件下，例如在N-氯-琥珀酰亚胺存在下使用 甲硫醚；使用Moffat-Pfitzner条件，例如在二环已基碳二亚胺存在下采用 二甲基亚砜氧化；在Dess-Martin-过缺烷(l，l，l-三乙酰氧基-l，l-二氢-l，2-苯 碘酰-3(lH)-酮)存在下在合适的溶剂，如二氯甲烷中，例如在0至50。C的温 度下的Dess-Martin氧化；或使用S(V吡啶在二曱亚砜中的配合物，在有或 没有合适的溶剂如二氯甲烷存在下在例如-30至30。C的温度下进行；或较不 优选地，使用催化脱氢，例如在银、铜、氧化铜铬或氧化锌存在下进行。 如果有要求，合适地选择化学计量的氧化剂以避免过度氧化。通式IX的化合物(或此外，如上所述优选获得的通式X的醛化合物)氧化 成通式XI的化合物可以，例如，采用Jones试剂(石克酸/丙酮水溶液中的 Cr03)，釆用二氧化锰，采用重铬酸吡啶或尤其是在Phmick氧化条件下进 行，例如通过在碱，优选碱金属磷酸二氢盐，例如磷酸二氢钠存在下，在 合适的溶剂或溶剂混合物，例如醇如叔丁醇、2-甲基-2-丁烯和/或水中，在 例如0至5(TC的温度下，采用氯化钠或次氯酸钓氧化。然后通式XI的酸化 合物的还原可以使用允许选择性还原成通式X的醛的还原剂进行。该还原 剂可以例如，选自合适的配位氢化物，>BH3-SMe2，并且通式XI的化合物 也可以以具有活化的羧基的形式使用，例如作为酰卣化物、活性酯、(例如 混合的)酸酐或通过就地活化，例如以活性形式或通过如下所述激活用于偶 合通式XI的化合物和通式XIV的化合物，该化合物将稍后描述。例如，在 通式XI的化合物的酰氯的情况下，还原成通式X的醛可以用LiA旧0k丁氧基)3(锂-三(叔丁氧基)氢化铝)在合适的溶剂，例如2-甲氧基乙基醚(二甘醇二 甲醚)中进行，或者可以使用硼氢化钠或其配合物。或者，可以在部分中毒的氢化催化剂存在下，例如在Rosenmund还原条件下使用钯/硫酸钡和氢 气，在合适的溶剂，如水，醇如曱醇或乙醇，二噁烷，乙酰基乙酸酯或两 种或多种这些溶剂的混合物中，在常用的温度，例如0至80。C下通过氢化进 行还原。或者，通式X的化合物可以通过不同的途径获得。 一种途径涉及通式 XII的化合物的制造作为另一个步骤或作为独立的合成，其中R和Ri如对上面通式III的化合物所限定，R2如上面对通式IV的化合物 所限定，PG是氨基保护基，所述制造包括(优选包括)通式VI化合物、尤 其是上述步骤中合成的通式VI化合物的酯结构部分水解成酸。反应优选在碱性或酸性条件下，更优选碱性条件下进行。适合的碱包 括有机或无机碱，优选无机碱，更优选碱金属的氢氧化物或碳酸盐。优选 的碱的实例包括LiOH、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾。该反应可以在任何 适合的溶剂中，优选在含水溶剂体系如水/四氢呋喃，或醇水溶液例如甲醇、 乙醇水混合物，更优选在水/四氩呋喃中进行。对反应时间和温度进行选择 使得反应以最少的时间完成，而不产生不希望的副产物。通常，反应可以 在0。C至回流下，优选0-4(TC，更优选15-30。C，如室温下进行l小时-48小时， 优选6小时-36小时，最优选12-36小时，如24小时。在水解条件下，可以观察到C4取代基的差向异构化。因此，当使用由 上面所示的通式IVA产生的优选的非对映体时，可以获得如下面通式XIIA 所示的并且例如阿利克仑要求的所需立体化学<formula>formula see original document page 24</formula>(XIIA)通式XII的化合物可以尤其用于合成药物活性物质，优选肾素抑制剂如 阿利克仑，尤其是如下面所述。在本发明的另一个优选的实施方案中，这一合成包括茹上述通式x的 化合物的制造作为另 一个步骤或作为独立的合成，所述制造包括(优选包括)使通式XII的化合物经历以下步骤根据本领域中已知的和例如上面 描述的方法将该酮转化成烯烃，并将该羧酸结构部分还原成醛。得到通式X的化合物的另 一个不同的途径包括通式XIII的化合物的制 造作为另一个步骤或作为独立的合成，(x川)其中R和R,如对上面通式III的化合物所限定，R2如上面对通式IV的化合物 所限定，PG是氨基保护基，所述制造包括(优选包括)通式VII的化合物、 尤其是上述步骤中合成的通式VII的化合物的酯结构部分水解成酸。优选地，通式XIII的化合物具有如下面通式XIIIA所示的立体化学。这种转化在标准条件下并按例如标准参考资料中所述进行。 反应优选在碱性或酸性条件下，更优选碱性条件下进行。适合的碱包 括有机或无机碱，优选无机碱。优选的碱的实例包括LiOH、氢氧化钠、氬 氧化钾、碳酸钾。该反应可以在任何适合的溶剂中，优选在含水溶剂体系 例如水/四氬吹喃，或醇水溶液例如曱醇、乙醇水混合物中，更优选在水/ 四氢呋喃中进行。对反应时间和温度进行选择使得反应以最少的时间完成，而不产生不希望的副产物。通常，反应可以在0。C至回流下，优选0-40。C， 更优选15-30。C，如室温下进行l小时-48小时，优选6小时-36小时，最优选 12-36小时，如24小时。通式XIII的化合物可以尤其用于合成药物活性物质，优选肾素抑制剂 例如阿利克仑，尤其是如下面所述。在本发明的另 一个优选的实施方案中，这一合成包括上述通式X的化 合物的制造作为另一个步骤或作为独立的合成，所述制造包括(优选包括) 将通式XIII的化合物，尤其是上述步骤中合成的通式XIII的化合物的烯烃 氢化，接着还原成醛。氢化反应优选在使得该分子上的其它官能团，特别是该氨基保护基PG 保持完好的条件下进行。氢化通常在催化剂存在下进行，该催化剂选自多 相催化剂或均相催化剂，如Wilkinson催化剂，优选多相催化剂。该催化剂 的实例包括阮内镍、钯/C、硼化镍、铂金属或铂金属氧化物、铑、钌和氧 化锌，更优选钯/C、铂金属或铂金属氧化物，最优选把/C。该催化剂优选 以1-20%，更优选以5-10。/。的量使用。该反应可以在常压或高压下，如2-10 巴，例如5巴的压力下进行，更优选该反应在常压下进行。氢化优选在惰性 溶剂中，更优选在四氢呋喃或曱苯中进行。对反应时间和温度进行选择使得反应以最少的时间完成，而不产生不希望的副产物。通常，反应可以在o。c至回流下，优选0-40。C，更优选15-30。C，如室温下进行10分钟-12小时，优 选20分钟-6小时，最优选30分钟-4小时，如l-3小时。得到通式X的化合物的又一个不同途径包括将通式VIII的化合物，尤 其是上述步骤中合成的通式VIII的化合物的酯结构部分还原成醛作为另一 个步骤或作为独立的合成。括在下面方案l中<formula>formula see original document page 26</formula>然后通式x的化合物可以进一步按许多方式用于合成肾素抑制剂如阿 利克仑。优选地，使该化合物经历如下面所示的GB申请号0511686.8中详细描述的步骤。为方便起见，仅示出了当R2是甲基而获得异丙基取代基时的转变。虽然这一实施方案是优选的，但是该转变可以同样用如上面制备 的其中R2具有任何其它定义的化合物进行。在下面所示的所有化合物中，带有为曱基的R2的取代基(即获得异丙基取代基)的位置具有限定的立体化学，优选S-构型。因此，合成肾素抑制剂，如阿利克仑的方法还包括使刚才限定的通式属反应制备的试剂起反应，以获得通式XV的化合物，或其盐,<formula>formula see original document page 26</formula> (XIV)其中Hal是卣代，优选氯、溴或碘，PT是羟基保护基，其中R、 R,和PG如在通式III下所限定，PT是羟基保护基，优选是可以被 选择性地除去而不会除去保护基PG的羟基保护基，例如l-苯基-d-C"烷 基，如千基。这一反应的非对映选择性是非常高的，例如大于99:1，也就 是说，实际上观察不到其它可能的非对映异构体。这表明将吡咯烷环系用 于这一转化并因此还用于合成肾素抑制剂如阿利克仑是高度有利的。
反应优选如下进行在合适的溶剂，例如醚如环状醚，例如四氢呋喃， 烷基醚例如二乙醚，叔丁基甲基醚，烃如甲苯，或卣化烃例如二氯曱烷中， 在例如0-70。C的温度下，使金属与通式VI的化合物反应而获得相应的金属 化合物，例如锂、钠、铁、锌、锡、铟、锰、铝或铜的金属化合物，或MnX、 (烷基)3MnLi-或-CeX2，其中X是卣素如C1、 I或Br，更优选Br;或另外与 可通过金属组合物如Mg/Fe获得的试剂，或更进一步与Lewis酸，如BFy二 乙基醚配合物或MgBr2等反应获得用于类似格利雅反应的类格利雅试剂， 或与镁反应产生相应的具有镁(Mg)作为格利雅反应的金属的格利雅试剂。 格利雅或类格利雅试剂或有机锂化合物是优选的，格利雅或类格利雅试剂 是尤其优选的。
合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法进一步包括通过除去羟基保护基 PT使刚才限定的通式XV的化合物去保护，例如在可以通过氢化除去的保 护基，如l-苯基-d-CV烷基，例如节基的情况下，通过催化氢化，获得通 式XVI的化合物或其盐，其中R、 R!和PG如在上面通式III下所限定。该去保护在标准条件下进行， 例如在通过在催化剂如贵金属催化剂例如把存在下，该催化剂可以存在于载体如炭上，用氢气氢化除去保护基的情况下，在合适的溶剂，如醇，例 如曱醇或乙醇，或非醇溶剂例如(但不局限于)甲苯或乙酸乙酯中，在合适的温度下，例如在0-50。C。合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法进一 步包括将通式XVI的化合物在 伯羟基处氧化成通式XVII的醛化合物或其盐，其中R、 R,和PG如在上面通式m下所限定，然后该化合物或其盐自发地环 化而产生通式X VIII的乳醇，然后该乳醇在相同的反应混合物中(就地)或在分离后并在独立的方法步骤中被氧化成通式XIX的内酯，其中在通式XVIII和XIX中，R、 Ri和PG如对上面通式III的化合物所限定。 产生通式XVIII的乳醇的通式XVI的化合物的氧化优选在所提及的优选用 于用于通式IX的化合物氧化成通式X的醛的条件下进行，例如用S(V吡啶 在二甲基亚砜存在下在合适的溶剂例如二氟曱烷中，优选在叔氮碱如三乙 胺存在下，例如在-30至50。C的温度下进行。接着氧化成通式XIX的化合物 可以在相同的反应条件下使用过量的一些上述试剂进行或者可以将其分离 并用其它试剂，例如上述的那些，更优选使用TEMPO/二乙酰氧基碘苯单 独地氧化。或者，它也可以在伯醇处被氧化，通过试剂TPAP(过钌酸四-N-丙基铵，例如根据参考文献，S丄ey等人的Synthesis，639(1994))而不会将仲醇氧 化成化合物XIX。这种方法是尤其优选的。在另一个实施方案中，合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法还包括使刚 才限定的通式XIX的化合物或其盐与通式XX的胺或其盐起反应，(其中如果需要的话该酰胺氮也可以受保护，然后在相应的通式XXI的 受保护化合物中除去该保护基)，获得通式XXI的化合物或其盐，.其中R、 Rj和PG如对通式III的化合物所限定。该反应优选在用于由内酯形成酰胺的标准条件下进行，例如在合适的 溶剂或溶剂混合物中，例如在醚，如叔丁基曱基醚中，优选在具有弱酸性 和弱碱性基团的双官能催化剂，例如2-羟基吡啶或脯氨酸存在下，在合适 的碱，例如叔氮碱，如三乙胺存在下，在合适的温度下，例如在0。C至该反 应混合物的回流温度范围内，例如0至85。C下进行。在另一个实施方案中，合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法还包括通过 还原性开环使通式XXI化合物中的环打开，成为通式XXII的化合物或其盐，其中R、 R和PG如对通式III的化合物所限定。该还原性开环优选在使用合适的金属作为还原剂的条件下进行，例如 在与使用碱金属和液氨的Birch还原的那些相当的条件下进行，例如用钠或 锂，在液氨(NH3)存在下，在存在或不存在合适的其它溶剂或溶剂混合物， 如醚，例如四氢呋喃，和/或醇，例如乙醇的条件下，在较低的温度，例如 在-卯至-20。C下，例如在大约-78。C下进行。备选的还原方法是可以的，例如在叔丁醇中用钩还原，用4丐、锂-二叔丁基联苯化物(biphenylide)、在蒽 中的镁等其它还原方法，这些方法不要求使用液氨和低温(《20。C)。在另一个实施方案中，合成肾素抑制剂，如阿利克仑的方法还包括将其尤其作为肾素抑制剂是药物活性的，其中R和R,如对通式III的化合物所 限定，并且，如果需要的话，将可获得的通式XXIII的游离化合物转化成 盐或将可获得的盐转化成通式XXIII的游离化合物或其不同的盐。例如， 如果PG是(优选)d-CV烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，则该移除可以在常 用的条件下进行，例如在酸如氢卣酸存在下，在合适的溶剂，如二巧恶烷中， 例如在0-50。C的温度下，例如在室温下进行。一方面，通式XXIII的化合物或其盐的制造方法包括通过选择性还 原使如上所述的通式XXI化合物中的环打开而成为如上所述的通式XXII的化合物或其盐，然后将该通式xxn的化合物去保护以产生相应的通式 xxni的化合物或其盐，并且，如果需要的话，将可获得的通式xxm的游 离化合物转化成盐或将可获得的盐转化成通式xni的游离化合物或其不同 的盐。或者，作为第二个实施方案，合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法包括 使上述通式XI的化合物(其可以如上所述获得或这样获得首先将通式IX 的化合物氧化，这一反应可以使用获得通式V的相应的醛或其盐的那些氧 化剂，然后例如通过与上述那些相似的反应，将通式X的醛进一步氧化成 通式XI的碳酸或其盐)，或其盐(优选可如上面第一次描述通式XI的化合物 的合成那样获得)，其中R、 R，和PG如上面对通式III的化合物或其盐所限 定，与能够活化羧基，尤其是能够将羧基转变成酰基卣、混合酸酐或羰基 咪唑错(imidazolide)的试剂反应，然后使其与如上面所限定的通式XIV的化 合物的金属有机衍生物，尤其是锌或镁衍生物起反应，转变成通式XXIV的化合物或其盐，<formula>formula see original document page 31</formula>其中R、 R!和PG如对通式III的化合物所限定，PT如对通式XIV的化合物所限定。通式XI化合物中的羧基活化形成其活性衍生物优选在常用的缩合条 件下进行，其中在通式XI的酸可能的活性衍生物之中，活性酯(如羟基苯并 三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、咪唑 錄(imidazolide)、酰卣化物(如酰氯或酰溴)或活性酸酐(如与低级链烷酸或 对称酸酐的混合酸酐)是优选的。活性碳酸衍生物也可以就地形成。该反应 如下进行将通式XI的化合物溶解在适合的溶剂中，例如溶解在卤化烃， 如二氯甲烷、N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、 二氯甲烷或两种或更多种这些溶剂的混合物中，并添加适合的碱，例如三 乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)或N-甲基吗啉和，如果通式II的酸的活性衍生 物就地形成，则添加就地形成通式XI的碳酸的优选活性衍生物的适合的偶 联剂，例如二环己基碳二亚胺/l-羟基苯并三唑(DCC/HOBT);双(2-氧代 -3-噁唑烷基)-次膦酰氯(BOPCl); 0-(l，2-二氢-2-氧代l-吡啶基)-N，N，N，,N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU);(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N，-四甲基脲四氟硼 酸盐(TBTU);(苯并三唑-l-基氧基)-三吡咯烷镇六氟磷酸盐(PyBOP)、 1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/l-羟基-7-氮杂苯 并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt),或只有HOAt或HOAt与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二曱胺一起。该反应混合物优选在大致-20到50。C,尤其是0。C到 30。C的温度下，例如在室温下搅拌。反应优选在惰性气体，例如氮气或氩 气下进行。与通式XIV的化合物的金属有机衍生物，尤其是与锌或镁衍生物，或 进一步与锰、铝或铜衍生物的后续反应则优选在常用的条件下发生，例如 与上面对通式XIV的化合物与通式X的醛的反应提及的格利雅或类格利雅条件相似的条件。在另一个实施方案中，合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法包括在立护基PT下去保护以获得上述通式XVI的化合物或其盐。在立体选择性条件下的还原优选在立体选择性还原剂，例如LiAlH(O-叔丁基)3、 LiBH(仲丁基)3(Selectride⑧)、钾selectride或氢硼化物/巧悉唑硼烷 (oxaazaborolidine)(("最初基于Corey，Bakshi和Shibata的论著，可就地由氨 基醇和硼烷合成的"CBS-催化剂")存在下进行，或通过立体选择性氢化， 例如在催化剂例如[Rii2Cl4((S-或R-)BINAP)NEt3存在下进行；该反应在常 用的条件下进行，例如在合适的溶剂，例如四氢呋喃、曱醇、乙醇或两种 或更多种这些溶剂的混合物中，例如在-80到50。C的温度下进行。(例如， 参见Riieger等人，Tetrahedron Letters, 2000， ^!， 10085)。然后在标准条件下进行去保护，例如如果PT是可以通过氢化除去的保 护基如l-苯基-d-CV烷基，例如节基，则例如在与上面对通式XV的化合物 的去保护提及的那些相似的条件下通过催化氢化进行。如上所述，通式XVI的化合物可以进一步反应成通式XVIII的化合物或其盐，然后后者可以进一步经由上面所示的反应步骤起反应，产生通式XXIII的化合物或其盐。
<formula>formula see original document page 32</formula>或者，根据本发明的第一或第二个实施方案可荻得或优选获得的如上面所限定的通式XVI的化合物或其盐可以进一步通过吡咯烷环还原性开环反应成通式xxv的化合物或其盐，其中R、 Ri和PG如对通式III的化合物所限定。该还原性开环优选在上面对 通式XXI的化合物中的开环提及的那些条件下进行。然后在合成肾素抑制剂如阿利克仓的方法中的所述第一或第二实施方 案的另一个实施方案中(类似地作为通式XVI的化合物经由具有类似于通^羟基保式XVII的化合物的打开的吡咯烷环的醛，优选在对于该反应所述的条件下) 通式XXV的化合物可以被氧化成通式XXVI的乳醇或其盐，<formula>formula see original document page 33</formula>其中R、 R，和PG如对通式III的化合物所限定，然后在相同的反应混合物中 (就地)或在分离后将其氧化成通式XXVII的内酯或其盐，其中R、 Ri和PG如对通式III的化合物所限定，(其中此反应本身也是本发 明的一个实施方案)，该反应优选在与上面对将通式XVII的化合物氧化成通 式XIX的化合物描述的那些相似的条件下进行。在合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法中的所述第一或第二实施方案的 另一个实施方案中，通式XXVI的化合物然后可以与上面限定的通式XX的 化合物起反应(如果处于受保护形式，则随后是酰胺氮的去保护)，优选在 与那里描述的类似的反应条件下起反应，形成如上所述通式XXII的化合物 或其盐。然后，后者可以如上所述去保护，得到上述通式XXIII的终产物 或其盐。在第三个实施方案中，合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法包括使上面 所限定的通式XV的化合物或其盐(可根据第一或第二个实施方案获得)通过 还原性开环起反应形成通式XXVIII的化合物或其盐，其中R、 R,和PG如对通式III的化合物所限定，PT是幾基保护基，其中PG-节氧基羰基，PT是苄基或其中PG是氢，PT是苄基是优选的。该还原性开环优选在如上面对通式XXI的化合物中的开环提及的那些条件下进行。然除保护基起反应而获得上述通式xxv的化合物或其盐，然后它，或在每种 情况下它的盐，可以例如经由化合物xxvi和xxvn和xxn并优选在类似 的反应条件下，进一步转变成上面限定的通式xxin的化合物或其盐。 在第四个实施方案中，合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法包括使如上面所限定的通式XVIII的化合物或其盐通过还原性开环起反应形成如上所述通式xi的化合物或其盐，该反应本身也是本发明的一个实施方案。该还 原性开环优选在如上面对通式xxi化合物中的开环提及的那些条件下进行。在所述第四个实施方案的另一个实施方案中，合成肾素抑制剂如阿利 克仑的方法包括将通式xxvi的化合物或其盐氧化，得到上述通式xxvni 的内酯化合物或其盐(优选在与用于将通式xvni的化合物氧化成如上所述 通式xix的化合物的那些相似的反应条件下)，然后在本发明所述第四个实 施方案的又一个实施方案中，它可以与上述通式xn的化合物或其盐起反的反应条件下起反应，得到上述通式xxii的化合物或其盐，然后在所述第 四个实施方案的另一个实施方案中它可以去保护成上述通式xxm的化合 物或其盐，优选在与上面对通式xxn的化合物的去保护描述的类似条件下 去保护。在第五个实施方案中，合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法包括使上述化合物或其盐。该还原性开环优选在如上面对通式xxi的化合物中的开环 提及的那些条件下进行。在所述第五个实施方案的另一个实施方案中，合成肾素抑制剂如阿利其盐起反应，优选在与上面对通式xix的化合物与通式xx的化合物的反应 提及的那些相似的反应条件下起反应，得到上述通式xxn的化合物或其盐，然后在本发明所述第五个实施方案的另一个实施方案中它可以去保护成上述通式XXIII的化合物或其盐，优选在与上面对通式XXII的化合物的去保护描述的那些类似的反应条件下去保护。在第六个实施方案中，肾素抑制剂如阿利克仑的合成方法还包括使上述通式X的化合物或其盐与通式XXIX的化合物反应，得到通式xxx的化合物或其盐，0 (XXIX)其中Y是Ph3P+或(AlkO)2P(0)，其中Alk优选是烷基，例如d-CV烷基(它们 都可以分别就地制备)，Rx是羟基，受保护的羟基、氨基或 NH-CH2C(CH3)2-CONH2 ，其中R、 Ri和PG如对上面通式III的化合物所限定，Rx如对通式XXIX的化 合物所限定。这里，该反应可以在适合的碱，例如，氢化钠、丁基锂、己 基锂、环己基锂或二异丙基氨基化锂存在下，在合适的溶剂，如醚例如四 氢呋喃，烃例如曱苯，或囟代烃例如二氯甲烷，或两种或更多种这些溶剂 的混合物中，例如在-78。C到100。C的温度下进行。在所述第六个实施方案的另一个实施方案中，合成肾素抑制剂如阿利其中R、 R,和PG如对上面通式III的化合物所限定，Rx如对通式XXIX的化 合物所限定。该还原性开环优选在如上面对通式XXI的化合物中的开环提及的那些条件下进行。在所述第六个实施方案的另一个实施方案中，若通式的化合物中的Rx 是OH(或如果它是受保护的羟基并且该羟基保护基首先被除去而获得 OH)，则合成肾素抑制剂如阿利克仑的方法包括使通式XXXI的化合物或其 盐在开环下起反应而获得通式XXVII的化合物或其盐。该开环反应可以例 如，在酸性或碱性条件下，优选在合适的溶剂，例如醇如乙醇或甲醇，醚 如四氬呋喃，经如甲苯，或卣代烃如二氯甲烷存在下，例如在(TC到相应的 反应混合物的回流温度的温度下进行。然后在第六个实施方案的另一个优 选的实施方案中，通式XXVII的化合物或其盐可以如下转化成上述通式 XXII的化合物或其盐优选在与上述的那些相似的反应条件下使它与上面 所限定的通式XX的化合物起反应形成上面所限定的通式XXII的化合物； 然后在该第六个实施方案的另一个优选的实施方案中，它可以去保护成通 式XXIII的化合物或其盐，优选在与上面对通式XXII的化合物的去保护描 述的那些类似的条件下去保护。在所述第六个实施方案的又一个实施方案中，合成肾素抑制剂如阿利 克仑的方法包括使通式XXXI的化合物或其盐(其中Rx是 NH-CH2C(CH3)2-CONH2)在开环下(采用优选与前段描述的那些类似的条 件)起反应而获得通式XXII的化合物或其盐。然后，在这一版本的第六个实 施方案的另 一个优选的实施方案中，后者可以去保护成通式XXIII的化合 物或其盐，优选在与上面对通式XXII化合物的去保护描述的那些类似的条 件下去保护。所有这些不同的合成路线显示，通过以更有效的方式提供通式X的化 合物，这一中心中间体可用于以许多可能的合成路线，尤其是用于合成肾 素抑制剂如阿利克仑的合成路线获得肾素抑制剂。义。除非在具体情况下单独地或作为大基团的一部分另外限制，通过替代 一个， 一个以上或全部本公开内容中使用的一般表达式或符号并因此产生 本发明的优选实施方案，这些定义优选适用于说明书全文中的使用的术语。术语"低级"或"d-C7-"定义为具有直至且最大包括7个，尤其是至多且 最大包括4个碳原子的结构部分，所述结构部分是支化(一次或多次)或直链 的并经由端部或非端部碳原子键接。低级或d-CV烷基是，例如，正戊基、 正己基或正庚基或优选C广Cr烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
卣代或闺素优选是氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴；当提及囟代 时，它可以是指存在一个或多个(例如至多三个)卣素原子，例如在卣代 -d-C7-烷基中，如三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
烷基优选具有至多20个碳原子，更优选是d-CV烷基。烷基是直链或 支化的(一次或，如果需要和可能的话，多次)。非常优选的是甲基。
烷氧基烷基是在碳，优选端部碳(在co-位)处取代用烷基氧基(-烷氧基) 基团(其中烷基如上面所限定，优选Q-CV烷氧基)取代的烷基(其优选如刚 才所限定)。作为烷氧基烷基，3-甲氧基丙基是尤其优选的。
保护基可以存在(也参见"GeneraI Process Conditions"(—般工艺条件)) 并且应该保护所涉及的官能团防止不希望的副反应，如酰化、醚化、酯化、 氧化、溶剂分解和类似的反应。保护基的特征是它们本身可容易地(即没有 不希望的副反应)移除，通常通过溶剂分解、还原、光解作用或还通过酶活 化，例如在与生理条件类似的条件下移除，并它们不存在于终产物中。专 业人员知道，或可以容易地确定哪种保护基适用于上文和下文中提及的反 应。优选地，如果两个或更多个保护基存在于在此提及的一种中间体中， 则对它们进行选择，使得如果需要移除该基团中的一个，则可以选择性地 进行，例如使用两个或更多个不同的可在不同条件下裂解的保护基，例如 一类通过温和水解裂解，另一类通过在更强烈条件下的水解裂解， 一类通 过在酸存在下的水解裂解，另一类通过在碱存在下的水解裂解，或一类通 过还原性裂解(例如通过催化氢化)，另一类通过水解，等等。
作为羟基保护基，适合于羟基的可逆保护的任何基团都是可以的，例 如在"General Process Conditions"(—般工艺条件)的标准读本中提及的那 些。仅举少数实例，羟基保护基可以选自包括如下(尤其是由其组成)的基团曱硅烷基保护基，尤其是二芳基-低级烷基-甲硅烷基，如二苯基-叔丁 基曱硅烷基，或更优选三-低级烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基或 三甲基甲硅烷基；酰基，例如低级烷酰基，如乙酰基；苯甲酰基；低烷氧 基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)，或苯基低级烷氧基羰基，如苄氧基羰基； 四氢吡喃基；未取代或取代的l-苯基-低级烷基，如千基或对甲氧基千基， 和曱氧基甲基。Boc(可通过水解选择性地除去)和千基(可通过氢化选择性 地除去)是尤其优选的。
作为氨基保护基，适合于羟基的可逆保护的任何基团都是可以的，例 如在"General Process Conditions"(—般工艺条件)的标准读本中提及的那 些。仅举少数实例，羟基保护基可以选自包括如下(尤其是由如下组成)的
磺酸的残基)、芳甲基、醚化巯基、2-酰基-低级链-l-烯基、甲硅烷基或N-低级烷基吡咯烷亚基。优选的氨基-保护基是低级烷氧基羰基，尤其是叔丁 氧基羰基(Boc)，苯基低级烷氧基羰基，如苄氧基羰基，药基低级烷氧基羰 基，如芴基甲氧基羰基，2-低级烷酰基-低级链-l-烯-2-基和低级烷氧基羰基 -低级链-1-烯-2-基，其中最优选异丁酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基、4-叔丁基-苯氧基乙酰基、N，N-二甲基曱脒基、N-甲基吡咯烷-2-亚基或尤其是 ^又丁氧基羰基。
除羟基或氢以外的基团X优选是离去基团，例如卣素，如氯、溴或碘， 或衍生自有机磺酸的酰氧基结构部分，如烷经磺酰氧基，尤其是d-Cr烷 烃磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基，卣代烷烃磺酰氧基，尤其是卣代-Q-CV 烷烃磺酰氧基，如三氟甲烷磺酰氧基，或未取代或取代的芳基磺酰氧基， 如甲苯磺酰氧基。
未取代或取代的芳基优选是单环或多环，尤其是含6-22个碳原子的单 环、二环或三环芳基结构部分，尤其是苯基(非常优选)、萘基(非常优选)、 茚基、芴基、苊基、亚苯基(phenylenyl)或菲基，并且是未取代的或被一个 或多个，尤其是一至三个结构部分取代的，这些结构部分优选独立地选自 下组C广CV烷基，C广CV链烯基，d-CV炔基，卣-CrCV烷基，如三氟曱基，卣代，尤其是氟、氯、溴或碘，羟基，d-cv烷氧基，苯氧基，萘氧
基，苯基-或萘基-C,-CV烷氧基，C,-CV烷酰氧基，苯基-或萘基-d-C7画烷 酰氧基，氨基， 一或二(d-CV烷基，苯基，萘基，苯基-d-Cr烷基，萘基 -d-CV烷基，C广C7-烷酰基和/或苯基-或萘基-d-C7-烷酰基)-氨基，羧基， d-CV烷氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基，苯基-CrCV烷氧基羰基， 萘基-C广C7-烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-—或N，N-二(d-Cr烷基，苯基， 萘基，苯基-CrC7-烷基和/或萘基-CrCV烷基)-氨基羰基，氰基，磺基，氨 磺酰基，N-—-或N，N-二(C,國C7-烷基，苯基，萘基，苯基画C广C7-烷基和/或 萘基-d-Cr烷基)-氨基磺酰基和硝基。
当出于技术人员容易理解的化学原因而不排除盐时，盐尤其是通式 XXIII化合物的药物上可接受的盐或通常是本文提及的任何中间体的盐。 当成盐基团，如碱性或酸性基团存在时，它们可以形成，它们可以至少部 分地以解离形式存在，例如在4-10的pH值范围内，在水溶液中，或可以尤 其是以固体，尤其是结晶体形式离析。
这些盐由通式XXIII的化合物或本文提及的具有碱性氮原子(例如亚氨 基或氨基)的任何中间体形成为例如酸加成盐，优选是与有机或无机酸的酸 加成盐，尤其是药物上可接受的盐。适合的无机酸是，例如，卣酸，如盐 酸，硫酸，或磷酸。适合的有机酸是，例如，羧酸，膦酸，磺酸或氨基磺 酸，例如乙酸，丙酸，乳酸，富马酸，琥珀酸，柠檬酸，氨基酸，如谷氨 酸或天冬氨酸，马来酸，羟基-马来酸，甲基马来酸，苯甲酸，曱烷-或乙 烷-磺酸，乙烷-l，2-二磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，1，5-萘二磺酸，N-环己基-氨基磺酸，N-曱基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如 抗坏血酸。
在带负电荷的基团，如羧基或磺基存在下，也可以与碱形成盐，例如 金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或4丐盐，或与氨 或适合的有机胺，例如叔一元胺，例如三乙基胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环 碱，例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基-哌漆的铵盐。
当同一个分子中存在碱性基和酸基时，通式XV的化合物或本文提及的任何中间体也可以形成内盐。对于通式xxiii的化合物的离析或纯化目的或一般对于本文提及的任何中间体，也可以使用药物上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用通式xxih的药物上可接受的盐或游离化合物(施用 时包含在药物制剂中)，并且因此至少在通式xxiii的化合物的情况下它们 是优选的。鉴于游离形式和它们的盐(包括可以例如在该化合物或其盐的纯化或 鉴定中用作中间体的那些盐)形式的化合物和中间体之间的紧密关系，当合 适和方便时和如果没有明确地另外说明，上下文中任何所谓"化合物"、" 起始材料"和"中间体"，尤其是所谓通式xxiii的化合物应理解为也是指它 们的一种或多种盐或相应的游离化合物、中间体或起始材料和它们的一种 或多种盐的混合物，它们中的每一种旨在还包括任何溶剂合物、代谢前体 如通式xxiii的化合物的酯或酰胺或它们中任一种或多种的盐。可以获得 不同的晶体形式并因此也包括在内。当复数形式用于化合物、起始材料、中间体、盐、药物制剂、疾病、 失调等时，这旨在表示一种(优选)或多种单一化合物、盐、药物制剂、疾 病、失调等，当使用单数或不定冠词('V'、 "an")时，这并不旨在排除复数， 而是仅仅优选是指"一"。起始材料尤其是本文提及的通式i、 1i和/或v的化合物，中间体尤其是通式ni、 iv、 vi、 vn、 vni、 ix、 x、 xi、 xii和/或xiii的化合物。本发明涉及由如上所述的它们的相应前体合成上述通式iii、 iv、 vi、 vii、 viii、 ix、 x、 xi、 xii和/或xiii的中间体的方法。本发明还涉及由 如上所述的它们的相应前体合成上述通式iii、 iv、 vi、 vii、 viii、 ix、x、 xi、 xii和/或xin的中间体的方法，包括产生通式xxin的化合物的程 序的单个步骤的方法，所述合成的一个以上或全部步骤和/或药物活性物 质，尤其是肾素抑制剂，最优选阿利克仑，包括产生通式xxm的化合物 的程序的单个步骤的方法，所述合成的一个以上或全部步骤和/或药物活性物质，和/或它们在合成药物活性化合物，如肾素抑制剂，尤其是阿利克仑中的用途。下面，提供了文中描述的化合物的取代基的定义，包括优选的实施方 案。 一个取代基的每种定义，特别是优选定义可以与另一个取代基的任何 定义，特别是它们的优选定义相结合。R是氢，烷基或烷氧基烷基，优选烷基，更优选d-Cr烷基，尤其是甲基。R,是氢，烷基或烷氧基烷基；优选烷氧基烷基，更优选d-CV烷氧基 -d-Cc-烷基，尤其是3-曱氧基丙基。R2是烷基，优选CrCV烷基，更优选CrCV烷基，尤其是甲基。或者， R2优选是手性烷基，如D或L-薄荷基。R'是烷基或芳烷基，优选Ci-C7烷基d-C3-烷基苯基，更优选d-O烷 基或千基，尤其是乙基。一般工艺条件根据本领域技术人员对在单个反应情况下可能的限制的认识，下面一 般适用于上下文提及的所有方法，而上面或下面，尤其是实施例中特别提 及的反应条件是优选的在上下文中提及的任何反应中，当合适或需要时可以使用保护基(即使 这没有特别提及)以保护不希望参与给定反应的官能团，并且它们可以在合 适或需要的阶段引入和/或移除。因此，在本说明书中尽可能涵盖包括使用 保护基的反应，无论描述的是没有具体提及保护和/或去保护的反应。在本公开内容范围内，除非上下文另外指明，只有不是通式XXIII的 特定的所需终产物构成的可容易除去的基团称为"保护基"。通过这些保护 基保护的官能团，保护基本身和适合于？ 1入和移除它们的反应例如在标准 参考资料中进行了描述，如J.F.W.McOmie，"protective Groups in Organic Chemistry"(有机化学中的保护基)，Plenum Press, LondoNand New York 1973,在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的，"protective Groups in Organic Synthesis"(有机合成中的保护基)，第3版中，Wiley， New York 1999，在"The Peptides"(肽)；第3巻中(编辑E.Gross和J.Meienhofer)， Academic Press ， London and New York 1981 ， 在"Methoden der organischen Chemie"(有机化学方法)，HoubenWeyl,第4版，巻15/I中，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974，在H.D.Jakubke和H. Jeschkeit的"AminOsSuren, Peptide, Proteine"(减差凌、农、f4^^)中，Verlag Chemie, Weinheim， Deerfield Beach， 和Basel 1982， 以及在Jochen Lehmann的"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(凝^^合參^,..卓4^及 ^f^參)中，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保护基的特征是它们 可容易地(即不发生所不希望的副反应)移除，例如通过溶剂分解、还原、 先解作或在生理条件下(例如通过酶裂解)移除。可以选择不同的保护基，的备选物可以由本领域普通技术人员根据上面提及的标准参考资料中或本 文给出的说明或实施例中给出的那些容易地选择。所有上述方法步骤可以在本身已知的反应条件下，优选在特别提及的 那些条件下进行，在不存在或通常，存在溶剂或稀释剂的条件下，优选对 所使用的试剂惰性并溶解它们的溶剂或稀释剂，在不存在或存在催化剂、 缩合或中和剂，例如离子交换剂如阳离子交换剂(例如呈H+形式)的条件下， 取决于在降低、常规或升高的温度下反应和/或反应物的性质，例如在大约 -100°。-大约190°(:，优选大约-80。C-大约150。C的温度范围内，例如在-80至 -60"下，在室温下，在-20至40。C下或在回流温度下，在大气压下或在密 闭容器中，当合适时在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩气或氮气气 氛下进行。除非在本方法的描述中另有说明，适合于任何特定的反应的那些溶剂 可以从中选择的溶剂包括特别提及的那些或，例如，水，酯如低级烷基低 级烷羧酸酯，例如乙酸乙酯，醚如脂族醚，例如二乙醚，或环状醚例如四 氢呋喃或二5悉烷，液体芳族烃如苯或甲苯，醇如曱醇、乙醇或l-或2-丙醇， 腈如乙腈，闺代烃例如二氯曱烷或氯仿，酰胺如二曱基曱酰胺或二甲基乙 酰胺，碱如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮，羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐，环状、线性或支化烃，如环己烷、己烷或异戊烷， 或它们的混合物，例如水溶液。这些溶剂混合物也可以例如通过色谱法或 分离用于进行后处理。如果要求或需要的话，可以使用无水或绝对溶剂。如果要求的话，反应混合物的后处理，特别是为了分离所需化合物或 中间体，遵循常用程序和步骤，例如选自但不限于萃取、中和、结晶、色 谱法、蒸发、干燥、过滤、离心分离等。本发明还涉及所述方法的那些形式，在所述方法中可在该方法的任何 阶段作为中间体获得的化合物用作起始材料并且进行剩余的方法步骤，或 在所述方法中，起始材料在反应条件下形成或以衍生物形式使用，例如以 受保护形式或以盐的形式使用，或者可通过根据本发明的方法获得的化合 物在工艺条件下制备并就地进一步加工。在本发明的方法中，优选使用获得作为优选进行描述的通式xv的化合物的那些起始材料。尤其优选与实施例中提及的那些相同或类似的反应条件。本发明还涉及本文描述的新型起 始化合物和中间体，尤其是产生本文作为优选提及的化合物的那些。本发明尤其是涉及上下文描述的产生阿利克仑，或其药物上可接受的 盐的任何方法。下面实施例用来说明本发明但不限制其范围，同时它们另一方面代表 反应步骤、中间体和/或阿利克仑或其盐的制造方法的优选实施方案。当在实施例中提及时，"boc"代表叔丁氧基羰基。 实施例下面的氨基酸酯是新型化合物 氨基乙酸-4-硝基节基酯盐酸盐在室温下向N-叔丁氧基羧基氨基乙酸(8.76g)在3.5mL乙腈中的溶液中 加入8.42g 4-硝基苯甲醇。在15分钟内向该透明溶液添加0.18g N，N-二曱基 氨基吡啶和11.86g二环已基碳二酰胺在15mL乙腈中的溶液，同时维持温度 在2(TC。在室温下将所得悬浮液搅拌2小时并冷却至(TC和过滤。用40mL 乙腈分4份洗涤该固体。在20分钟内向该滤液添加38.5mL、盐酸在乙酸乙酯中的3.9M溶液，同时维持温度在室温。在室温下将所得悬浮液搅拌l小 时并通过过滤收集固体。用80mL乙腈洗涤该固体并真空干燥，获得11.9g 主题化合物。'H-NMR， 5 d8-DMSO: 8.70-8.50(3H, Brs, NH3), 8.25(2H, m, Ph), 7.70(2H, m, Ph), 5.40(2H, s, CH2), 3.93(2H, s, CH2)。按类似的方式可以制备下列甘氨酸酯氨基乙酸(l(R)-羟基-苯乙酸曱基酉旨}酯盐酸盐。，H-NMR' S d6-DMSO: 8.75-8.60(3H, Brs, NH3), 7.50-7.25(5H， m, Ph), 6.10(1 H, s， CH), 4.25-4.00(2H, m, CH2N), 3'63(3H, s, CH30)氨基乙酸(l(S)-幾基-苯乙酸甲基酉旨〉酯盐酸盐。，H-NMR, S d6-DMSO: 8.75-8.60(3H. Brs， NH3)， 7.50-7.25(5H. m, Ph), 6.10(1 H, s， CH), 4.25-4.00(2H， m, CH2N), 3.63(3H, s, CH30).氨基乙酸二苯曱基酯盐酸盐。，H-NMR, 5 d6-DMSO: 8.50-8.30(3H, Brs, NH3), 7.50-7.30(1 OH， m, 2 x Ph), 6.95(1H, s， CH), 3.70-3.50(2H, Brs, CH2).氨基乙酸金刚烷-l-基曱基酯盐酸盐。 'H-NMR， S CDCI3: 8.60-8.30(3H, Brs， NH3), 3.83(2H, s, CH20), 3.78(2H, Brs, CH2)， 2.00-1.50(15H, m).虞其r'酩/7IS、J^其寬其乙其、西旨处醋4t iflT-NTVIR. S rl6_n]V/ISO: 8.55-8.35(3H, Brs, NH3), 7.45-7.25(5H, m, Ph), 5.95(1 H, q, CH), 3.90-3-75(2H， m, CH2N), 1.50(3H, d，CH3).氨基乙酸(2(R)-羟基苯基乙基)酯盐酸盐。iH-NMR， 3d6-DMSO:8.55-8.35(3H, Brs， NH3), 7.45-7.25(5H， m, Ph), 5.95(1 H, q' CH), 3.90-3-75(2H, m， CH2N)， 1.50(3H, d, CH3).氨基乙酸(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯盐酸盐。'H-NMR， 5 d6-DMSO: 4.63(1 H, td, CHO), 3.55(2H, s, NCH2), 1.85(2H, m, CH2), 1.65(2H, m, CH2), 1.55-1.25(2H, m, CH2), 1.15(2H, m, 2 x CH), (J.85(3H, d, Me), 0.46(6H， d, Me2).氨基乙酸(lS，2R，5S)-5-曱基-2-(l-甲基-l-苯基-乙基)-环己基酯盐酸盐。1H-NMR, 5 d6-DMSO: 8.6C^8.30(3H, m, NH3), 7.30(3H, m, Ph), 7.10(2H, m, Ph), 4.80(1 H, m, CHO)， 3.33(2H, m, CH2N), 2'62(1H, d, CH), 2.05(1H, m, CH), 1.70- 0.80(15H, m).氨基乙酸(S)-l，7，7-三甲基-二环l2.2.1庚-2-基酯盐酸盐。，H-NMR， 3 d6DMSO: 8.40-8.20(3H， Brs， NH3)， 4.69(1H， m， CHO), 3.38(2H，s，CH2N)， 3'30(4H， s， 2xCH2)， 1.80-0.80(12H， m)。氨基乙酸异丙酯盐酸盐。^-NMR, 5d6-DMSO: 8.60-8.40(3H， Brs,NH3)， 5,00(1H, m， CHO)， 4'37(2H， s， CH2N)， 3-75(2H， Brs， CH2) 3.37(3H， s， MeO)， 2.15(2H， m， CH2)， 1.34(6H， d， 2xMe)。RC)Z{[1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-甲基(E)-亚基卜氨基卜乙酸乙 基酯，IIIa:R2=Et将甘氨酸乙基酯盐酸盐(6，98g， 0.05mol)悬浮在100mL二氯甲烷中。向该悬浮液添加11.2g(0.05mol)4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛在10mL二氯甲烷中的溶液，接着添加0.5mol无7JC琉酸镁。在15分钟内添加三乙胺〔5.31g， 0,052mol)。室温下搅拌该悬浮液24小时并过滤。室温下真空中除去溶剂，并将残余物悬浮在叔丁基甲基醚中并搅拌2小时和过滤。室温下真空除去溶剂，产生亚胺IIIa，为浅黄色的油。'H-NMR， 5 CDCb: 8.10(1H，s)， 7.40(1H, m)， 7.15(1H, m), 6.78(1H, m), 4.28(2H, s), 4.18(2H， q)' 4.10(2H, t), 3.82(3H, s)，3.50(2H， t), 3.25(3H， s), 2.05(2H, m), 1.10(3H, t).{[1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-甲基(E)-亚基-氨基^乙酸叔丁基酯，IIIa:如上制备。'H-NMR， S CDCl3:8.18(lH，s)， 7.50(1H，m)， 7,22(1 H, m), 6.90(1 H, m), 4.30(2H, s), 4.20(2H, t), 3.92(3H, s), 3.59(2H， t)， 3.37(3H, s), 2.14(2H, m), 1.52(9H, s).{[1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-甲基(E)-亚基]-氨基)-乙酸(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基-环己基酯IIIa:如上制备。'H-NMR， S CDCI3: 8.50(1 H, s)， 7.39(1 H, m), 7.25(1 H, m), 7.00(1 H' m), 4.65(1 H, td), 4.34(2H, ABq),4.09(2H， t), 3,82(3H, s), 3.47(2H， t), 3.35(3H, s)， 2.05-1.80(4H, m), 1.63(2H, m), 1.55-1.35(4H, m), 1.10-0.95(5H, m), 0.85(6H， d)' 0.62(3H, d),{1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l-曱基(E)-亚基卜氨基卜乙酸苄基酉旨IIIa:如上制备。'H-NMR，S CDC13: 8.20(lH，s，CH=N)，7.52(lH，m， Ph)' 7.45-7.30(4H, m， Ph)， 7.20(1 H， m, Ph)， 6.90(2H, m, Ph), 5.25(2H, s, CH2Ph)， 4.45(2H, s, CH2N), 4.20(2H, t, CH20), 3.93(3H， s, MeO), 3.60(2H, t, CH20), 3.36(3H, s, MeO), 2.15(2H, m, CH2).{[ 1 -14-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l -甲基(E)-亚基卜氨基卜乙酸异 丙酯IIIa:如上制备。，H-NMR，S CDC13: 8.20(1H，s，CHN)，7.51(lH，m，Ph), 7.21(1H, m, Ph), 6.90(1H, s, Ph)， 5.12(1H, m, CHO), 4.37(2H, s， CH2N), 4.18(2H， t, CH20)， 3.93(3H, s, MeO)， 3.58(2H, t, CH20) 3.37(3H, s, MeO), 2.15(2H, m, CH2)， 1.28(6H, d, 2 x Me).{[1-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-甲基(E)-亚基卜氨基卜乙酸(lS，2R，5S)-5-甲基-2-(l-曱基-l-苯基-乙基)-环己基酯Ilia:如上制备。1H-NMR, 8 CDCI3: 8.00(1H, s, CH=), 7.45(2H, m, Ph), 7.35-7.25(5H, m， Ph), 7.18(2H, m, Ph), 7.00(1 H, m, Ph), 6.88(2H, m， Ph), 4.40(1 H， m, CHO), 4.20(4H, m, 2 x CH20), 3細(3H， m, MeO), 3.55(5H, m, CH20 + MeO), 3.35(3H, d, Me), 3.10(3H, q, CH3), 2.20-1.40(8H, m), 1.35(6H, s, 2 x Me), t).90(3H, d, CH3).{[1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-甲基(E)-亚基卜氨基卜乙酸(R)-二环[2.2.1庚-2-基酯Ilia:如上制备。！H-NMR，8 CDC13: 8.18(1H，s,CH=N)， 7.50(1H， m, Ph)， 7.18(1H, m, Ph), 6.39(1H, m, Ph), 4.77(1H， dd, CHO), 4.37(2H, s, CH2)， 4.19(2H, t, CH20), 3.93(3H, s, MeO), 3'60(2H， t， CH20), 3.38(3H, s, MeO), 3.10(1H, q, CH), 2.14(2H' m， CH2), 1.9-1.65(4H, m' 2 x CH2), 1'58(1H, m, CH), 1'42(2H, m, CH2), 1.31-1.5(2H, m, CH2), 1.00(3H, s), 0'85(6H, m, 2 x Me),(l-4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-甲基(E)-亚基l-氨基卜乙酸(S)-l醫苯基-乙基酯IIIa:如上制备。！H画NMR， 3 CDC13: 8.18(lH，s，CH=N)， 7.49(1H， m, Ph)， 7.90-7.25(4H， m, Ph), 7.19(1H, m, Ph), 6.90(1H, m， Ph)， 6.00(1H， q, CHO),4.40(2H, ABq, CH2N), 4.19(2H, t, CH20), 3.93(3H, s, MeO), 3'60(2H, t， CH20), 3'39(3H, s，MeO); 3.10(1H, q, CHO), 2.15(2H, m， CH20), 1.60(3H, d, CH3)，{[1- [4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-曱基(E)-亚基]-氨基卜乙酸(S)-l陽苯基-乙基酯IIIa:如上制备。'H-NMR， 8 CDC13: 8.18(lH，s，CH=N)， 7.49(1 H, m, Ph), 7.90-7.25(4H, m, Ph)， 7.19(1 H, m, Ph), 6.90(1 H, m, Ph), 6.00(1 H, q, CHO)，4.40(2H， ABq, CH2N), 4.19(2H, t, CH20), 3.93(3H, s, MeO), 3.60(2H, t, CH20), 3.39(3H, s,MeO): 3.10(1 H, q, CHO), 2.15(2H, m, CH20), 1.60(3H, d， CH3).{[1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-曱基(E)-亚基]-氨基卜乙酸((S)-扁桃酸曱基酯)酯IIIa:如上制备。'H-NMR， S CDC13: 8.22(1H， s, CHN)， 7.55-7.31 (5H, m, Ph), 7.20(1 H， m, Ph), 6.85(2H, m' Ph), 6.05(1 H, s, CHO)，4.55(2H， s, CH2N), 4.15(2H. t, CH20), 3.90(3H, s, MeO), 3.74(3H， s, MeO), 3.56(2H, t,CH20), 3.35(3H, s, MeO)， 2.15(2H, m， CH2),{[1-4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l-甲基(E)-亚基-氨基卜乙酸4-硝基苄基酯IIIa:如上制备。 1H-NMR' 5 CDC|3: 8'31(1H's' CHN)' 823(2H， m'Ph), 7.40(2H, m, Ph), 7.40(1H, m, Ph), 7.28(1H, m, Ph), 7.03(1H, m, Ph), 5.32(2H, s' PhCH), 4.50(2H, s, CH2N)， 4.05(2H, t, CH20), 3.82(3H, s, MeO), 3.48(2H, t, CH20) 3.21 (3H, s, MeO), 1.95(2H, m， CH2),{(1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-曱基(E)-亚基-氨基^乙酸4-硝基节基酯IIIa:如上制备。 1H-NMR' 3 CDC|3: 8'20(1H's' CHN)' 7.51-7.20.11H， 2 x Ph)， 7.00(1H, s, CH), 6.90(2H, m， Ph), 4-51(2H, s, CH2N), 4.19(2H， t, CH20), 3.93(3H， s， MeO)， 3.58(2H, t, CH20) 3.35(3H, s, MeO), 2.14(2H, m, CH2),{1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-曱基(E)-亚基-氨基V乙酸l-金刚烷基曱基酯IIIa:如上制备。'H-NMR， 5 CDC13: 8.20(1H，s，CHN)， 7.51(1H, m， Ph), 7.21(1H, m, Ph), 6.90(2H, m, Ph), 4.41(2H, s， CH2N), 4-19(2H, t, CH20), 3.91 (3H, s, MeO), 3.80(2H. s. CH20), 3.58(2H, t, CH20) 3.38(3H, s， MeO), 2.14(2H, m， CH2), 2.00(3H， Brs， 3xCH), 1.75-1.55(10H, m, 5xCH2).4-乙酰基-5-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸乙基酯，IVa:用3.04g(0.0434mo1)甲基乙烯基酮处理{[1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-曱基(E)-亚基l-氨基卜乙酸乙基酯IIIa(14.9g，0.0482mol)在100mL曱苯中的溶液。将该混合物冷却至0。C并添加乙酸4艮(12.1g)。添加三乙胺(5.4g， 0.053mol)在10mL甲苯中的溶液并将该混合物加温至室温。搅拌该反应物3.5小时并过滤。真空除去溶剂而获得油。可以在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱纯化该油，获得游离的吡咯烷IVa。H-NMR， CDC13: 6.80-6J0(3H, m)， 4.21 (1H, d), 4.10(2H, t), 4.05(2H, t), 3.85(1H, t), 3.78(3H, s), 3.48(2H, t), 3.35(1 H， m)， 3.30(3H， s), 2.50-2.30(2H, m,当j)2o交换时变为1H )' 2.21 (1H, m)， 2.05(2H. m)， 1.50(3H, s), 1.10(3H, t).4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基I-吡咯烷-2-羧酸乙基 酯盐酸盐，IVa(HCl):将得自上面的油再溶于200mL冷却到0°C的甲苯中并逐滴添加HC1气 体在乙酸乙酯(25.3mL4.0M溶液)中的溶液。形成了稠的白色悬浮液，在室 温下搅拌该悬浮液30分钟。过滤该悬浮液并用300mL乙酸乙酯分三份洗涤该固体。在30。C下真空干燥该固体24小时，获得含盐酸三乙胺的盐酸盐。H誦NMR(4.HC1盐的)，CDC13: 6.85-6.75(3H，m)， 5.35(1H，d)， 4.70(1 H，dd)，4.39(2H，m)， 4.10(2H，t)， 3.85(3H，s)， 3.78(1H，m)， 3.55(2H，t)， 3.35(3H，s),2.80-2.65(2H，m), 2.10(2H，m)， 1.85(3H，s)， 1.39(3H，t)可以制备。以类似的方式，由{[1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l-曱基(E)-亚基-氨基}-乙酸叔丁基酯制备作为外消旋物的4-(S)-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯1￥3。 ^-NMR， 3CDC13: 6.85-6.80(3H，m，Ph)，4.53(lH，d，PhCHN)，4.10(2H，m，CH2O) ， 3.85-3.80(4H，m，MeO+NCH)，3.58(2H，t，CH2O)，3.41(lH，m，CHCO)，3.35(3H，s，MeO)，2.30(2H，m，CH2)，2.10(2H,m，CH2)，1.65(3H，s,Me)，1.54(9H，s，tBu)可以制备。还可由此反应分离出4-乙酰基差向异构体4-(R)-乙酰基-5-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯，JH-NMR，5 CDC13: 6.85(3H, m, Ph), 4.70(1H, d， PhCHN), 4.10(3H, m, CH20+PhCHN), 3.85(3H， s, MeO), 3.58(2H, t, CH20), 3.36(4H， s' MeO +CH), 2.26(1 H, m， CH), 2.15-2.00(3H, m, CH2 + CH), 1.63(3H, s' Me), 1.50(9H, s, tBu).(2S，4S，5R)-4-乙酰基-5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯。在室温下将乙酸银(0.085g， 0.51mmol)和267.2mg(R)-QUINAP悬浮在 30mL干四氢呋喃中。在黑暗中搅拌该混合物两小时，之后形成透明溶液。 然后在-30。C下在5-10分钟内将该催化剂溶液添加到6.41g{[l-4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基l-甲基(E)-亚基]-氨基)-乙酸叔丁基酯在55 mL四 氢呋喃中的溶液中。添加曱基乙烯基酮(1.33g)和Hiinig碱(0.246g)并在-30。C 下在没有光的情况下搅拌该反应物5天。添加氯化铵的溶液(20mL， 27%ig) 并将该混合物加温到室温。添加乙酸乙酯(100mL)和7jC(10mL)并在室温下 搅拌该混合物15分钟。分离有机相并用盐水洗涤且在无水硫酸钠上干燥及 在减压下除去溶剂获得油。将该油溶于叔丁基甲基醚和乙酸乙酯的l:l混合物中并在室温下搅拌 24小时，过滤并在真空中除去溶剂。然后将残余物(7.56g)吸收到30mL二异 丙醚中并在室温下搅拌该悬浮液2小时。通过过滤收集该固体并用2x9mL二异丙醚洗涤且在30。C下真空千燥过夜，获得4g所需化合物，其具有79% 的。/。ee。由二异丙醚的二次再结晶将该y。ee提升到〉97。/。。 [ad=+47.1。(l% CHC13)。用(S)-QUINAP替换(R)-QUINAP产生另 一种对映体，(2R，4R，5S)-4-乙 酰基_5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯， [ad=-47.1。(l% CHC13)。(2S，4S，5R)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷 -2-羧酸(1议，28，511)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯和(211，411，58)-4-乙酰基-5-4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-2-羧酸(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯。在室温下用2.10g甲基乙烯基酮处理m-4-甲氧基-3-(3-甲 氧基-丙氧基)-苯基]-甲基(E)-亚基-氨基卜乙酸(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基-环己基酯在50mL曱苯中的溶液。顺序地添加乙酸银(0.15g)、三苯基膦(0.24g) 和奎宁(0.29g)并在室温下在没有光的情况下搅拌该混合物24小时。添加氯 化铵(25mL、 27。/。)和10mL水的溶液并萃取该混合物。分离有机相并在真 空中除去溶剂而获得半固体。在室温下在150mL叔丁基曱基醚中搅拌它， 过滤并用2x20mL叔丁基甲基醚洗涤该固体并在真空中干燥而获得4.69g作 为非对映异构体的混合物的所需化合物，大约存在78。/。ee所需(2S，4S，5R)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸 (1R,2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯。蒸发该母液获得半固体，在室温下 在50mL二异丙醚中搅拌该半固体2小时。过滤和干燥产生2.92g固体，其包 含大约65。/。ee另 一种非对映异构体。在70。C下将包含78%66(28，48，511)-4-乙酰基-5-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基-环己基酯的固体 (4.10g)溶于120ml异丙醇中并过滤。用2x20mL热异丙醇洗涤该固体并在4 小时内将滤液冷却至室温并进一步搅拌4小时。通过过滤收集固体并用 20mL异丙醇洗涤两次。在35。C下在真空中干燥24小时之后，获得了 2.19g(2S，4S，5R)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷 -2-羧酸(111，28，511)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯，其具有-66°的比旋光率(在氯仿中，；r/o)和136.4。C的熔点，对应于99。/o的ee。 'H-NMR， SCDCI3 6.90-6.80(3H, m, Ph), 4.9(M.79(1H, td, CHO), 4.53(1H. d, PhCHN), 4.12(2H, t,CH20), 3.95-3.86(1 H, m, NCHCO), 3.86(3H, s, MeO), 3.59(2H, t, CH20)， 3.44(1 H, m,CHCO), 3.38(3H, s, MeO), 2.43-2.25(2H, m, CH2), 2.11(3H, m， CH2+ CH), 1.95(1H， m, CH),1.72(2H, m, CH2), 1.66(3H, s， COCH3), 1.61-1.40(2H, m), 1.17-0.99(2H, m), 0.97-0.88(7H，m, W + CH), 0.82(3H, d， Me)可以通过从100mL热二异丙醚中将65"/。ee材料再结晶获得其它异构体。(2R，4R，5S)-4-乙酰基-5- [4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸(lR,2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯，1.53g，具有-13.4°的比旋光率(在氯仿中，1%),对应于87。/。的。Aee。1H-NMR, S CDCI3 6.85(3H, m, Ph), 4.83(1H， td, J = " & 4 Hz, CHO)， 4.53(1H' d, J= 8.1Hz, PhCHN), 4.11(1H， td, J = 6.58 & 2.5Hz, CHO), 3.91 (2H, t, CH20), 3.86(3H, s, MeO), 3.59(2H, t, CH20), 3.44(1 H, m, CHCO), 3.38(3H' s, MeO), 2.95-2.50(1 H, Brs, NH), 2.36(2H, ABq, CH2)， 2.11(3H, m, CH2 + CH), 1.96(1H, m, CH), 1.72(2H, m， CH2), 1.67(3H, s, COCH3)， 1.60-1.42(2H, m), 0.93(6H， m, ^r), 0.83(3H, d, Me)以类似的方式，由{1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基卜曱基-(E)-亚基-氨基}-乙酸二苯曱基酯制备作为外消旋物的4-(R)-乙酰基-5- [4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸二苯甲基酯IVa 。，H-NMR, 5 CDCI3: 7.45-7.25(10H， m， Ph), 7.01(1H, Brs, NH), 6.80(3H, m, Ph), 4.55(1H, d, NCHCO), 4.10"4.03(3H, m' CH20)， 3.45(1H, q, CHCO), 3.35(3H, s， MeO)， 2.45(1H, dd, CH), 2'35(1H, dd, CH), 2.10-2.05(5H, m， CH2 + CH3), 1.65(3H, s， CH3).也可由此反应分离在4位的差向异构体，4(S)-乙酰基-5-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸二苯甲基酯，H-NMR, S CDCb: 7.40-7.25(10H， m, Ph), 6.941 (1H, Brs, NH)， 6.80(3H, m, Ph), 4.68(1 H, d, NCHCO)，4.35(1H, dd， PhCHN), 4.10-4.03(3H， m, CH20 + CH), 3.85(3H, s, MeO)， 3.8(2H, t, CH2C), 3.38-3.30(4H, m, MeO + CHCO), 2.75(2H, m, CH2), 2.08(5H， m, CH2 +CH3),1.58(3H， s, CH3)以类似的方式，可以制备4-乙酰基-5-4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-2-羧酸4-硝基节基酯，H-刚R' 8 CDC|3: 7'40(5H' m' Ph)' 705(1H， m' Ph)， 6.95(1H， m， Ph), 6.82(1H， m， Ph), 5,22(2H, m' PhCH2), 4.21(1H, d, PhCHN), 4.15-4.00(3H,m, CH20十CHN), 3.86(3H, s, MeO), 3.57(2H, t, CH20), 3.35(3H, s, MeO), 3.10(1H, m,CHCO), 2.75-2.25(3H， m, CH2+ NH). 2.12(2H, m, CH2), 2.00(3H, s, CH3)。以类似的方式，4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸金刚烷-l-基甲基酯iH-NMR， SCDC13:没有形成。以类似的方式，可以制备4-乙酰基-5- [4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基l-吡咯烷-2-羧酸(S)-l，7，7-三甲基-二环[2.2.1庚-2-基酯盐酸盐"H-NMR， S d6DMSO: 9.50-9.20(2H, Brs NH+2), 7.45(1H, m' Ph), 7,25-7.10(2H, m, Ph), 4.95-4.70(3H， m, CHO + PhCHN + NCHCO), 4.20(2H, t, CH20), 3.95(3H, s, MeO), 3.65(2H, t, CH20), 3.51 (3H, s, MeO), 3.25(2H, m, CH2), 3.09(2H, m, CH2), 2.30(3H, s, Me), 2.2(2H, m, CH2), 2.15(2H, m， CH2), 2.05-1.65(3H, m), 1.10(3H, s， Me), 0邻(3H, s, Me)。以类似的方式，可以制备4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸(R)-甲氧基羰基-苯基-甲酯iH-NMR， Sd6DMSO: 7.80-7.35(6H， m, NH*2 + Ph), 7.30-7,15(3H, m, Ph), 6.85(1H, m, Ph), 6.12(1H, s, CHO), 4.30-4.10(3H, m， CH20+ PhCH), 3.90(3H, s， MeO), 3.81(3H, m, MeO)， 3.60(2H， t, CH20), 3.40(3H, s, MeO), 3.20(1H, m, CHCO)， 2.20(2H, m, CH2)。以类似的方式，由{[1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基卜甲基(E)-亚基1-氨基}-乙酸苄基酯制备作为外消旋物的4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯IVa。 H-NMR， SCDCI3: 7.40(5H, m, Ph)， 7.05(1 H, m, Ph), 6.95(1 H, m, Ph)， 6.82(1 H， m, Ph), 5.22(2H, m.PhCH2)， 4,21(1H， d, PhCHN), 4，154.00(3H， m, CH20 + CHN), 3,86(3H, s， MeO), 3.57(2H, t,CH20), 3.35(3H, s, MeO), 3.10(1H， m, CHCO), 2.75-2.25(3H， m, CH2 + NH)， 2.12(2H, m，CH2), 2.00(3H, s, CH3)。以类似的方式，用(R)-QUINAP，可以制备(28，48，511)-4-乙酰基-5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基I-吡咯烷-2-羧酸异丙酯，'H-NMR， 8 CDC13: 6.89画6.79(3H，m，Ph)，5.15(lH，m，CHO)，4.52(lH，d，PHCHN)，4.11(2H， t，CH2O)，3.85(3H，s，MeO)，3.60(2H，t，CH2O)，3.41(lH，m，CHCO)，3.48(3H，s，Me O)，2.39(lH，ddd，CH)，2.29(lH，ddd，CH)，2.12(2H，m，CH2)，1.30(6H, 2重叠d， 2xMe)。也可以分离出差向异构体(2R，4R，5S)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸异丙酯； 'H-NMR， § CDC13: 6.89-6,79(3H，m，Ph)，5.15(lH，m，CHO)，4.52(lH，d，PHCHN)，4.11(2H，t，CH20)， 3.85(3H，s，MeO)，3.60(2H，t，CH2O)，3.41(lH，m,CHCO)，3.48(3H，s，MeO)，2.39( lH,ddd，CH)，2.29(lH，ddd，CH)，2.12(2H，m，CH2)，1.30(6H，2重叠d，2xMe)。(2S，4S，5R)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯和(211，411，58)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-曱 氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-l ，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯<formula>formula see original document page 52</formula>在室温下将4-乙酰基-5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基l-吡咯烷 -2-羧酸乙基酯盐酸盐1￥3(11(:1)(17.78， 0.0425mol)悬浮在250mL乙酸乙酯 中。逐滴添加Hiinig碱(10.7g， 0.083mol)，接着添加0.1g 4-N，N-二甲基氨基 吡咬。用Boc20(9.27g， 0.0425mol)在20mL乙酸乙酯中的溶液处理该混合物。 在室温下搅拌该反应混合物l小时并用200mL10。/o的柠檬酸水溶液处理。分 离该有机相并用300mL包含10mL饱和碳酸氢钠水溶液的水洗涤两次接着 用300mL水洗涤。在无7jC硫酸钠上干燥该有机相并过滤。在真空中在35。C 下除去溶剂而获得16.2g油。在用乙酸乙酯/庚烷混合物洗脱的硅胶上通过色 谱法纯化该油，产生主题化合物。'H-NMR，CDCl3: 7.15(1H，m)， 6.85(1H，m)，6.65(lH，m)，5.11 & 5.05(1H，d， 旋 转 异 构 体),4.30画4.10(311，111)，4.05(211，0，3.75(311，8)，3.50(211，0，3.38(111，111)，3.25(311，8)， 2.50(1H，m)， 2.20(1H，m)， 2.05(2H，m)， 1.80 & 1.75(3H， s旋转异构体)， 1.25 & 1.15(9H，s，旋转异构体)，l,25(3H，t)。将含lg这种油的溶液溶于12mL己烷/乙醇/乙腈(7/4/l)的混合物并应用 于Chiralpack AD-H 30x250mm色谱柱并用C02和己烷/乙醇(8/2)的混合物 洗脱。首先从该柱洗脱(211，411，58)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧 基)-苯基I-吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯2-乙基酯，停留时间，1.83分钟， 比旋光率=+16.8。(在氯仿中，1%),接着是(2S，4S，5R)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯，停留时 间，2,02分钟，比旋光率=-17.6。(在氯仿中，1%)。(2S，4S，5R)-4-乙酰基-5-4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷 -1，2-二羧酸1-叔丁基酯2叔丁基酯。在室温下将(2S，4S，5R)-4-乙酰基-5-[4-甲 氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯(10,0g，0.02455mo1)悬浮在175mL乙酸乙酯中，接着是0.1g 4-N，N-二曱基氨基吡啶。用 Boc20(5,36g， 0.0425mol)在20mL乙酸乙酯中的溶液处理该混合物。在室 温下搅拌该反应混合物l小时并用200mL10%的柠檬酸水溶液处理。分离有 机相并用300mL包含10mL饱和碳酸氢钠水溶液的水洗涤两次，接着用 300mL水洗。在无7jC硫酸钠上干燥该有机相并过滤。在真空中在35。C下除 去溶剂而获得16.2g油。通过硅胶上的色谱用乙酸乙酯/庚烷混合物洗脱纯化 该油，产生主题化合物。'H-NMR， CDC13: 7.18(1H，m，Ph), 7.04(1H，m，Ph)， 6.79(1H，m，Ph)，5.32 & 5.13(1H，PhCHN， 旋 转 异 构 体)，4.22(lH，m，NCHC02)，4.14(2H，t，CH20)，3.84(3H，m，CH30)，3.58(2H，t，CH 2O)，3.44(lH，m，CH2O)，3.37(3H，s，MeO)，2.56(lH，m，CH)，2.31(lH，m，CH)，2.10 (2H，m，CH2)，l"0 & 1.84(3H，s，Me旋转异构体)，1.55(9H，s，tBu-酯)，1.43 & l.25(9H，s，tBu氨基甲酸酯旋转异构体)。比旋光率+13.4。(在氯仿中，1%)以类似的方式，可以由4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯 基卜吡咯烷-2-羧酸节基酯制备(28，48，5议)-4-乙酰基-5-4-甲氧基-3-(3-甲氧 基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-l,2-二羧酸l-叔丁基酯节基酯，"H-NMR， 8 CDC13: 7眉(5H，m，Ph)，7.19(lH，m，Ph)，7.00 & 6.95(1H，m，Ph旋转异构 体 )，6.80(1H，m，Ph)，5.45-5.15(3H,m，PhCH & PhCH2)，4.45 & 4.35(1H，m，NCHCO2-旋转异构体)，4.10(2H，m，CH2O)，3.84(3H，s，MeO)， 3.58 (2H，t，CH20)，3.49(lH，S，CHCO)，3.35(3H，s，MeO)，2.62(2H，m，CH2-环)，2.30 (2H，m，CH2)， 2.09(3H，s，CH3)， 1.35-1.20(9H，m，t-Bu旋转异构体)。其它的N-Boc在这里(2S，4R，5R)-4-异丙烯基-5-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯 烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯VIIa。6 v。 6 v。<formula>formula see original document page 53</formula>用0.89g(0.0025mol)溴化曱基三苯基镇处理在20mL四氢呋喃中的悬浮 液，该悬浮液含0.104g(0.0026mol)氢化钠在矿物油中的60。/。悬浮液。将该白色悬浮液加热到50。C并在该温度下搅拌7小时。将该红色悬浮液冷却至 0。C并添加(28，48，5议)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡 咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯2-乙基酯(0.60g， 0.00125mol)溶于5ml四氢呋喃 的溶液。在0。C下搅拌该混合物1.5小时并用20mL叔丁基曱基醚稀释。添加 柠檬酸(25mL)的10。/o水溶液并萃取该混合物。用另外20mL叔丁基甲基醚 再萃取该水相并合并有机相。用20mL含10mL饱和碳酸氢钠水溶液的水洗 涤该结合的有机相接着用30mL水洗涤。干燥该有机相并在30。C下在真空中 除去溶剂而获得粗产物，为油状。在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯(4/l)洗脱将该 油色谱分离而获得所需产物。'H-NMR, S CDC13: 7.30(1H,m)，6.95(lH，m)，6.75(lH，m)，4.80 & 4.65(2H， 烯烃旋转异构体)，4.70 & 4.50(1H，d，PhCHN旋转异构 体)，4.39(lH，m，NCHC02Et)，4.25(2H，m，酯CH2)，4.15(2H，m),3.82(3H，s)，3.55 (2H，m),3.30(3H，s)，2.80 & 2.65(1H，m，烯丙基 CH 旋转异构 体)，2,30-2.05(4H，m)，1，75 & 1.68/3H，s，乙酰基CH3旋转异构体)，1.38 & 1，10(9H，Boc旋转异构体)，1.25(3H，t，酯CH3)。以类似的方式，可以制备(2S，4R，5R)-4-异丙烯基-5-[4-曱氧基-3-(3-曱氧 基-丙氧基)-苯基l-吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯2-叔丁基酯，H-NMR， 6 CDC13: 7.39 & 7.30(1H，m，Ph旋转异构体)，7.05 & 7.00(1H，m，Ph旋转异构 体)，6，80(1H,Brm，Ph)，4.85 & 4.70(2H，烯烃旋转异构体),4.45 & 4.41(1H，d，PhCHN旋转异构体)，4.15(2H，m，NCHC02Et)，3.85(3H，s，MeO), 3.58(2H，m)，3.35(3H，s，MeO)，2.78 & 2.68(1H，m，烯丙基CH旋转异构 体)，2.25-2.05(4H，m)，1.75 & 1.68(3H，s，CH3旋转异构体),1.38 & 1.10(9H，Boc 旋转异构体)。(2S，4S，5R)-4-异丙基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷 -1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯VIIIa。<formula>formula see original document page 54</formula>用50mg 5。/o在碳上的钯处理(2S，4R，5R)-4-异丙烯基-5-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基1-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯￥113(0.3^在 lOmL曱苯中的溶液。在氢气气氛下在室温下搅拌该悬浮液2小时并过滤。 在真空中除去溶剂获得所需化合物，为油状。'H画醒R， S CDC13: 7.30(1H，m), 6.95(1H，m) ， 6.75(1H，m)，4.70 & 4.50(1H，d，PhCHN旋转异构体)，4.39(1H，m，NCHC02Et)， 4.25(2H，m，酯 CH2), 4.15(2H，m)，3.82(3H，s)， 3.55(2H，m)， 3.30(3H，s)， 2.80 & 2.65(1H,m, 烯丙基CH旋转异构体)，2.30-2.05(5H，m)， 1.95(1H，m)，1.38 & 1.10(9H，Boc 旋转异构体)，1.25(3H，t，酯CH3)， 0.95(6H，d异丙基CH3)。以类似的方式，可以制备(2S，4S，5R)-4-异丙基-5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基I-吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯2-叔丁基酯H-NMR， 8 CDC13: 7.41 & 7.35(1H，m，Ph旋转异构体)，7.05(lH，m，Ph)， 6.80(1H，m，Ph)， 4.60 & 4.38(1H，d，PhCHN旋转异构体)，4.30(1H，m，NCHC02Et)， 4.18(2H，t,CH20) ， 3.90 & 3.85(3H，s，MeO ^走转异构)，3.82(3H，s)， 3.71(1H，m) ， 3.58(2H，t，CH20) , 3.35(3H，s，MeO) ， 2.20-1.卯(5H，m，)， 1.60(1H，m)， 1.50 & 1.40(9H，Boc旋转异构体)，1.24 & 1.15(9H，m，tBu旋 转异构体)，0.95&0.88(6H，d异丙基CH3)。(2R，3S，5S)-5-羟甲基-3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯 基l-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯IXa。将0.48g(2S，4S，5R)-4-异丙基-5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基I-吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯2-乙基酯VIIIa在10mL四氢呋喃中的溶液冷 却至0。C并在30分钟内逐滴添加硼氢化锂的四氢呋喃溶液(1.0mL 2.0M的溶 液)。在0。C下进一步搅拌该混合物2小时并通过添加在10mL四氢呋喃中的 0.2ml冰乙酸进行淬火。用20mL叔丁基甲基醚和20mL水稀释该混合物并分 离有机相。干燥该有机相并除去溶剂获得所需产物，为油状。^H-NMR3(d6-DMSO/D2O，300K)6.90-6.80(3H)，4.03-3.%(3H)，3.80(lH)，3.75(3H)，3.55-3.45(3H)，3.23(3H)，3.05(1H),2.00曙1.80(3H)，1.65(1H)，1.40(9H)，1.20(1H)，0'74(6H)。(2S，4R，5R)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯乂113<formula>formula see original document page 56</formula>&在室温下用2mL氢氧化锂的2.0M溶液处理0.6(^(28，48，511)-4-乙酰基 -5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基1-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙 基酯VIa在10ml四氩呋喃中的溶液。在室温下搅拌该溶液24小时并用10mL 叔丁基甲基醚和10mL水稀释。除去有机层并用3 mL 2.0M盐酸处理水层。 分离有机相并用20 mL水分两份洗涤。干燥有机层并在真空中在35'C下除 去溶剂获得酸XIIa，为白色固体。^-NMR 3 (d6-DMSO): 12.卯(lH，Brs，交 换 D2O，CO2H)，7.45(lH，m，Ph)，7.05(lH，m，Ph)，6.90(lH.m.Ph)，5.05 & 4.80(1H，d，PhCHN旋转异构体)，4.30 & 4.15(1H，m NCHC02旋转异构 体)，4.00(2H，m，CH2O)，3.78(3H，s，CH3O)，3.50(2H，s，CH2O)，3.33(3H,s,CH3O)， 3.20(1H,m，CHCO)，2.40(lH,m，CH)，2.22 & 2.13(3H，s，Me 旋转异构 体)，2.10(lH，m，CH)，1.95(2H，m，CH2)，1.40 & 1.05(9H，s，tBu旋转异构体)。可以如下制备在4位的其它异构体用0.058g 10% Pd/C处理 (2S，4R，5R)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-l ，2-二 羧酸l-叔丁基酯千基酯(0.58g)在8ml曱醇中的溶液并在室温下放置在氢气 气氛下90分钟。通过过滤除去催化剂并完全地除去溶剂，获得0.44g所需化 合物，为粘性油。H-NMR 5 (d6-DMSO): 12.90(1H，Brs ， 交换 D2O，CO2H)，7.40(lH，m，Ph)，6.95(lH，m，Ph)，6.80(lH.m.Ph)，5.17(lH，d，PhCH N)，4.13(lH，m NCHC02) ， 4.01(2H，m，CH2O) ， 3.73(3H，s，CH30)， 3.553.45(3H，m，CHCO+CH20)， 3.25(3H，s，CH30)， 2.40-2.15(2H，s，CH2-环)，1.93(2H，m，CH2)， 1.85(3H，s，Me)， 1.28(9H，s，tBu)。(2R，3S，5S)-5-曱酰基3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基
吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯Xa的合成用33mL二甲基亚砜处理4.7g醇IXa在58ml二氯甲烷中的溶液并添加 5，67g三乙胺。将该混合物冷却至0。C并在20分钟内逐滴添加6.84g SCV吡啶 配合物溶于46mL二甲基亚砜中的溶液。在0。C下搅拌该反应2小时并用 i05mL水和105mL庚烷淬火。分离有机层并用25mL 10%的硫酸氢钠水溶 液洗涤。然后用110mL7jC接着25mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该有机相。最 后，用水洗涤该有机相直到水溶液的pH值为7。然后除去溶剂获得醛Xa， 为油状。在c=l处发现负的[a]d 。
'H-NMR 8 (d6-DMSO,300K)2.10-1.卯(4H)，1.85(1H)，1.60(1H)，1.05(9H)，0.85(6H)。(2R，3S，5S)-5-((lS，3S)-3-千氧基甲基-1-羟基-4-甲基-戊基)-3-异丙基 -2-[4-甲氧基-3-(3甲氧基-丙氧基)-苯基1吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯乂￥8的合 成将醛1.98gXa在15mL四氢呋喃中的溶液冷却至10。C并用格利雅试剂处 理，该格利雅试剂如下制备在45。C下用在含0.043gl，2-二溴乙烷的二乙醚 中的0.12g镁处理1.23g((S)-2-溴曱基-3-甲基-丁氧基甲基)苯。在室温下搅拌 该反应卯分钟，然后添加20mL25。/。的氯化铵水溶液，接着添加20mL叔丁 基甲基醚。分离有才几相并用20mL水洗涤两次。真空浓缩该有机相，获得粗 醇XVa,为油状。在硅胶上纯化得到例如0.97g纯XVa。在c-l处发现负[ad，M++H=628,M+H+Na=650.(2R,3S,5S)-5-((1 S,3S)-l-羟甲基-3-羟曱基-4-曱基戊基)-3-异丙基-244-曱 氧基-3-(3甲氧基-丙氧基)-苯基l吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯XVIa的合成用0.1gl0yo的在炭上的钯处理0.48gXVa在1.5mL甲醇中的溶液。在氢 气气氛下搅拌该悬浮液直到吸收(叩take)稳定。过滤该悬浮液并用5mL曱 醇分两份洗涤该固体。真空中除去溶剂得到醇XVIa，为油状。在c^处， 发现负的[ad(例如-34.1, -34,6)， CHC13。(2R,3S,5S)-5-((2S, 4S)-5-羟基-4-异丙基-四氢呋喃-2-基)-3-异丙基-2-4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-苯基l-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯XVIIIa的合成使用SCV吡啶的变化方案在0。C下用3mL二甲基亚砜和0.2g三乙胺处 理0.20g醇XVIa在5mL二氯曱烷中的溶液。在15分钟内在0。C下逐滴添加 0.24g S03/吡啶配合物在4mL二曱基亚砜中的溶液。在0。C下搅拌该反应物 40分钟，然后使之升至室温并搅拌另外2小时。添加水(10mL)和庚烷(15mL)，并萃取所得的混合物。用15mL 10%的 硫酸氢钠水溶液，接着用水(15mL)和10。/。碳酸氢钠水溶液洗涤该有机相。 在真空中除去有机相，获得例如0.18g乳醇XVIIIa M++=536。(2R,3S,5S)-3-异丙基-5-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-异 丙基-2-|4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基卜吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯XIXa 的合成<formula>formula see original document page 58</formula>用0.005gTEMPO处理0.16g醇XVIa在3mL二氯甲烷中的溶液，接着逐 滴添加0.20g(二乙酰氧基碘)苯。在室温下搅拌该混合物5小时，之后仅可以 检测到乳醇XVIIIa。添加另外0.20g二乙酰氧基硤苯并在室温下搅拌该反应 另外24小时。添加硫代硫酸钠水溶液(5mL， 10。/。)和水(5mL)并分离各相。 用10mL水洗涤有机相并在真空中除去溶剂获得油。在硅胶上的色镨法获得 例如0.12g XIXa。(2R，3S，5S)-5-(lS,3S)-3-(2-氨基曱酰基-2-曱基-丙基氨基曱酰基)-l-羟 基-4-曱基-戊基l-3-异丙基-244-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基1-吡咯烷 -l-羧酸叔丁基酯XXIa的合成在83。C下将0.08g内酯XIXa， 0.052g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和0.014g 2-羟基吡咬在0.3mL含0.02g三乙胺的叔丁基甲基醚中的溶液搅拌18小时。 然后将该反应混合物冷却至室温，用2mL甲苯稀释并用2mL 10%的硫酸氢 钠水溶液洗涤。分离有机相并用水洗涤，并在真空中除去溶剂获得油。将 该油悬浮在5mL己烷中并搅拌。通过过滤除去该固体并在真空中除去己烷， 获得例如0.06g酰胺XXIa，为泡沫状。M+-H=648。KlS，2S，4S)-4"2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基曱酰基)-2-羟基 -l-{(S)-2-4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基1-3-曱基丁基}-5-曱基-己基)-氨基曱酸叔丁基酯XXIIa的合成将0.037g酰胺XXIa的溶液溶于1 mL四氢呋喃中并冷却至-78。C 。添加液 氨，接着添加0.0042g金属锂。在-78。C下将该深蓝色溶液搅拌2小时，然后 添加0,35g乙醇并在-78。C下搅拌该混合物30分钟。添加氯化铵(0.15g)并将该 混合物升至室温。有机相被分配在水和乙酸乙酯之间。分离有机相并在真 空中除去溶剂。将该残余物用庚烷搅拌并过滤。除去庚烷产生与真实样品 相同的XXIIa。 M++H=652f2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N"2-氨基曱酰基-2-曱基丙基)-4-羟基-2-异丙基 -7-4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苄基l-8-甲基壬酰胺)将产物XXIIa溶于4.0M盐酸在二噁烷中的混合物中。在室温下搅拌该 溶液24小时并用固体碳酸氢钠中和。过滤该悬浮液并在真空中除去溶剂获 得产物，为泡沫状(对于表征，参见例如EP 0 678 503，实施例137)。从可获得的游离化合物或盐酸盐，例如，可以制备主题化合物的半富 马酸盐，例如如US 6,730,798，实施例J1所述(包括与富马酸混合，溶解在 乙醇中，过滤，蒸发所获得的溶液，将残余物再溶解在乙腈中，用少量主 题化合物的半富马酸盐接种并分离析出的材料)所述，在此引入供参考，尤 其是与这一盐形成反应有关的内容。((1S,2S,4S)-2-羟基-4-羟曱基-l-((S)-2-〖4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基1-3-曱基-丁基}-5-甲基-己基)-氨基曱酸叔丁基酯化合物XXV的合成将lg(1.59mmol)化合物XVa在17mL四氢呋喃中的溶液冷却至-78。C并 通过冷凝添加17mL氨。添加金属钠(0.439g, 19.08mmol)并在-78。C下搅拌 该溶液24小时。添加氯化铵(2.56g)并将温度升至室温。添加甲苯(40mL)和 乙酸(1.9g)的混合物并在室温下搅拌该溶液10分钟。添加水(25mL)并分离有 机相。用甲苯(25mL)再萃取该水相并合并有机相，用水和盐水(总计480mL) 的1/1混合物洗涤4次。在无水硫酸钠上干燥有机层并过滤。在真空中除去溶剂获得0.86g粗产物。通过硅胶上的色谱用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱纯化该粗产物，获得0.713g纯化合物。，H-NMR(CDCl3) S6.75(2H,m，Ph)，6.71(lh,m，Ph)，4.68(lH，Brd，NH),4.10(2H，t，CH2O)，3.83(3H，s，MeO)，3.59(5H，m)，3.43(lH，m，NCH)，3.36(3H，s，MeO)，2.77(lH，m，OH)，2.50(3H，m，PhCH2+OH)，2.10(2H，m，CH2)，1.75-1.56(8H，m)，1.45(9H，s，t-Bu)，0.91-0.86(12H，m，4xMe)。((!S,3S)-l-K2S,4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-〖4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基l-4-曱基-戊基卜氨基甲酸叔丁基酯化合物XXVI的合 成在室温下顺序地用0.7g粉末4A分子筛，0.59(5.0411111101)1^甲基吗淋1\-氧化物和0.0442g(0.126mmol)过钌酸四丙基铵处理化合物XXV(0.679g， 1.26mmol)在12mL乙腈中的溶液。室温下搅拌该混合物24小时并在真空中 除去溶剂。将该残余物再溶解在乙酸乙酯(20mL)中并通过硅胶床过滤。用 乙酸乙酯(900mL)洗涤该硅胶并将合并的有机溶液蒸干，获得0.72g油。在 硅胶上用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱色镨分离该油，在结合产物级分并除去 溶剂之后，获得0.574g化合物XXVI。〗H-NMR(CDCl3) 3 6.80國6.65(3H，m，Ph), 4.39(lH，d，CHO-内酉旨)，4.10(2H，t，CH2O)，3.83 3.75(4H，m，MeO+NCH)， 3.59(2H，m)，3.36(3H，s，MeO)，2.64(lH，dd，PhCH),2.55(lH，m，CHCO-内酉旨)， 2.40(1H，dd，PhCH)，2.21-2.05(7H，m)，1.68(4H，m)，1.45(9H，s，t-Bu)，1.05(3H，d， Me)，0.93(3H，d,Me)，0.83(6H，m，2 xMe)。化合物XXVI转化成化合物XXIIa。 ((1S,2S,4S)-4-(2-氨基曱酰基-2-曱基 -丙基氨基曱酰基)-2-羟基-1-{02-〖4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基1-3-甲基丁基卜5-甲基-己基)-氨基甲酸叔丁基酯XXIIa的合成将化合物XXVI(0.108g， 0.201mmol)在0.4mL含70mg氨基二甲基丙，酰胺、19mg 二甲基氨基吡啶和22mg三乙胺的叔丁基甲基醚中的溶液加热 到73。C保持24小时。然后将该反应混合物冷却至室温并用5mL二氯甲烷 稀释。用10%的硫酸氬钠水溶液和2 mL水洗涤该有机溶液。将有机层分 离和干燥并除去溶剂。将该残余物再溶解在热的叔丁基曱基醚中并添加庚 烷以i秀发结晶。将该悬浮液冷却至0X:并搅拌1小时，然后过滤、洗涤和 干燥。分离得到84.5mg所需化合物XXIIa，为白色固体。'H-NMR(dmso D6) 87.45(1H,Brt，NH)，7.15(lH，Brs，NH)，6.90-6.75(3H，m，Ph)，6.65(lH，d，NH)，6.2 5(lH,d，NH)，4.38(lH，d，OH)，3.96(2H，t，CH20)，3.75(3H，s，MeO)，3.55-3.45(3H， m)，3.36-3.10(6H，m)，2.64(lH，dd，PhCH)，2.25(2H，m)，1.95(2H，m)，1.80-1.30(17 H，m)，1.10(6H，s，2xMe),0.85(6H，d,Me)，0.78(6H，m，2xMe)。旋转(在氯仿中， l%)365nM， -46.9°, 436Nm，画32.7。， 546Nm， -20.6。， 578Nm， -18.1。， 589Nm， -17.50。
权利要求
1.通式III的化合物或其盐的制造方法，id="icf0001" file="S2006800353469C00011.gif" wi="85" he="28" top= "50" left = "64" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R是氢、烷基或烷氧基烷基；R1是氢、烷基或烷氧基烷基；和R′是氢、烷基或芳烷基；所述制造包括(优选由如下构成)使通式I的化合物与通式II的甘氨酸化合物反应，以产生亚胺官能，id="icf0002" file="S2006800353469C00012.gif" wi="98" he="24" top= "133" left = "57" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R和R1如对通式III的化合物所限定，id="icf0003" file="S2006800353469C00013.gif" wi="104" he="19" top= "169" left = "55" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R′如对通式III的化合物所限定。
2.通式III的化合物或其盐，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R是氢，烷基或烷氧基烷基，优选d-Cr烷基，尤其是曱基； R,是氢，烷基或烷氧基烷基；优选d-CV烷氧基-CVCe-烷基，尤其是3-曱氧基丙基；R，是烷基或芳烷基，优选d-C7烷基d-C3-烷基苯基，更优选Q-C4-烷基或千基，尤其是乙基。
3. 权利要求2的化合物，具有名称{[1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基卜曱基(E)-亚基l-氨基)-乙酸乙基酯，或其盐。
4. 通式IV的化合物或其盐的制造方法，(iv)其中R、 Ri和R'如对本文权利要求l-3中通式III的化合物所限定，R2 是烷基，所述制造包括让权利要求2或3所述的通式III的化合物与通式(V)的a，P-不饱和羰基物 质经历环加成反应，<formula>formula see original document page 3</formula>其中R2如上面对通式IV的化合物所限定。
5.通式IV的化合物或其盐其中R是氢，烷基或烷氧基烷基，优选CrCr烷基，尤其是甲基； R是氢，烷基或烷氧基烷基，优选CVC7-烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是 3-甲氧基丙基；R2是烷基，优选d-CV烷基，更优选d-C3-烷基，尤其是甲基； R'是烷基或芳烷基，优选d-C7烷基CrC3-烷基苯基，更优选d-CV烷 基或千基，尤其是乙基。
6.权利要求5的化合物，其具有通式VIA的结构<formula>formula see original document page 4</formula>
7. 权利要求5的化合物，具有名称(28，48，511)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸乙基酯，或其盐。
8. 通式VI的化合物或其盐的制造方法，其中R、 R!和R'如对权利要求1-3中通式III的化合物所限定，R2如对权 利要求4-7中通式IV的化合物所限定，PG是氨基保护基，特别是可通过水 解除去的氨基保护基，例如低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，所述制造 包括在如权利要求5-7中任一项所限定的通式IV化合物的吡咯烷氮上引入 氨基保护基。
9.通式VI的化合物或其盐，其中R是氢，烷基或垸氧基烷基，优选d-CV烷基，尤其是曱基； R，是氢，烷基或烷氧基烷基，优选d-CV烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是 3-甲氧基丙基；R2是烷基，优选d-Cr烷基，更优选d-Qr烷基，尤其是曱基； R'是烷基或芳烷基，优选d-C7烷基d-C3-烷基苯基，更优选d-CV烷 基或节基，尤其是乙基。PG是氨基保护基，特别是可通过水解除去的氨基保护基，例如低级烷 氧基羰基，如叔丁氧基羰基。
10.权利要求9的化合物，其具有通式VIA的结构<formula>formula see original document page 5</formula>
11. 权利要求9的化合物，具有名称(28，48，511)-4-乙酰基-5-[4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-l ，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯。
12. 通式VII的化合物或其盐的制造方法，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R、 Ri和R'如对权利要求l-3中通式III的化合物所限定，R2如对权 利要求4-7中通式IV的化合物所限定，PG如权利要求8-11中所限定，所述
13.通式VII的化合物或其盐，<formula>formula see original document page 5</formula>间其中R是氬，烷基或烷氧基烷基，优选d-CV烷基，尤其是甲基； R,是氢，烷基或烷氧基烷基，优选d-Cr烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是 3-甲氧基丙基；R2是烷基，优选CrCV烷基，更优选d-C3-烷基，尤其是曱基； R'是烷基或芳烷基，优选d-C7烷基d-C3-烷基苯基，更优选CrCV烷 基或千基，尤其是乙基。PG是氨基保护基，特别是可通过水解除去的氨基保护基，例如低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基。
14.权利要求13的化合物，其具有通式VIIA的结构<formula>formula see original document page 6</formula>
15. 权利要求13的化合物，具有名称(2S，4R，5R)-4-异丙烯基-5-[4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基I-吡咯烷-l ,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯。
16. 通式VIII的化合物或其盐的制造方法，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R、 Ri和R'如对权利要求l-3中通式III的化合物所限定，R2如对权 利要求4-7中通式IV的化合物所限定，PG是如权利要求8-11中所限定的PG，
17.通式VIII的化合物或其盐，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R是氢，烷基或烷氧基烷基，优选d-CV烷基，尤其是甲基； Rj是氢，烷基或烷氧基烷基，优选C，-Cr烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是 3-曱氧基丙基；R2是烷基，优选d-CV烷基，更优选d-CV烷基，尤其是甲基；R'是烷基或芳烷基，优选Q-C7烷基C,-C3-烷基苯基，更优选C,-C4-烷基或千基，尤其是乙基。PG是氨基保护基，特别是可通过水解除去的氨基保护基，例如低级烷 氧基羰基，如叔丁氧基羰基。
18.权利要求17的化合物，其具有通式VIA的结构<formula>formula see original document page 7</formula>(viiia)
19. 权利要求17的化合物，具有名称(2S，4S，5R)-4-异丙基-5-[4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯。
20. 通式IX的化合物或其盐的制造方法，<formula>formula see original document page 7</formula>(ix)其中R和R,如对权利要求1 -3中通式III的化合物所限定，R2如对权利要 求4-7中通式IV的化合物所限定，PG如权利要求8-11中所限定，所述制造 包括将权利要求17-19中所限定的通式VIII化合物的酯结构部分还原成醇。
21. 通式XII的化合物的制造方法，<formula>formula see original document page 7</formula>(xii)其中R和R，如对权利要求1-3中通式III的化合物所限定，R2如对权利要 求4-7中通式IV的化合物所限定，PG如权利要求8-11所限定，所述制造包 括将权利要求9-ll中所限定的通式VI化合物的酯结构部分水解成酸。
22. 通式XIII的化合物的制造方法，<formula>formula see original document page 7</formula>其中R和Ri如对权利要求l-3中通式III的化合物所限定，R2如对权利要 求4-7中通式IV的化合物所限定，PG如权利要求8-11所限定，所述制造包 括将权利要求13-15中所限定的通式VII化合物的酯结构部分水解成酸。
23.通式XXIII的化合物或其盐的制造方法或通式XXIII的化合物或其盐，其中R和R,如对权利要求l-3中通式III的化合物所限定，该方法单独或以任意结合的方式包括下列步骤中的一个或多个:-制造根据权利要求1的通式III的化合物或其盐，-制造根据权利要求4的通式IV的化合物或其盐，-制造根据权利要求8的通式VI的化合物或其盐，-制造根据权利要求12的通式VII的化合物或其盐，-制造根据权利要求16的通式VIII的化合物或其盐，和-制造根据权利要求20的通式IX的化合物或其盐。
24. 根据权利要求23的方法，其包括以下步骤-制造根据权利要求1的通式III的化合物或其盐，和/或 -制造根据权利要求4的通式IV的化合物或其盐。
25. 根据权利要求23的方法，其包括以下步骤-制造根据权利要求4的通式IV的化合物或其盐，和/或 -制造根据权利要求12的通式VII的化合物或其盐。<formula>formula see original document page 8</formula>其中R和R,如对权利要求1-3中通式III的化合物所限定， 该方法单独地或以任意结合的方式包括下列步骤中的一个或多个: -制造根据权利要求1的通式IH的化合物或其盐， -制造根据权利要求4的通式IV的化合物或其盐，-制造根据权利要求8的通式VI的化合物或其盐，和-制造根据权利要求21的通式XII的化合物或其盐。
26.
27.通式XXIII的化合物或其盐的制造方法或通式XXIII的化合物或其其中R和R!如对权利要求l-3中通式III的化合物所限定，该方法单独地或以任意结合的方式包括下列步骤中的一个或多个:-制造根据权利要求1的通式III的化合物或其盐，-制造根据权利要求4的通式IV的化合物或其盐，-制造根据权利要求8的通式VI的化合物或其盐，-制造根据权利要求12的通式VII的化合物或其盐，和-制造根据权利要求22的通式XIII的化合物或其盐。
全文摘要
本发明涉及可用于合成药物活性化合物，特别是肾素抑制剂，如阿利克仑的新型方法、新型方法步骤和新型中间体。本发明尤其涉及通式(III)的化合物或其盐的制造方法，其中R、R₁和R′如说明书中所限定，和涉及通式IV的化合物，其中R、R₁、R₂和R′如说明书中所限定，和它们的制造方法。
文档编号C07C251/24GK101273012SQ200680035346
公开日2008年9月24日 申请日期2006年9月26日 优先权日2005年9月28日
发明者S·J·迈克尔, W·马尔特雷尔 申请人:诺瓦提斯公司