二氨基醇以及它们作为肾素抑制剂的应用的制作方法

专利名称：二氨基醇以及它们作为肾素抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型氨基醇，制备本发明化合物的方法，包含它们的药物制剂以及它们作为活性成分在药物中的应用，特别是用作肾素抑制剂。
例如根据EP 519433已知氨基-化合物表现了肾素抑制性质。
首先，本发明提供了通式化合物 其中R1是a)氢，羟基或氨基；或b)C1-C8-烷基、C3-C8环烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4-烷基，其基团可以被1-4个C1-C8-烷基、卤素、氧代、羟基、三氟甲基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂环基取代；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、芳基-C0-C8-烷基磺酰基、杂环基磺酰基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷酰基、芳基-C1-C8-烷酰基、芳基-C3-C8-环烷酰基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧羰基、任选N-单或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基-C0-C8-烷基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4-烷基，其基团可以被1-4个C1-C8-烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-C6-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基-羰基氨基、卤原子、氧代、氰基、羟基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂环基取代；或b)与R1以及它们所键联的氮原子一起是饱和或部分不饱和的、4-8-元杂环系，其可包含其它的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，其它的氮原子可任选被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂芳基取代，此时该杂环系可以是双环或三环环系的部分，该环系具有至多16个成员且第二个环还可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，第二个环的氮原子可任选被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基-羰基、芳基或杂芳基取代，所述的所有环系可被1-4个C1-C8-烷基、卤原子、羟基、氧代、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷酰基氨基、C1-C8-烷基氨基、N，N-二-C1-C8-烷基氨基、芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、杂环基-C0-C4-烷基、杂环基氧基-C0-C4-烷基、杂芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基或杂环基氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷酰基；R4是氢、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷酰基；各R5独立是氢、C1-C8-烷基，或与它们所键联的碳原子一起是C3-C8-环亚烷基；R6是氢或羟基；在各种情况下，R独立是1-4个选自下列的基团氢、卤原子、C1-C8-烷基、3-至8-元环烷基、多卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、3-至8-元环烷氧基-C1-C4-烷基、羟基、C1-C8-烷酰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-C2-C8-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-烷基、噻唑基硫基-C1-C4-烷基、噻唑啉基硫基-C1-C4-烷基、咪唑基硫基-C1-C4-烷基、任选N-氧化的吡啶基硫基-C1-C4-烷基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷基、任选部分氢化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷基、三氟-C1-C8烷基磺酰基-氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷-C1-C4-烷基、哌啶-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C1-C4烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C2-C8-烷酰基哌嗪-C1-C4-烷基、吗啉-C1-C4-烷基、硫代吗啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代吗啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代吗啉-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲酰基-C1-C8-烷基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、未取代或单-、二-或三个-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-羟基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-卤素-或-三氟甲基-取代的苯基或萘基、羟基-C2-C8-烷氧基、卤素-C2-C8-(羟基)烷氧基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-(羟基)-烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、任选部分氢化的吡啶基或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C1-C4-烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C2-C8-烷酰基哌嗪-C1-C4-烷基、吗啉-C1-C4-烷基、硫代吗啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代吗啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代吗啉-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、在高于α-位置含有烷酰基的C1-C8-烷酰基-C2-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基、3-至8-元环烷氧基、C2-C8-链烯基氧基、3-至8-元环烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-链烯基、C2-C8-链烯基氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-链烯基氧基、C2-C8-链烯基氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-(羟基)烷氧基、未取代或单-、二-或三个-C1-C4-烷基-、-C1-C4-烷氧基-、-羟基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-卤素-和/或-三氟甲基-取代的苯基-或萘基-C1-C4-烷氧基、多卤代-C1-C4-烷氧基、任选部分氢化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷氧基、噻唑基-C1-C4-烷氧基、任选N-氧化的吗啉-C1-C4-烷氧基、噻唑硫基-C1-C4-烷氧基、噻唑啉基硫基-C1-C4烷氧基、咪唑基硫基-C1-C4-烷氧基、任选N-氧化吡啶基硫基-C1-C4-烷氧基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、三氟-C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷-C1-C4-烷氧基、哌啶-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基或N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲酰基-C1-C8-烷基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C8-烷氧基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基，及其盐，优选其药学上适用的盐。
芳基和例如芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳基-C3-C8-环烷酰基、芳基-C1-C8-烷酰基和芳基-C0-C8-烷基磺酰基中的芳基通常包含1-14、优选6-10个碳原子，并例如是苯基、茚基如2-或4-茚基或萘基如1-或2-萘基。优选是具有6-10个碳原子的芳基，特别是苯基或1-或2-萘基。所述基团可以未取代或单-或多取代，例如被C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C0-C6-烷基羰基氨基、卤原子、氧代、氰基、羟基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂环基单-或二取代，取代基可以在任何位置，例如在苯基的邻、间或对位，或在1-或2-萘基的3-或4-位，还可存在多个相同或不同的取代基。
芳基-C0-C4-烷基例如是苯基、萘基或苄基。
芳基-C0-C8-烷基磺酰基是经由磺酰基或经由C1-C8-烷基磺酰基与化合物其余部分键联的上述芳基之一，例如苯基磺酰基、苄基磺酰基或苯基二亚甲基磺酰基杂环基通常包含4-8个特别是5-7个环原子，并还可具有1或2个稠合的苯基或环烷基，或作为螺环化合物存在。实例包括吡咯烷、哌啶、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚啉基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，3-苯并二嗪基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并嗪基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、1-氮杂环戊烷(azepan)-1-基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、八氢异吲哚-2-基、4-氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基、2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并[6，7-b]氮杂环丁烷基和5，6-二氢菲啶基。所述基团可以未取代或N-取代和/或C-取代，此时特别可存在1、2或3个取代基。
在氮杂环的情况下，杂环基可通过氮或通过环碳键连。
杂环基磺酰基是通过磺酰基与化合物其它部分键连的一种上述杂环基。
卤原子例如是氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
氨基甲酰基-C0-C8-烷基例如是氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(3-氨基甲酰基)丙基、2-氨基甲酰基丙基、3-(1-氨基甲酰基)丙基、2-(2-氨基甲酰基)丙基、2-氨基甲酰基-2-甲基丙基、4-氨基甲酰基丁基、1-氨基甲酰基丁基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲酰基-2-甲基)丁基。
3-至8-元环烷氧基优选是3-、5-或6-元环烷氧基，比如环丙基氧基、环戊基氧基、环己基氧基。
3-至8-元环烷基优选是3-、5-或6-元环烷基，比如环丙基、环戊基、环己基。
C3-C12-环烷基-C1-C8-烷酰基是通过C1-C8-烷酰基与化合物其它部分键连的一种上述环烷基，例如金刚烷甲酰基、环丁基甲酰基、环戊基甲酰基、环己基甲酰基、环己基-乙酰基、2-环戊基-2-甲基丙酰基、2-环己基丙酰基、3-环己基丙酰基或2-环己基-2-甲基-丙酰基。
C3-C8-环烷基磺酰基例如是环戊基磺酰基、环己基磺酰基或环庚基磺酰基，以及环丙基磺酰基、环丁基磺酰基或环辛基-磺酰基。
N，N-二-C1-C6-烷基氨基例如是二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
N，N-二-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C0-C8-烷基例如是氨基甲酰基、2-二甲基氨基甲酰基-乙基、3-二甲基氨基甲酰基丙基、2-二甲基氨基甲酰基丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基或2-(1-二甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基。
C1-C8-烷酰基特别是C2-C6-烷酰基比如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或戊酰基。
C1-C6-烷酰基氨基例如是甲酰氨基、乙酰氨基或戊酰氨基。
C1-C6-烷基氨基例如是C1-C4-烷基氨基，比如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲-丁基氨基或叔-丁基氨基。
C1-C8-烷基氨基甲酰基-C0-C8-烷基例如是N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基，比如甲基-或二甲基氨基甲酰基-C1-C4-烷基，例如甲基氨基甲酰基甲基、2-甲基-氨基甲酰基乙基、3-甲基氨基甲酰基丙基或特别是2-甲基氨基甲酰基-2-甲基丙基。
C1-C8-烷氧基例如是C1-C5-烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基或戊氧基，但也可是己氧基或庚氧基。
C1-C8-烷氧基羰基优选是C2-C5-烷氧基羰基，比如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基例如是2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基，特别是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基例如是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，比如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基甲基、2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基)乙基、3-(3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基)丙基或4-(2-甲氧基-丁氧基)丁基，特别是2-(3-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基丁氧基)乙基。
C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基例如是乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙基或4-甲氧基丁基，特别是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
C1-C8-烷基可以是直链或支链的，例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基或戊基、己基或庚基。
C1-C8-烷基磺酰基例如是甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲-丁基磺酰基、叔-丁基磺酰基、或戊基-、己基-、庚基-或辛基磺酰基。
取决于存在的不对称碳原子，本发明化合物还可以以对映体混合物形式存在，特别是外消旋体，或以纯对映体形式存在，特别是光学对映体。
具有成盐基团化合物的盐特别是酸加成盐、与碱形成的盐或在存在多个成盐基团是，有时还是混合盐或内盐。
盐主要是式I化合物的药学上可用的或无毒的盐。
这些盐例如由式I化合物与酸性基团如羧基或磺基形成，以及例如是与适宜碱的盐，比如衍生于元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金属的无毒金属盐，例如碱金属特别是锂、钠或钾盐，碱土金属如镁或钙盐，以及锌盐或铵盐，包括与有机胺形成的盐比如任选羟基取代的单-、二-或三烷基胺特别是单-、二-或三(低级烷基)胺，或与四级铵碱例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，单-、二-或三(2-羟基(低级烷基))胺比如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔-丁胺、N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺比如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟基-乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或四级铵氢氧化物比如叔-丁基氢氧化铵。具有碱基例如氨基的式I化合物可形成酸加成盐，例如与适宜的无机酸，即氢卤酸比如氢氯酸、氢溴酸、被取代了一个或两个质子的硫酸、被取代了一个或多个质子的磷酸(即原磷酸或偏磷酸)、或被取代了一个或多个质子的焦磷酸，或与有机羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基甲磺酸，即乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、embonic acid、烟酸、异烟酸以及氨基酸例如上述氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯、葡萄糖6-膦酸酯、N-环己基氨基磺酸(具有cyclamates的结构)或与其它酸性有机化合物比如抗坏血酸。具有酸性或碱性基团的式I化合物还可形成内盐。
药学上不适合的盐也可用于分离和纯化。
本文所述化合物的前药衍生物是其衍生物，当体内施用时，通过化学或生理过程释放原化合物。例如，当当达到生理pH时或通过酶促转化，前药可转化为原化合物。前药衍生物例如可以是自由可得的羧酸的酯，硫醇/醇或酚的S-和O-酰基衍生物，以及上文定义的酰基。优选的药学上可用的酯衍生物，其可在生理介质中经溶剂分解转化为原羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄酯、单-或二取代的低级烷基酯比如低级ω-(氨基、单-或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或比如低级α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；如此，戊酰基氧基甲基酯和类似的酯以常规方式使用。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的关系密切，本发明的某一化合物还可包括其前药衍生物和盐形式，这是可能的且是适当的。
式(I)化合物还包括其中一个或多个原子被它们稳定的、非放射活性同位素替代的那些化合物，例如，氢原子被氕替代。
式(I)化合物以及它们药学上适用的盐具有抑制天然肾素的作用。后者经由肾进入血液，致使血管紧张素原断裂以生成十肽的血管紧张素I，其然后在肺、肾和其它器官内断裂成八肽的血管紧张素II。血管紧张素II直接通过动脉收缩或间接通过醛固酮激素升高血压，醛固酮激素抑制肾上腺释放钠离子，其与细胞内液体容量升高相关。这一升高有助于血管紧张素II自身或由此生成的作为断裂产物的七肽血管紧张素III的作用。肾素酶促活性抑制剂致使血管紧张素I的生成降低，因此生成较少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降压活性的直接原因。
一种检测肾素抑制剂作用的试验方法是通过体内试验，其中测量不同系统内(人血浆、纯的人肾素连同合成或天然肾素底物)血管紧张素I生成的降低。所用的一种体外试验根据后面的Nussberger et.al(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.、Vol.9，p.39-44进行。这一测试测量了人血浆中血管紧张素I的生成。生成血管紧张素I的量在随后的放射免疫测定中确定。在该系统中通过加入不同浓度的抑制剂测试这些物质对于血管紧张素I生成的作用。IC50是指具体抑制剂降低50％的血管紧张素I生成时的浓度。本发明化合物在体外系统中于约10-6至约10-10mol/l的最小浓度显示了抑制作用。
在盐-消耗动物体内，肾素抑制剂引起血压降低。人肾素不同于其它物种的肾素。为了测试人肾素抑制剂，使用了灵长目动物(狨猴，Callithrixjacchus)，因为人肾素和灵长目动物肾素在酶促激活区基本上是同源的。所用的体内试验之一如下测试化合物针对正常血压的狨猴进行测试，既有雄性又有雌性狨猴，体重约350g，其是有意识的，能自由行走并置于它们的常规笼中。使用降主动脉内的导管测量血压和心率并辐射测量记录。通过1周低盐饮食并联合单次肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激肾素的内源性释放。注射呋塞米16小时后，或者通过注射插管的方式将测试物直接给予股动脉内或通过管饲法作为悬浮液或溶液给予胃内，评价它们对于血压的作用和心率。本发明化合物在所述的体内测试中以约0.003-约0.3mg/kg i.v.的剂量和约0.3-约30mg/kg p.o.的剂量有效地降低血压。
本发明化合物可用于治疗高血压，充血性心力衰竭，心脏肥大，心脏的纤维化，梗塞后心肌病(cardiomyopathy postinfarction)，糖尿病并发症比如肾病、血管病变和神经病，紊乱的该心脏的容器，血管成形术后再狭窄，增加的眼内压力，青光眼，异常的血管生长，醛固酮过多症，焦虑状态和认知紊乱。
下述化合物基团不得被认为是封闭的，而是这些化合物基团的一部分，可相互交换或与上面给出或以合理方式省略的定义相交换，例如一般性定义被更具体的定义替代。
本发明有优选涉及式I化合物，其中R1是a)氢，或b)C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷酰基或芳基-C1-C8-烷酰基，其中基团可被1-4个C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、卤原子、羟基、C1-C6-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基-羰基氨基、C1-C8-烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或b)与R1和它们所键连的氮原子一起是饱和的或部分饱和的4-8-元杂环，其可包含其它的氮或氧原子，此时，其它的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，该杂环可以是双环或三环环系的一部分，总共具有至多16个还原子且第二个环还可包含氮或氧原子，此时第二个环的氮原子任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，且所述所有环系可被1-4个C1-C8-烷基、羟基、氧代、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基羰基氨基或芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氢；R4是氢；R5各自独立是氢或-C1-C8-烷基；R6是氢；R各自独立是1-4个选自下列的取代基氢、C1-C8-烷基、卤原子、三氟甲基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，及其药学上适用的盐。
给出了各情况下特别优选的式I化合物，其中主链上至少一个例如一个、两个或优选全部三个不对称碳原子具有式Ia所示的立体化学(各情况下为“S”) 其中取代基各自如上定义，以及其药学上适用的盐。
式(I)化合物还可制备成光学纯形式。可通过本身已知的方法得到分离的对映体，或优选在合成的早期通过与光学活性的酸例如(+)-或(-)扁桃酸成盐并通过分段结晶分离该非对映盐，或优选在相对后其通过与手性辅助构建块例如(+)-或(-)-樟脑酰氯(camphanoyl chloride)衍生并通过色谱法和/或结晶分离该非对映产物并随后断裂与手性助剂的键。为了确定本哌啶的绝对构型，可使用通常的光谱法分析纯净的非对映盐和衍生物，其中对于单晶使用X-射线波谱法构成的特别适合的方法。
式(I)或(Ia)化合物以及它们药学上使用的盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经肠给药，比如口服，例如以片剂、包衣片、糖包衣片、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式，经鼻例如鼻喷雾剂的形式，经直肠例如栓剂形式，或透皮例如软膏剂或贴片。还可以经胃肠外给药，比如肌内或静脉内，例如以注射液的形式。
为了制备片剂、包衣片、糖包衣片和硬明胶胶囊，式(I)或(Ia)化合物及其药学上适用的盐可以与药学惰性、无机或有机赋形剂一起加工。例如用于片剂、包衣片和硬明胶胶囊的这些赋形剂可以是乳糖、玉米淀粉和其衍生物、滑石粉、硬脂酸和其盐等。
适宜的软明胶胶囊赋形剂例如是菜油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适用于制备溶液和糖浆的赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射液的赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
适用于栓剂的赋形剂例如是天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
该药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、涂层(Coatings)或抗氧化剂。它们还可包含其它有治疗价值的物质。
本发明还提供了式(I)或式(Ia)化合物及其药学上适用的盐在治疗或预防高血压和心力衰竭、以及青光眼、心脏梗塞、肾衰竭和再狭窄中的应用。
式(I)或式(Ia)化合物及其药学上适用的盐，还可与一种或多种具有心血管作用的药物联合，例如α-和β-阻滞剂比如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、美托洛尔、萘羟心安、心得安、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂比如肼苯哒嗪、长压定、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南等；钙拮抗剂比如氨利酮、苄环庚烷、地尔硫卓、苯乙二苯丙胺、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、异搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制剂比如西拉普利、甲巯丙脯酸、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂比如吡那地尔；抗血清素源性的比如酮色林；血栓素-合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿剂比如双氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、苄噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺甾内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神经阻滞药这些甲基多巴、可乐宁、胍那苄、利血平；以及适于治疗人类和动物体内与糖尿病或肾紊乱比如急性或慢性肾衰竭相关的高血压、心力衰竭或血管疾病的其它药物。这些联合可以单独使用或在含有大量组分的制剂中使用。
可用于与式(I)和(Ia)化合物相联合的其它物质是WO 02/40007第1页上(i)至(ix)类化合物(其中进一步列出的参考文献和实施例)以及WO 03/027091第20和21页上的具体化合物。
剂量可以在广泛限制内变化，当然在个例中必须适应个体情形。尽管如果发现其是适当的，可超过指定的上限，但通常，对于口服给药，适当的日剂量可以是每人(70kg)约3mg-约3g，优选约10mg-约1g，例如约300mg，优选分为1-3个单独剂量，其例如可以是等剂量；通常，儿童根据其年龄和体重接受较低剂量。
式(I)和(Ia)化合物可以通过与文献已知的制备方法相类似的方式制备。进行制备法的起始原料例如描述于EP 0678503中。本发明的式I化合物以及具有至少一个成盐基团的此类化合物的盐可通过本身已知的方法获得，例如通过a)缩合式II化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定义或其盐与式R1R2NH(III)化合物，其中R1和R2各自如上定义，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基。当R1和R2是饱和或部分不饱和的氧代-取代杂环(例如内酰胺)时，适用强碱作为试剂，通过环氧化物开环生成的烷氧化物可与存在的保护基之一反应(例如N-Boc)并生成唑烷酮，其可断裂生成产物，例如与氢氧化锂，或b)缩合式II化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定义或其盐与叠氮化物，将叠氮基还原为氨基，然后取决于R1和R2的定义，单-和双烷基化、单-和双酰基化以及任选磺酰化氨基，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基，或c)缩合式IV化合物
其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定义或其盐与氰化物或硝基甲烷，将腈基或硝基还原为氨基，然后然后取决于R1和R2的定义，单-和双烷基化、单-和双酰基化以及任选磺酰化氨基，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基。
式(II)化合物可以通过与文献已知的制备方法相类似的方式制备，例如通过a)缩合式IV化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定义或其盐与methylide(例如参见Tet.Lett.30(40)、5425-5428，1989)，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基，或b)环氧化式IV化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定义或其盐(例如参见J.Med.Chem.35(10)1685-1701、1992和J.Org.Chem.59(3)、653-657，1994)，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基，或c)二羟基化式V化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定义或其盐，对甲苯磺酰化伯醇并随后与碱如氢氧化钾混合(例如参见WO 03050073)，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基，或d)由式VI化合物制备活性酯 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定义或其盐，混合其与重氮甲烷，混合重氮甲烷与48％HBr，然后还原溴酮并随后混合其与碱比如氢氧化钾(例如参见WO 03050073)，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基。
根据实施例可得出具体制备变量的详细信息。
下面的实施例举例说明了本发明。所有报道的温度均为摄氏度，压力为mbar。除非另有说明，反应于室温发生。缩写“Rf＝xx(A)”例如意指在溶剂系统A中测定的Rf值xx。溶剂相互之间的比例总是以体积比报道。终产物和中间体的化学名称借助AutoNom 2000(自动命名)程序产生。
薄层色谱法的洗脱系统A 二氯甲烷-甲醇-25％ 浓氨水＝200∶20∶1B 二氯甲烷-甲醇-25％ 浓氨水＝40∶10∶1C 二氯甲烷-甲醇-25％ 浓氨水＝200∶10∶1
D 二氯甲烷-甲醇-25％ 浓氨水＝E 二氯甲烷-甲醇-水-浓乙酸＝150∶54∶10∶1HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5um)上；柱4×125mmI 90％水/*10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在5分钟+2.5分钟内(1.5ml/min)II 95％*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在40分钟内(0.8ml/min)*包含0.1％三氟乙酸。
使用了下面的缩写Rf 在薄层色谱法中，物质穿行距离与洗脱剂前沿距起点距离的比值Rt 在HPLC中，物质的保留时间(分钟)m.p.熔点(温度)通用方法A(N-BOC脱保护)于0℃搅拌0.2mmol“N-BOC衍生物”的2ml 4NHCl/二氧六环溶液2-6小时。反应混合物与二氧六环混合，在液氮中冷冻并高真空冻干过夜。从残留物中得到标题化合物。
实施例1 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-哌啶-1-基-庚-2(S)-醇二氢氯酸盐类似于方法A，0.255g{1(S)-(1(S)-羟基-2-哌啶-1-基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯用于制备标题化合物。
起始原料如下制备a){1(S)-羟基-2-哌啶-1-基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯于70℃搅拌0.25g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯的4ml异丙醇溶液和0.99ml哌啶1小时。蒸发浓缩反应混合物，残留物与水混合并用叔丁基甲基醚萃取(2X)。合并的有机相经水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.24(9∶1二氯甲烷-甲醇)；Rt＝17.40(梯度II)。
b){3(S)-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基-4-甲基-1(S)-(R)-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯3.87g三甲基亚硫酰鎓(sulphoxonium)碘化物和1.98g叔丁醇钾叔于高真空搅拌过夜，与24ml四氢呋喃混合后冷却至0℃。逐滴加入4.00g{1(S)-甲酰基-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯[CAS172900-83-3]的24ml二甲基亚砜溶液。2小时后，反应混合物在水和叔丁基甲基醚之间分配并再次使用叔丁基甲基醚(2X)萃取水相。合并的有机相相继经水(3X)和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。首先通过快速色谱法(SiO260F)然后通过结晶(己烷)从残留物得到标题化合物，为无色结晶。Rf＝0.43(1∶1EtOAc-庚烷)；Rt＝21.90(梯度II)；m.p.59-65℃。
实施例2 1-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}哌啶-2-酮氢氯酸盐于100℃搅拌0.050g 1-(4(S)-{2(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-2-氧代唑烷-5(S)-基甲基)哌啶-2-酮和0.050g氢氧化锂水合物的1.5ml乙醇和1.5ml水溶液2小时。将反应混合物冷至室温，倾至冰水上并使用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为游离碱。将其溶解于0.5ml二氧六环中，与20μl 4N HCI/二氧六环混合，在液氮中冷冻并高真空冻干过夜。从残留物中得到标题化合物。
起始原料如下制备a)1-(4(S)-{2(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-2-氧代唑烷-5(S)-基甲基)哌啶-2-酮室温搅拌0.115g哌啶-2-酮和0.136g叔丁醇钾在3ml二甲基亚砜中的混合物30分钟，与0.25g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(字体大小由Arial 10变化为11)(实施例1b)并随后室温搅拌过夜。将反应混合物倾至冰水上并使用叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相相继经水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.33(95∶5二氯甲烷-甲醇)；Rt＝3.94(梯度1)。
根据实施例1和2描述的方法，以类似方式制备下面的化合物实施例3 3(S)-氨基-1-(顺式-2，6-二甲基哌啶-1-基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐4 1-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(S)-醇 二氢氯酸盐5 1-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(R)-醇 二氢氯酸盐6 N-(1-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(S)-基)乙酰胺 氢氯酸盐7 N-(1-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(R)-基)乙酰胺 氢氯酸盐8 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-吗啉-4-基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐9 3(S)-氨基-1-氮杂环戊烷-1-基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐10 1-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}氮杂环戊烷-2-酮 氢氯酸盐
11 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(2-(S)-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇二氢氯酸盐12 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(2(R)-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐13 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(3(R，S)-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐14 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐15 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-(3(S)-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐16 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-(3(R)-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐17 3(S)-氨基-1-二甲基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐18 3(S)-氨基-1-异丁基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐19 3(S)-氨基-1-氮杂环丁烷-1-基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐20 3(S)-氨基-1-苄基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐21 3(S)-氨基-1-(苄基甲基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐22 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-吡咯烷-1-基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐23 3(S)-氨基-1-异丙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐24 3(S)-氨基-1-环丙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐25 3(S)-氨基-1-乙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐26 3(S)-氨基-1-二乙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐
27 3(S)-氨基-1-叔-丁基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐28 3(S)-氨基-1-环戊基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐29 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-丙基氨基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐30 3(S)-氨基-1-(异丙基甲基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐31 3(S)-氨基-1-(1-乙基丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐32 3(S)-氨基-1-(苄基异丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐33 3(S)-氨基-1-(环丙基甲基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐35 3(S)-氨基-1-[异丙基-(2-甲氧基乙基)氨基]-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐37 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(2(S)-三氟甲基吡咯烷-1-基)庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐40 3(S)-氨基-1-(2(R)-乙基吡咯烷-1-基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐41 3(S)-氨基-1-((S)-仲-丁基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐42 3(S)-氨基-1((R)-仲-丁基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐43 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(1(R)-甲基戊基氨基)庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐44 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(1(S)-甲基戊基氨基)庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐45 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(1(S)-甲基己基氨基)庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐46 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-(2S)-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐
47 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-(2R)-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐48 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(1(R)-甲基己基氨基)庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐49 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(2(R)-丙基吡咯烷-1-基)庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐55 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(噻唑-2-基氨基)庚-2(S)-醇 氢氯酸盐57 2(S)-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基氨基}丙酰胺 氢氯酸盐58 2-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基氨基}乙酰胺 氢氯酸盐77 3(S)-氨基-1-(1，1-二甲基丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐78 3(S)-氨基-1-(1-乙基-甲基丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氢氯酸盐实施例34 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-N-甲基乙酰胺 氢氯酸盐类似于方法A，使用0.050g{1(S)-[2-(乙酰基甲基氨基)-1(S)-羟乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}甲酸叔丁酯制备标题化合物。
起始化合物如下制备a){1(S)-[2-(乙酰基甲基氨基)-1(S)-羟乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}甲酸叔丁酯于60℃搅拌0.050g{3(S)-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基-4-甲基-1(S)-(R)-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例1b)的1.0ml异丙醇溶液和0.10ml甲胺2小时。蒸发浓缩该反应混合物至干。将残留物溶解于2ml二氯甲烷中，相继与0.017ml吡啶和0.026ml乙酸酐混合并于室温搅拌1小时。反应溶液与水混合并经叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相相继经1M HCl、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.13(95∶5二氯甲烷-甲醇)；Rt＝4.47(梯度I)。
实施例36 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6甲基庚基}乙酰胺 氢氯酸盐类似于方法A，0.026g{1(S)-(2-乙酰基氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯用于制备标题化合物。
起始原料如下制备a){1(S)-(2-乙酰基氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯0.040g{1(S)-(2-氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的2ml二氯甲烷溶液与0.007ml吡啶和0.011ml乙酸酐相继混合并室温搅拌1小时。反应溶液与水混合并经叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相相继经1M HCl、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.37(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝17.25(梯度II)。
b){1(S)-(2-氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯0.185g{1(S)-(2-叠氮-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的6ml甲醇溶液在0.037g10％Pd/C存在下氢化2小时。反应混合物经过滤澄清并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为浅灰色(greyish)油状物。Rf＝0.08(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝15.47(梯度II)。
c)(S)-(2-叠氮基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯3.10g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例1b)的64ml甲醇溶液与1.04g叠氮钠和0.62g氯化铵混合并回流搅拌6小时。冷却反应溶液，倾至冰水上并经叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相相继经水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)并随后结晶(二异丙基醚)从残留物得到标题化合物，为白色结晶。Rf＝0.29(1∶2EtOAc-庚烷)；Rt＝21.60(梯度II).m.p.98-99℃。
实施例39 N-{3(S)-氨基-2(S)3-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-N-异丙基甲酰胺氢氯酸盐类似于方法A，使用0.031g{1(S)-[2-(甲酰基异丙基氨基)-1(S)-羟基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
起始物质如下制备a){1-(S)-[2-(甲酰基异丙基氨基)-1(S)-羟基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯于60℃搅拌0.030g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例1b)1.0ml异丙醇溶液和0.165ml异丙胺2小时。反应混合物经挥发浓缩至干。将残留物溶解于1.22ml二氯甲烷中，相继与0.006ml吡啶和0.013g 4-硝基苯基甲酸酯混合并室温搅拌1小时。该反应溶液与水混合并经叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相相继经1M HCl、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.51(95∶5二氯甲烷-甲醇).
实施例51 1-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}吡咯烷-2-酮 氢氯酸盐类似于方法A，使用0.028g{1(S)-[1(S)-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
起始物质如下制备a){1(S)-[1(S)-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯0.025g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基}-4-甲基-1(S)-(R)-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例1b)的0.50ml异丙醇溶液相继与0.027g 4-氨基丁酸和0.13ml 1M NaOH混合并于60℃搅拌3小时。将反应混合物冷至0℃并与0.13ml 1M HCl混合，蒸发浓缩至干。将残留物溶解于2.5ml二氯甲烷中，相继与0.016g N，N-二环己基碳二酰亚胺和0.012mg 1-羟基苯并三唑混合，室温搅拌18小时。该反应溶液与1M碳酸氢钠溶液混合并经乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机相经盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.32(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝4.51(梯度I).
实施例52 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}苯甲酰胺氢氯酸盐类似于方法A，使用0.025g{1(S)-(2-苯甲酰氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
起始物质如下制备a){1(S)-(2-苯甲酰基氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯0.025g{1(S)-(2-氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例36b)和0.8ml二氯甲烷的溶液相继与0.006ml三乙胺和0.007ml苯甲酰氯混合并室温搅拌1小时。该反应溶液与水混合并经叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相相继经水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.74(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝5.01(梯度I).
实施例56 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2、2-二甲基丙酰胺 氢氯酸盐类似于方法A，使用0.010g{1(S)-[2-(2、2-二甲基丙酰基氨基)-1(S)-羟基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
起始物质如下制备a){1(S)-[2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-1(S)-羟基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯于0℃，使搅拌着的0.025g{1(S)-(2-氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例36b)与0.230ml乙酸乙酯的混合溶液相继与0.230ml 2M碳酸钠溶液和0.007ml戊酰氯混合，并室温继续搅拌4小时。该反应溶液与水混合并经叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相相继经水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.61(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝5.05(梯度I)。
实施例60 143 (S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}四氢嘧啶基-2-酮 氢氯酸盐类似于方法A，使用0.018g{1(S)-[1(S)-羟基-2-(2-氧代四氢嘧啶基-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸酯制备标题化合物。
起始物质如下制备a){1(S)-[1(S)-羟基-2-(2-氧代四氢嘧啶基-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基苯基}氨基甲酸叔丁酯使0.035g{1(S)-[1(S)-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-氧代四氢嘧啶基-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的0.65ml四氢呋喃溶液与0.064ml 1M四丁基氟化铵(于四氢呋喃中)混合并室温搅拌18小时。该反应溶液与水混合并经叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.36(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝4.44(梯度I)。
b){(S)-R1(S)-(叔-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-氧代四氢嘧啶-1-基)乙基}-3(S)-3-[4-甲氧基-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯将0.042g{1(S)-[2-(3-氨基丙基氨基)-1(S)-羟基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的1.2ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并相继与0.035g 2，6-二甲基吡啶和0.054g叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯混合。于0℃搅拌该反应混合2小时，倾至水上并经二氯甲烷(3X)萃取。合并的有机相经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。滤液经咪唑调节至pH8.0，与0.013g N，N-碳酰二咪唑混合并于室温搅拌48小时。蒸发浓缩反应混合物并通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.38(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)。
c){1(S)-[2-(3-氨基丙基氨基)-1(S)-羟基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯于60℃搅拌0.050g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例1b)的1.0ml异丙醇和0.071ml 1，2-二氨基丙烷的混合物3小时。反应混合经蒸发浓缩并通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.15(40∶10∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝3.70(梯度I).
实施例65 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基-3-氯-22-二甲基丙酰胺 氢氯酸盐类似于方法A，使用0.022g{1(S)-[2-(3-氯-2，2-二甲基丙酰基氨基]-1(S)-羟基乙基}-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
起始物质如下制备a){1(S)-[2-(3-氯-2，2-二甲基丙酰基氨基]-1(S)-羟基乙基}-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯于0℃使0.016g 3-氯-2，2-二甲基丙酸的1ml二氯甲烷溶液与0.020ml 1-氯-N，N-三甲基丙烯胺混合并于0℃继续搅拌该反应溶液1小时。反应混合物经蒸发浓缩并将残留物溶解于0.5ml乙酸乙酯中。将溶液加至0.025g{1(S)-(2-乙酰基氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例36b)在0.5ml乙酸乙酯和1ml饱和碳酸钠水溶液的混合物中，室温搅拌该反应混合物1小时。该反应溶液与水混合并经乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机相相继经水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为微黄色油状物。Rf＝0.24(3∶2EtOAc-庚烷)；Rt＝5.14(梯度I)。
根据实施例34、36、39、51、52、56、60和65，以类似的方法制备了下列化合物38 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-N-异丙基乙酰胺 氢氯酸盐53 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-甲氧基苯甲酰胺 氢氯酸盐54 1-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基]-4(R)-羟基吡咯烷-2-酮 氢氯酸盐59 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}异丁酰胺 氢氯酸盐61 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}金刚硼-1-羧酰胺 氢氯酸盐62 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2，2，N-三甲基丙酰胺 氢氯酸盐63 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-N-乙基-2，2-二甲基丙酰胺 氢氯酸盐64 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-乙基丁酰胺 氢氯酸盐66 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-甲氧基乙酰胺 氢氯酸盐67 3-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1，1-二甲基脲 氢氯酸盐68 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺70 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙基)苄基-6-甲基庚基-1-甲基环丙烷羧酰胺 氢氯酸盐71 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-甲基环己烷羧酰胺 氢氯酸盐72 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基-2-苯基}异丁酰胺 氢氯酸盐73 3-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1，1-二乙基脲 氢氯酸盐74 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}2-甲氧基-2-甲基丙酰胺 氢氯酸盐75 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2(R)-甲氧基丙酰胺 氢氯酸盐76 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2(S)-甲氧基丙酰胺 氢氯酸盐79 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基]-2，2-二甲基丁酰胺 氢氯酸盐80 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2，2-二甲基戊烷酰胺 氢氯酸盐81 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基]-2，2-二甲基己烷酰胺 氢氯酸盐82 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-三氟甲基环丁烷羧酰胺 氢氯酸盐84 2-乙酰基氨基-N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-甲基丙酰胺 氢氯酸盐92 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-乙基-2-甲基丁酰胺 氢氯酸盐93 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2，2-二乙基丁酰胺 氢氯酸盐94 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-环己基异丁酰胺 氢氯酸盐95 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-环戊基异丁酰胺 氢氯酸盐96 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-苯基环丙烷羧酰胺 氢氯酸盐97 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-N-羟基-2，2-二甲基丙酰胺98 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-苯基环丁羧酰胺 氢氯酸盐99 N-(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-6-甲基庚基}-1-苯基环戊烷羧酰胺 氢氯酸盐100 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(3-氟苯基)异丁酰胺氢氯酸盐101 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(3-羟基苯基)异丁酰胺 氢氯酸盐102 1-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮 氢氯酸盐103 1-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3-二甲基哌啶-2-酮 氢氯酸盐104 1-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}3，3-二甲基氮杂环戊烷-2-酮 氢氯酸盐105 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基)-2-(4-氯苯基)异丁酰胺 氢氯酸盐106 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基)-2-(3-氯苯基)异丁酰胺 氢氯酸盐107 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-环己基环丁烷羧酰胺 氢氯酸盐108 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(4-甲氧基苯基)异丁酰胺 氢氯酸盐109 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(3-甲氧基苯基)异丁酰胺 氢氯酸盐110 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-对-甲苯基异丁酰胺 氢氯酸盐111 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基]}-2-间-甲苯基异丁酰胺 氢氯酸盐112 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(4-氟苯基)异丁酰胺 氢氯酸盐113 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-哌啶-1-基异丁酰胺 二氢氯酸盐114 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-吗啉-4-基异丁酰胺 二氢氯酸盐115 N-3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-(4-氯苯基)环丁烷羧酰胺 氢氯酸盐116 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-环己基氧基-2-甲基丙酰胺 氢氯酸盐117 N-{3-氨基-2-羟基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(2-氟苯基)异丁酰胺 氢氯酸盐起始物质如下制备a)2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯在烘干的圆底烧瓶中，于氩气下将2.60ml环己胺溶解于15ml脱气的无水甲苯中。在冰浴中冷却溶液并逐滴加入8.20ml丁基锂(1.6M的己烷溶液)。室温搅拌继续混合物15分钟并随后与1.28ml异丁酸甲酯的5ml甲苯溶液混合。继续搅拌反应混合物15分钟。在烘干的Schlenk烧瓶中，最初在氩氛中注入0.117g二(二苄叉丙酮)-钯和1.77g1-溴-2-氟苯并经由套管将反应混合物引入该Schlenk烧瓶中。避光的反应混合物与0.060g三-叔-丁基鏻四氟硼酸盐混合并室温搅拌18小时。反应混合物经120ml二氯甲烷稀释，与20ml 1M HCl混合并通过Hyflo过滤。滤饼经二氯甲烷(2×10ml)洗涤并从滤液除去水相。有机相相继经1M HCl和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.20(5∶95EtOAc-庚烷)；Rt＝4.38(梯度I)。
118 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(1H-吲哚-3-基)异丁酰胺 氢氯酸盐119 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-吡啶-3-基异丁酰胺 二氢氯酸盐120 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(四氢吡喃-4-基)异丁酰胺 氢氯酸盐121 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-吡啶-2-基异丁酰胺 二氢氯酸盐122 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基l-6-甲基庚基}-2-哌啶-4-基异丁酰胺 二氢氯酸盐起始原料如下制备a)4-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯将0.052g 2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯氢氯酸盐置于2ml二氧六环中并使该混合物与2ml 3M NaOH混合。室温搅拌该反应混合物30分钟并加入0.079g二-叔-丁基焦碳酸酯。随后室温搅拌反应混合物16小时，用2M HCl调节至pH＝6并用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机相经盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残留物得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.45(1∶2EtOAc-庚烷)。
b)2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯氢氯酸盐在高压釜中将0.115g 2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸甲酯(CAS79757-27-0)溶解于5ml甲醇中。使该溶液与0.35ml 1.2M HCl甲醇和0.012g氧化铂(IV)混合并于4巴和23°氢化该反应混合物46小时。催化剂经Hyflo过滤并蒸发浓缩滤液。得到标题化合物，为浅棕色固体。Rf0.05(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)。
123 2(R)-N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺氢氯酸盐
124 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(1，2-二氢螺[3H-3，4’-哌啶]-1’-基)异丁酰胺 二氢氯酸盐125 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(顺式-4-羟基环己-1-基)异丁酰胺 氢氯酸盐起始原料如下制备a)2-(顺式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸将0.200g 2-(顺式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解于4ml甲醇中。加入4ml 1M氢氧化锂水溶液并室温搅拌该混合物16小时。然后用1M HCl中和反应混合物并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
b)2-(顺式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯和2-(反式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯将2.0g 2-(顺式/反式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸的40ml甲醇溶液冷至0℃。逐滴加入20ml 2M三甲基甲硅烷二氮杂甲烷的己烷溶液并使该反应溶液于室温静置1小时。减压浓缩该溶液并将残留物置于乙酸乙酯中。溶液经饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。残留物经快速色谱法(SiO260F)纯化得到标题化合物，为无色油状物，首先洗脱顺式异构体。Rf(顺式)＝0.11(1∶3EtOAc-庚烷)；Rf(反式)＝0.09(1∶3EtOAc-庚烷)c)2-(顺式/反式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸将2.690g 2-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸(29913-51-7)溶解于20ml水和30ml 1M NaOH溶液中。加入0.200g雷尼镍，并于50巴和150℃氢化反应混合物24小时。经Hyflo过滤除去催化剂并蒸发浓缩滤液。将残留物置于200ml水中并使用1M HCl中和至pH6。然后使用二氯甲烷二氯甲烷(2×200ml)和乙酸乙酯(2×20ml)萃取反应混合物，合并的有机相经硫酸钠干燥并经蒸发浓缩得到标题化合物，为约1∶4的顺式/反式-异构体混合物。白色固体用于下一步骤而无需纯化。
126 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(反式-4-羟基环基-1-基)异丁酰胺 氢氯酸盐127 N-{3-氨基-2-羟基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(顺式-4-甲氧基环己基-1-基)异丁酰胺 氢氯酸盐起始原料如下制备a)2-(顺式-4-甲氧基-环己基)-2-甲基-丙酸将0.200g 2-(顺式-4-甲氧基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解于4ml甲醇中。加入4ml 1M氢氧化锂水溶液并室温搅拌该混合物16小时。然后反应混合物经1M HCl中和并减压浓缩。通过快速快速色谱法(SiO260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
b)2-(顺式-4-甲氧基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯将0.500g 2-(顺式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯(实施例125b)溶解于5ml干燥四氢呋喃中。分批加入0.120g氢化钠(60％悬浮液)并于40℃搅拌该混合物5小时。然后冷却该反应混合物至室温，用5ml水猝灭并用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速快速色谱法(SiO260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
128 N-{3-氨基-2-羟基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(反式-4-甲氧基环庚-1-基)异丁酰胺 氢氯酸盐129 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基-2-环己基-2(R)-甲氧基乙酰胺 氢氯酸盐起始物质如下制备a)(R)-环己基-甲氧基乙酸向高压釜中注入1.00g(R)-α-甲氧基-苯基乙酸的20ml甲醇溶液。加入0.100g Nishimura催化剂并于4巴、20℃氢化该混合物1小时。混合物经Hyflo过滤并蒸发浓缩滤液得到标题化合物，为无色油状物。粗物质无需进一步纯化而使用。Rf＝0.84(150∶54∶10∶1二氯甲烷-甲醇-水-乙酸).
130 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基E-2(R)-甲氧基-2-苯基乙酰胺 氢氯酸盐131 N-{3((S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2(R)-甲氧基-3，3-二甲基丁酰胺 氢氯酸盐132 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-三氟甲基丙酰胺 氢氯酸盐133 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基-2-甲基丙酰胺 氢氯酸盐134 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2(S)-甲氧基-2-甲基丙酰胺 氢氯酸盐135 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6甲基庚基}-2-环己基-3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基丙酰胺 氢氯酸盐136 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2(R)-甲氧基-2-苯基丙酰胺 氢氯酸盐137 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-环己基-2(R)-甲氧基丙酰胺 氢氯酸盐138 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-甲氧基环戊烷羧酰胺 氢氯酸盐139 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-甲氧基环己烷羧酰胺 氢氯酸盐140 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2(R)-甲氧基-3-苯基-丙酰胺-氢氯酸盐141 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2(R)-甲氧基-丁酰胺-氢氯酸盐142 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2哌啶-3(R，S)-基-异丁酰胺-二乙酸盐起始物质根据实施例122所述方法制备。
143 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-3-环己基-2(R)-甲氧基-丙酰胺-氢氯酸盐起始物质根据实施例129所述方法制备。
144 N-(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2-哌啶-2(R，S)-基-异丁酰胺-二氢氯酸盐145 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2(R)-甲氧基-2-甲基-3-苯基-丙酰胺-氢氯酸盐起始物质如下制备a)(R)-2-甲氧基-2-甲基-3-苯基-丙酸将1.69g(R)-2-甲氧基-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯溶解于40ml甲醇中。加入40ml 1M氢氧化锂水溶液并室温搅拌该混合物2.5小时。反应混合物经1M HCl中和并蒸发浓缩。残留物经快速色谱法(SiO260F)纯化得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.70(35∶13∶5二氯甲烷-甲醇-乙酸)。
146 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2(R，S)-(反式-2-羟基-环己基)-异丁酰胺-氢氯酸盐起始物质如下制备a)反式-2-[2-叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-2-甲基-丙酸将咪唑(0.310g)加入0.337g反式-(2-(2-羟基-环己基)-2-甲基丙酸(34440-72-7)和0.682g叔-丁基-二甲基-氯硅烷的7ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。室温静置该混合物2小时然后升温至50℃维持12小时。将反应混合物倾入水(30ml)中并用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。合并的有机相经饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物置于9ml甲醇和3ml四氢呋喃中并使用10％碳酸钾水溶液(3ml)处理1小时。减压浓缩反应溶液至原先体积的一半，使用1M HCl调节pH至5。混合物经叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取，合并的有机相经盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经快速色谱法(SiO260F)纯化得到标题化合物，为白色固体。Rf 0.64(1∶2EtOAc-庚烷).
147 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-(3(S)-羟基-环己-1(R)-基)-异丁酰胺-氢氯酸盐起始物质如下制备a)2-(3(S)-羟基-环己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸将1.00g 2-(顺式-3-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸乙酯溶解于30ml甲醇中。加入30ml 1M氢氧化锂水溶液，室温搅拌该混合物16小时。反应混合物经1M HCl中和并经蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
b)2-(3(S)-羟基-环己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸乙酯于0℃，将3ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加入1.00g 2-[3(S)-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-环己-(1R)-基]-2-甲基-丙酸乙酯的3ml四氢呋喃溶液中。反应物于室温静置1小时，然后经叔丁基甲基醚(20ml)稀释，经水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
c)2-[3(S)-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-环己基-1(R)-基1-2-甲基-丙酸乙酯将21ml二异丙基胺化锂(ca.1M四氢呋喃/己烷溶液)冷却至-78℃。在15分钟内逐滴加入3.72g[3(S)-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基-氧基)-环己-1(R)-基]-乙酸乙酯(197091-18-2)的20ml四氢呋喃溶液，同时维持-78℃。于-78℃搅拌该反应溶液30分钟并一次性加入碘甲烷(1.31ml)。该反应混合物在30分钟内升至0℃，然后再次冷至-78℃。在15分钟内逐滴加入二异丙基胺化锂-溶液(21ml)并于-78℃搅拌该反应溶液30分钟。一次性加入碘甲烷(1.31ml)，反应混合物在16小时内升至室温。反应混合物经0.1M HCl(50ml)猝灭然后经叔丁基甲基醚(3×50ml)萃取。合并的有机相经盐水洗涤(50ml)、硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
148 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基-2-咪唑-1-基-异丁酰胺-二氢氯酸盐起始物质如下制备a)2-咪唑-1-基-2-甲基-丙酸将1.54g 2-咪唑-1-基-2-甲基-丙酸乙酯(73828-88-3)溶解于20ml甲醇中。加入20ml 3M NaOH并于60℃搅拌该混合物16小时。反应混合物然后经1M HCl中并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
149 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}2-氰基-2，2-二甲基-乙酰胺-氢氯酸盐150 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-，3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}2-(1-甲基哌啶-3(RS)-基)-异丁酰胺-氢氯酸盐起始物质如下制备
a)2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R、S)-基)-丙酸将0.200g 2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R、S)-基)-丙酸甲酯溶解于4ml甲醇中。加入4ml 1M氢氧化锂水溶液并室温搅拌该混合物16小时。反应混合物经1M HCl中和并经乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机相并蒸发浓缩。残留物经快速色谱法(SiO260F)纯化得到标题化合物，为无色油状物。Rf 0.15(150∶54∶10∶1二氯甲烷-甲醇-乙酸-水)。
b)2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R，S)-基)-丙酸甲酯将0.370g 2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基-丙酸甲酯 氢氯酸盐(实施例142)溶解于0.5ml 3M NaOH中。加入2ml甲酸和0.19ml甲醛(35％水溶液)并将该反应溶液升至60℃20小时。将该溶液冷至室温，经3MNaOH中和至pH8-9，经二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机相经水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。残留物经快速色谱法(SiO260F)纯化得到标题化合物，为无色油状物。Rf 0.19(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)151 N-[3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2-(1-甲基哌啶-2-基)-异丁酰胺-氢氯酸盐根据实施例150中所述制备起始物质。
152 2-(反式-4-乙酰基氨基-环己基)-N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基}-6-甲基-庚基-异丁酰胺-氢氯酸盐起始物质如下制备a)反式-2-(4-乙酰氨基-环己基)-2-甲基-丙酸将0.200g反式-2-(4-乙酰基氨基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解于4ml甲醇中。加入4ml 1M氢氧化锂水溶液并室温搅拌该混合物16小时。该反应混合物经1M HCl中和并经乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机相通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
b)反式-2-(4-乙酰氨基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯向圆底烧瓶中注入0.422g反式-2-(4-叠氮基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯。加入0.71ml thiocetic acid并室温搅拌该溶液1小时。完成反应后，蒸发浓缩反应混合物。通过快速色谱法(SiO260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
c)反式-2-(4-叠氮基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯将叠氮钠(0.761g)加入0.898g顺式-2-(4-甲磺酰基氧基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯的7ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物升至100℃维持16小时。该混合物冷至室温，经20ml水稀释并经叔丁基甲基醚(3×30ml)萃取。合并的有机相经盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
d)顺式-2-(4-甲磺酰基氧基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯将1.00g 2-(顺式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯(实施例125b)、1.38ml三乙胺和0.061g 4-二甲基氨基吡啶的20ml二氯甲烷冷至0℃。加入甲磺酰氯(0.50ml)，室温静置溶液16小时。将溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并分离各相。水相经二氯甲烷萃取(2×50ml)-合并的有机相经盐水洗涤(50ml)，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)基于其Rf值由残留物鉴定标题化合物。
153 2-(3(S)-乙酰基氨基-环己基-1(R)-基)-N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}异丁酰胺-氢氯酸盐根据实施例152的描述由2-(3(S)-羟基-环己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例147b)制备起始物质。
154 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6甲基-庚基}-2，2-二氟-2-苯基-乙酰胺-氢氯酸盐155 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2-环己基-2，2-二氟-乙酰胺-氢氯酸盐156 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基)2，2-二氟-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺实施例50 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}N-异丙基甲磺酰铵 氢氯酸盐类似于方法A，使用0.046g{1(S)-[1(S)-羟基-2-(异丙基methane-磺酰基氨基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
起始物质如下制备a){1(S)-[1(S)-羟基-2-(异丙基甲磺酰基氨基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯于60℃搅拌0.050g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-环氧乙烷基戊基)氨基甲酸叔丁酯(实施例1b)的1.0ml异丙醇溶液和0.277ml异丙基胺3小时。蒸发浓缩反应混合物至干。将残留物溶解于1.5ml二氯甲烷中，相继与0.018ml三乙胺和0.010g甲磺酰氯混合，室温搅拌1小时。反应溶液与水混合并经叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机相相继经1M HCl、水和盐水洗涤。硫酸钠干燥并蒸发浓缩。残留物经快速色谱法(SiO260F)纯化得到标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.17(1∶1 EtOAc-庚烷)；Rt＝5.16(梯度I)。
根据实施例50中描述的方法，以类似方式制备下面化合物69 N-{3(S)-氨基-2(s)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}甲磺酰胺 氢氯酸盐83 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}苯磺酰胺 氢氯酸盐85 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}噻吩-2-磺酰胺氢氯酸盐86 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-C-苯基甲磺酰胺 氢氯酸盐87 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}丙烷-1-磺酰胺 氢氯酸盐88 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}丁烷-1-磺酰胺 氢氯酸盐89 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}丙烷-2-磺酰胺 氢氯酸盐90 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-环丙烷磺酰胺 氢氯酸盐
91 N-{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-乙烷磺酰胺氢氯酸盐157 2-甲基-丙烷-2-磺酸{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-6-甲基-庚基}-酰胺氢氯酸盐158 2-环己基-丙烷-2-磺酸{3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-酰胺氢氯酸盐起始物质如下制备a)2-环己基-丙烷-2-磺酰氯将2mmol三氯氧磷加至1mmol 2-环己基-丙烷-2-磺酸的乙腈溶液中并加热回流该反应混合物2小时。将反应混合物冷至室温，小心地加入水猝灭并用叔丁基甲基醚萃取。有机相经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。粗标题化合物无需进一步纯化而使用。
b)2-环己基-丙烷-2-磺酸将10ml过氧化氢水溶液(30％wt)加至搅拌着的1mmol 2-环己基-丙烷-2-硫醇的乙酸溶液中，然后于60℃搅拌该混合物过夜。反应混合物冷至室温并减压除去溶剂。粗标题化合物无需进一步纯化而使用。
c)2-环己基-丙烷-2-硫醇将1mmol硫脲加至搅拌着的1mmol(1-溴-1-甲基-乙基)-环己烷[BRN 2424910]的甲醇溶液中并室温搅拌该混合物12小时。减压除去溶剂，然后将残留物悬浮于10ml 2N NaOH中并于60℃加热3小时。反应混合物冷至室温并经叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。粗标题化合物无需进一步纯化而使用。
薄层色谱法洗脱系统A二氯甲烷-甲醇-25％ 浓氨水＝200∶20∶1B二氯甲烷-甲醇-25％ 浓氨水＝40∶10∶1C二氯甲烷-甲醇-25％ 浓氨水＝200∶10∶1D二氯甲烷-甲醇-25％ 浓氨水＝200∶40∶1E二氯甲烷-甲醇-水-浓乙酸＝150∶54∶10∶权利要求
1.下式化合物 其中R1是a)氢，羟基或氨基；或b)C1-C8-烷基、C3-C8环烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4-烷基，其基团可以被1-4个C1-C8-烷基、卤素、氧代、羟基、三氟甲基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂环基取代；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、芳基-C0-C8-烷基磺酰基、杂环基磺酰基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷酰基、芳基-C1-C8-烷酰基、芳基C3-C8-环烷酰基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧羰基、任选N-单或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基-C0-C8-烷基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4-烷基，其基团可以被1-4个C1-C8-烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-C6-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基-羰基氨基、卤原子、氧代、氰基、羟基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂环基取代；或b)与R1以及它们所键联的氮原子一起是饱和或部分不饱和的、4-8-元杂环系，其可包含其它的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，其它的氮原子可任选被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂芳基取代，此时该杂环系可以是双环或三环环系的部分，该环系具有至多16个成员且第二个环还可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，第二个环的氮原子可任选被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基-羰基、芳基或杂芳基取代，所述的所有环系可被1-4个C1-C8-烷基、卤原子、羟基、氧代、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷酰基氨基、C1-C8-烷基氨基、N，N-二-C1-C8-烷基氨基、芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、杂环基-C0-C4-烷基、杂环基氧基-C0-C4-烷基、杂芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基或杂环基氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷酰基；R4是氢、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷酰基；各R5独立是氢、C1-C8-烷基，或与它们所键联的碳原子一起是C3-C8-环亚烷基；R6是氢或羟基；在各种情况下，R独立是1-4个选自下列的基团氢、卤原子、C1-C8-烷基、3-至8-元环烷基、多卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、3-至8-元环烷氧基-C1-C4-烷基、羟基、C1-C8-烷酰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-C2-C8-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-烷基、噻唑基硫基-C1-C4-烷基、噻唑啉基硫基-C1-C4-烷基、咪唑基硫基-C1-C4-烷基、任选N-氧化的吡啶基硫基-C1-C4-烷基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷基、任选部分氢化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷基、三氟-C1-C8烷基磺酰基-氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷-C1-C4-烷基、哌啶-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C1-C4烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C2-C8-烷酰基哌嗪-C1-C4-烷基、吗啉-C1-C4-烷基、硫代吗啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代吗啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代吗啉-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲酰基-C1-C8-烷基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、未取代或单-、二-或三个-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-羟基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-卤素-或-三氟甲基-取代的苯基或萘基、羟基-C2-C8-烷氧基、卤素-C2-C8-(羟基)烷氧基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-(羟基)-烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、任选部分氢化的吡啶基或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C1-C4-烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C2-C8-烷酰基哌嗪-C1-C4-烷基、吗啉-C1-C4-烷基、硫代吗啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代吗啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代吗啉-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、在高于α-位置含有烷酰基的C1-C8-烷酰基-C2-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基、3-至8-元环烷氧基、C2-C8-链烯基氧基、3-至8-元环烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-链烯基、C2-C8-链烯基氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-链烯基氧基、C2-C8-链烯基氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-(羟基)烷氧基、未取代或单-、二-或三个-C1-C4-烷基-、-C1-C4-烷氧基-、-羟基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-卤素-和/或-三氟甲基-取代的苯基-或萘基-C1-C4-烷氧基、多卤代-C1-C4-烷氧基、任选部分氢化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷氧基、噻唑基-C1-C4-烷氧基、任选N-氧化的吗啉-C1-C4-烷氧基、噻唑硫基-C1-C4-烷氧基、噻唑啉基硫基-C1-C4烷氧基、咪唑基硫基-C1-C4-烷氧基、任选N-氧化吡啶基硫基-C1-C4-烷氧基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、三氟-C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷-C1-C4-烷氧基、哌啶-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基或N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲酰基-C1-C8-烷基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C8-烷氧基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基，或其盐或前药，或其中一个或多个原子被它们稳定的、非放射活性同位素替代，优选其药学上适用的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是a)氢；或b)C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷酰基或芳基-C1-C8-烷酰基，其基团可被1-4个C1-C8-烷基、C1-6烷基氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或b)与R1以及它们所键联的氮原子一起是饱和或部分不饱和的、4-8-元杂环系，其可包含其它的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，其它的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，此时该杂环系可以是双环或三环环系的部分，该环系具有至多16个成员且第二个环还可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，第二个环的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，所述的所有环系可被1-4个C1-C8-烷基、羟基、氧代、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷酰基氨基或芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氢；R4是氢；各R5独立是氢或C1-C8-烷基；R6是氢；各R独立是1-4个选自下列的基团氢、C1-C8-烷基、卤原子、三氟甲基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，或其药学上适用的盐。
3.根据权利要求1的下式化合物 其中R、R1、R2、R3、R4和R5各自如权利要求1中定义。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2与R1以及它们所键联的氮原子一起是取代或未取代的杂环，选自吡咯烷、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚啉基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，3-苯并二嗪基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并嗪基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、1-氮杂环戊烷-1-基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、八氢异吲哚-2-基、4-氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基、2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并[6，7-b]氮杂环丁基和5，6-二氢菲啶基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，用于治疗人和动物体的方法。
6.一种药物制剂，含有作为活性药物成分的根据权利要求1-4任一项的化合物，该化合物为游离形式或可药用的盐。
7.权利要求1-4任一项的化合物在制备具有肾素抑制作用的药物制剂中的应用。
8.权利要求1-4任一项的化合物在制备治疗或预防高血压、心衰、青光眼、心脏梗塞、肾衰或再狭窄的药物制剂中的应用。
全文摘要
本申请涉及通式(I)的新型氨基醇，其中R、R
文档编号C07C311/05GK1910141SQ200580002920
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月21日 优先权日2004年1月23日
发明者P·赫罗尔德, S·施塔茨, A·施托亚诺维克, V·钦克, C·马蒂, M·奎尔姆巴赫 申请人:斯皮德尔实验股份公司