作为病毒复制抑制剂的4-氨基-4-氧代丁酰基肽的制作方法

专利名称：：作为病毒复制抑制剂的4-氨基-4-氧代丁酰基肽的制作方法
技术领域：
：本发明提供用作抗病毒剂的4-氨基-4-氧代丁酰基肽。本文公开的某些4-氨基-4-氧代丁酰基肽是病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)的强和/或选择性的抑制剂。本发明还提供含有一种或多种4-氨基-4-氧代丁酰基肽和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些药物组合物可含有4-氨基-4-氧代丁酰基肽作为唯一活性剂或者可含有4-氨基-4-氧代丁酰基肽或相关化合物和一种或多种其它药学活性剂的组合。本发明还提供治疗哺乳动物中病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。
背景技术：
：据估计世界人口的3。/。被丙型肝炎病毒所感染。在暴露于HCV的人中，80%的变为慢性感染，至少30%^成肝硬化，1-4%发展成肝细胞癌。丙型肝炎病毒(HCV)是美国慢性肝病最重要的病因之一，据报道占急性病毒性肝炎的约15%，慢性肝炎的60-70%,肝硬化、晚期肝病及肝癌的多至50%。慢性HCV感染是美国、澳大利亚和大多数欧洲国家中肝移植最常见的原因。在美国丙型肝炎造成估计10000至12000人死亡。尽管HCV感染的急性期通常伴随温和的症状，但是一些证据显示仅有约15%至20%的感染者会清除HCV。HCV是带包膜的单链RNA病毒，其含有约9.6kb的正链基因组。HCV在分类上属于黄病毒科肝病毒属的成员。已表征出至少4个HCV病毒林，即GT-1至GT國4。HCV生活史包括i^宿主细胞；翻译HCV基因组、多蛋白加工、和26复制酶复合物组装；RNA复制以及毒粒组装和释放。HCVRNA基因组的翻译产生超过3000个氨基酸长的多蛋白，其通过至少两个细胞和两个病毒蛋白酶来加工。HCV多蛋白是NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3画NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。已有报道细胞信号肽酶和信号肽肽酶负责从非结构蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的N端三分之一(C-El-E2-p7)。NS2-NS3蛋白酶介导在NS2-NS3位点的第一顺式切割。然后NS3-NS4A蛋白Sl^导在NS3-NS4A连接处的第二顺式切割。然后NS3-NS4A复合物在三个下游位点切割以分离剩余的非结构蛋白质。所述多蛋白的精确加工被认为对于形成活性HCV复制酶复合物是关键的。一旦切割了所述多蛋白，至少包含NS3-NS5B非结构蛋白质的复制酶复合物就进行组装。所述复制酶复合物是细胞质型和膜结合型的。所述复制酶复合物的主要酶活性包括在NS3中的丝氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性、以及NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性。在RNA复制过程中，产生基因组RNA的互补负链拷贝。所述负链拷贝用作合成额外正链基因组RNA的模板，该模板进而可参与翻译、复制、包装或其任何组合以产生后代病毒。功能性复制酶复合物的组装已被描述为HCV复制机制的成分。2005年4月11日提交的临时申请60/669,872"PharmceuticalCompositionsandMethodsofInhibitingHCVReplication"通过参考以整体并入本文，其公开内容涉及所述复制酶复合物的组装。目前对丙型肝炎感染的治疗通常包括施用与利巴韦林相组合的干扰素，例如PEG化的干扰素(IFN)。如持续病毒学应答(SVR)所测定的，目前疗法的成功依赖于患者所感染的HCV病毒林以及患者对治疗方案的遵守。只有50。/。感染HCVGT-l抹的患者表现出持续的病毒学应答。直接作用的抗病毒剂(如ACH-806、VX-950和NM283(NM107的前药))处于治疗慢性HCV的临床开发阶段。由于缺少治疗某些HCV林的有效疗法以及由于HCV的高突变率，需要新的疗法。本发明满足了此需要并且提供了另外的优点，其在本文中进行了描述。
发明内容本发明提供了式I(下文所示)的化合物，包括4-氨基-4-氧代丁酰基肽及相关化合物。本文公开的某些4-氨基-4-氧代丁酰基肽具有抗病毒活性。本发明提供了作为丙型肝炎病毒复制的强和/或选择性抑制剂的式I化合物。本发明还提供了含有一种或多种式I化合物、或这些化合物的盐、溶剂化物或酰基化前药、以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。本发明还包括通过向患有某些感染性疾病的患者提供有效减轻所述疾病或病症之征兆或症状的量的式I化合物而治疗这些患者的方法。这些感染性疾病包括病毒感染，特别是HCV感染。本发明特别包括治疗患有感染性疾病的人患者的方法，但是也涵盖了治疗患有感染性疾病的其它动物(包括家畜和家养伴侣动物)的方法。治疗方法包括作为单一活性剂提供式I化合物，或者提供与一种或多种其它治疗剂相组合的式I化合物。因此，在第一个方面，本发明包括式I化合物及其可药用盐在式I中，变量(例如R1-R9，Ris，Ris，Ri9,M，Y，Z,和n)具有如下定义。代表双键或单共价键，基团—含有0或1个双键。-003=0瓜12，-0^,或->1(00讽12,以及&是氢、d-C6烷基、CVC7环烷基、杂环烷基、(芳基)C。-C4烷基。或者，R和R2—起形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5元至7元杂环，或者与任选取代的5元至7元碳环或杂环稠合的含有0或1个额外N、S或O原子的4壬选取代的5元至7元杂环。R3,R4，R5，R，R7,和Rg各自独立地为(a)氢、卣素或氨基，或者(b)d國C6烷基、C2國C6烯基、(C3國C7环烷基)C『C4烷基、(C3國C7环烯基)Co画Cf烷基、(杂环烷基)Q-C4烷基、CrC6烷酰基、或者单-或二-d-C6烷基氨基，其中每个是任选取代的。R3和R4可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个杂原子(独立地选自N、S和O)的任选取代的3元至7元杂环烷基环。R5和R6可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个杂原子(独立地选自N、S和O)的任选取代的3元至7元杂环烷基环。R7和R8可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个杂原子(独立地选自N、S和O)的任选取代的3元至7元杂环烷基环。Rs是CVCu饱和或不饱和烃链，其被(i)共价结合到R7，其中R7是亚甲基；或者Rs是C7-Cu饱和或不饱和烃链，其被(ii)共价结合到由R7和Rs连接成3元至7元任选取代的环烷基环而形成的任选取代的环烷基环上；以及R6是氢、d-C6烷基或(C3-C7环烷基)CVC2烷基；T是通过其碳原子相连的四哇基，或者T是下式的基团其中Rg是羟基、氨基、-COOH'-NRkjRwORc-SRi^-NRh^S-CORh,-NRwSOJRii,-NFUSONRuRu,-NR10SO2NRiiRi2,画(C-O)ORio，-NR10(00)ORm或CONR,。R"，或者R9是Q画C6坑基、CrC6烯基、CrC6烷絲、(Q-C7环烷基)C『C4烷基、(C3-C7环烯基)C。-C4烷基、(CVC7环烷基)CH2S02-、(C3-C环烷基)CH2S02NR1(r、(杂环烷基)C。-C4烷基、(芳基)C0-C2烷基、或者(5元至10元杂芳基)C。-C2烷基，其中每个是任选取代的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>或者，R9是式g的膦酸酯，其中p是0、l或2。或者，R9是RxXQrC4烷基-,其中X是-(C-O)NH-，-NH(C-O)-，以及&是芳基或杂芳基，或者R9是-CH(Ry)(C3-C7环烷基)、-S02CH(RY)(C3-C7坏)^)或-NRk)S02CH(Ry)(C3-C7环烷基)，其中Ry是鹵素或者Ry是d-C6烷基、C2-C6烷酰基、(CVC7环烷基)Q-C4烷基、(CrC7环烯基)C0-C4烷基、(芳基)C『C4烷基、(芳基)C。-C4烷氡基、(杂环烷基)C『C2烷基、或者(5元至10元杂芳基)Q-C4烷基，其中每个是任选取代的。R10、Ru和R12每次出现时独立地是氢或d-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6絲、(芳基)CQ-C2烷基、(C3-C7环烷基)C(rC2烷基、(C3-C7环烯基)Co画C2烷基、(杂环烷基)C『C2烷基、或者(5元至10元杂芳基)Co-C2烷基，其中每个是任选取代的。R13是氢或d-C2烷基。R14和R15独立地是氢、羟基或d-C2烷基。n是0、l或2。M是氢、卤素、羟基、d-C2烷基或d-C2烷IL^。Y不存在或是CF^Rw，NR20,S，O，-0(C-0)(NR2a)-，NH(C-O)(NR20)-,NH(S-0)(NR2。)、或-o(00)-;或者Y与J、L或M之--起形成环。J是CH2或者J与Y—起形成3元至7元碳环或杂环，所述环被0或1或更多个独立地选自以下的取代基所取代卤素、羟基、氨基、氰基、C广C2烷基、d-C2烷lL^、Q-C2烷lL^、三氟甲基和三氟甲lL^;当J与Y—起形成环时，Z可以不存在。L是CH2或者L与Y—起形成3元至7元碳环或杂环，所述环被0或l或更多个独立地选自以下的取代基所取代卤素、羟基、氨基、氰基、C广C2烷基、d國C2烷IL^、d-C2烷緣、三氟甲基和三氟甲緣；当L与Y—起形成环时，Z可以不存在。Z是(单-或双环芳基)C。-C2烷基或者(单-或二环杂芳基)C。-C2烷基，每个Z被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代卣素、羟基、氨基、氰基、-CONH2，-COOH,-SChNRuRu,-(C-0)NRuR12，-NR"(OO)R12,d-C4烷基、C2画C4烷絲、d画C4烷H&、d-Ci烷硫基、单-和二-d,C4烷^J^、d-C4烷基酯、d-C2g代烷基和d-C2卣代烷緣，以及0或1个(c3-c7环烷基)C。-C2烷基、(苯基)C。-C2烷基、(苯基)Q國C2烷氧基、(5元或6元杂芳基)C。-C2烷基、(5元或6元杂芳基)Q-C2烷氧基、萘基、茚满基、(5元或6元杂环烷基)C『C2烷基、或者9元或10元双环杂芳基，其中每个被独立选自以下的0、1或2个取代基所取代(C)卣素、羟基、#J^、"^、硝基、-COOH，-CONH2,CH3(C=0〉NH-,=NOH，d-C4烷基、d-C4烷緣、d画Ct羟基烷基、单國和二國d画C4烷絲、-NRsSOiRu,_C(0)OR，-NRsCOR",-NRgC(O)OR",三氟甲基和三氟甲氡基，以及(d)苯基和5元或6元杂芳基，其中每个被0、l或更多个卣素、羟基、d-C4烷基和d-C2烷氡基所取代。Rm代表独立逸自卤素、d-C2烷基和d-C2烷IL^的0至4个取代基。R^和Rw独立地是氢、羟基、卤素、d陽C2烷基、d-Q烷氧基、d-C2卤代烷基或CrC2卤代烷IL^。R20是氢、d-C2烷基、d-C2卣代)^或d-C2囟代烷lL&。本文所公开的某些式I化合物在下文HCV复制测定中表现出良好的活性，例如实施例3所示的HCV复制子测定。优选的式I化合物在HCV复制子复制测定中表现出约40徵學尔/升或更低的EQo，或者更优选约10微摩尔/升或更低的EC5。，或者再优选约5纳摩尔/升或更低的EC50。发明详述化学说明及术语在详细阐述本发明之前，提供本文所用的一些术语的定义可能是有用的。使用标准命名法描^发明的，合物。除非另有定义，本文所用的所除非上下文明确地排除，否则每个化合物名称包括所述化合物的游离酸或游离碱形式以及所述化合物的水合物，以及所述化合物的所有可药用盐。术语"4-#^-4-氧代丁酰基肽"涵盖所有满足式I的化合物，包括任何对映异构体、外消旋物和立体异构体，以及这些化合物的所有可药用盐。短语"式I的化合物"包括这些化合物的所有形式，包括盐和7jC合物，除31非在该短语所用的上下文中明确排除。没有数量限定的物品不表示对量的限制，而表示存在至少一个所述物品。术语"或"意为"和/或"。术语"包含"、"具有"、"包括"和"含有"被解释为开放性术语(即意为"包括但不限于，，)。除非文中另有指明，数值范围的记载仅仅旨在作为具体地单个指明落入该范围的每个分离值的简化方法，并且每个分离值也包括在所述i兌明中，就如同在本文中分别具体记载每个分离值一样。所有范围的端点包含在所述范围中并且可各自组合。除非文中另有指明，或者上下文明确排除，可以以合适顺序实施本文所述所有方法。除非另外要求，任何和所有实例或者示例性语言(例如"比如")的使用仅旨在更好地举例说明本发明，而不作为对本发明范围的限制。说明书中的语言都不应解释为表明任何非要求的要素是如本文所用的实施本发明所必需的。除非另有定义，本文所用科技术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。"活性剂"意为在单独或与另外的化合物、要素或混合物相组合施用给患者时，直接或间接地向所述患者赋予生理效应的化合物(包括本发明的化合物)、要素或混合物。所述间接生理效应可以通过代谢物或其它间接机制产生。当所述活性剂是化合物时，则也包括所述游离化合物的盐、溶剂化物(包括7jC合物)、所述化合物的晶体形式、非晶体形式以及任何多晶型。化合物可含有一个或多个非对称要素，如立体中心、立体轴等，例如非对称碳原子，使得所述化合物能够以不同立体异构形式存在。例如这些化合物可以是外消旋物或光学活性形式。对于具有两个或多个非对称要素的化合物来说，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有非对称中心的化合物来说，涵盖了所有纯形式的光学异构体及其混合物。另夕卜，具有碳-碳双键的化合物可以是所述化合物的所有异构体形式的Z-型和E-型。在这些情况下，可以通过非对称合成、从光学纯的前体进行合成或者通过从外消旋物中拆分得到单个对映体即光学活性形式。外消旋物的拆分还可例如通过常规方法实现，例如在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性HPLC柱进行色谱。不论采用何种方法获得，所有形式都是本文所涵盖的。不在两个字母或符号之间的短划线("-，，)用于表示取代基的连接点。例如-(CH2)C3-Cs环絲通过亚甲基(CH2)的碳连接。"烷酰基"表示通过酮基(-(c=o)-)桥连接的如上所定义的烷基。烷g具有指定数目的碳原子，其中酮基中的碳包括在计数的碳原子内。例如，C2烷醋是具有式CH3(C-0)-的乙酰基。由实线和虚线组合即==表示的键可以是单键或双键。"烷基"是支链或直链饱和脂肪烃基，其具有指定数目的碳原子，一般为1至约12个碳原子。本文所用的术语d-C6烷基指具有1至约6个碳原子的烷基。其它实施方案包括具有1至8个碳原子、l至4个碳原子或者l至2个^f、子的烷基，例如d-Cs烷基、d-C4烷基和d-C2烷基。当本文中C。-Cn烷基与另一个基团相连使用时(例如(芳基)C『C4烷基)，所指基团(在此为芳基)是通过共价单键(C。)直接相连，或者通过具有指定碳原子数(在此是1至约4个碳原子)的烷基勤目连接。CVCn烷基与杂芳基、芳基、苯基、环烷基和杂环烷勤目连使用，例如(5元至10元杂芳基)C『C2烷基、(芳基)C。-C2烷基、(苯基)Co-C2烷基、(QrC7环烷基)C『C4烷基以及(杂环烷基)C『C4烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。"烯基"指包含一个或多个不饱和碳-碳双键的支链或直链烃链，其可以存在于链上的任何稳定点。本文所述烯基具有指定数目的碳原子。例如CVC6烯基指2至约6个碳原子的烯基。当未指明碳原子数时，本文所述烯基通常具有2至约12个碳原子,尽管具有8个或更少碳原子的低级烯基是优选的。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。"炔基，，指包含一个或多个碳-碳三键的支链或直链烃链，其可以存在于链上的任何稳定点。本文所述炔基具有指定数目的碳原子。例如C2-C6炔基指2至约6个碳原子的;^。当未指明^f、子数时，本文所述g通常具有2至约12个碳原子，尽管具有8个或更少碳原子的低级炔基是优选的。"烷氧基"指具有通过氧桥(-O-)连接的指定碳原子数的如上所定义的烷基。烷氡基的实例包括但不限于甲氡基、乙氡基、正丙氡基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊猛、新戊絲、正己緣、2-己猛、3-己緣和3-甲基戊lL&。当"Co-Cn烷氡基"与另一基团一起4吏用时(例如(杂芳基)QrC4烷氧基，所指基团(在此为杂芳基)或者通过共价键氧桥(Co烷氧基)相连，或者通过具有指定碳原子数(在此情况下是1至约4个碳原子)的烷ltj^目连接，其被共价键合至通过所述烷IL^氧原子取代的所述基团上。术语"烷基酯，，指通过酯键连接的如本文所定义的烷基。酯键可以是任何方向，例如式-o(c-o)烷基的基团或式-(c-o)o烷基的基团。"烷硫基"指烷基-s-，其中所述烷基是具有指定碳原子数的如本文所定义的烷基，烷M取代基的连接点在硫原子上。一个示例性烷石危基是甲疏基o"芳基"指在芳香环中仅含有碳原子的芳香基。这些芳香基可以被碳或非碳原子或基团进一步取代。典型的芳基含有1或2个分开的、稠合的或悬挂(pendant)的环，并>^有6至约12个环原子，而没有杂原子作为环成员。所指芳基可以被取代。这些取代可包括稠合到5至7元饱和环状基团，所述环状基团任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，以形成例如3，4-亚曱基二氧-苯基。芳基包括例如苯基、萘基(其包括1-萘基和2画萘基)以及联苯基。术语"(芳基)烷基"中，芳基和烷基如上文所定义，连接点是在烷基上。"(芳基)C『C4烷基"指通过共价单键(芳基)Co烷基直接连接的芳基基团，或者通过具有1至约4个碳原子的烷基连接的芳基基团。(芳基)烷基的实例包括胡椒基(piperonyl)和(苯基)烷基，例如苯曱基和苯乙基。类似的，术语"(芳基)C『C4烷fl^"指直接连接到通过氧桥所取代之分子的芳基(例如(芳基)C。烷氡基)，或者共价连接到具有1至4个碳原子之烷氧基的芳基。"碳环"指仅仅含有碳环原子的饱和、部分不饱和或芳香性的环状基团。"5至7元碳环"具有5至7个碳环原子。除非另有指明，所述碳环可以在任何碳原子处连接到其悬吊基团(pendantgroup)从而得到稳定结构。当提及时，如果所得化合物是稳定的，则本文所述碳环可以在任何可用环碳处进行取代。碳环包括环烷基如环丙基和环己基；环烯基如环己烯基，桥联环烷基；以及芳基如苯基。"环烷基"指具有指定碳原子数的饱和环烃基。单环环烷基通常具有3至约8个碳环原子，或3至约7个碳环原子。环烷^^fl基可以是取代氮或碳原子的侧链(pendant),或者可具有两个取>(<基的取代碳原子可具有作为螺基(spirogroup)连接的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及桥联(bridged)或笼状(caged)饱和环基，34例如降莰烷或金刚烷。类似的，"环烯基"是具有指定碳原子数并且在环碳原子之间至少具有碳-碳双键的环烃基。术语"(环烷基)C『Cn烷基"和"(环烯基)C『Cn烷基"是这样的取代基，其中的环烷基或环烯基以及烷基如本文所定义，并且(环烷基)烷基或(环烯基)烷基与其所取代分子的连接点是共价单键、(Q烷基)或者在所述烷基上。(环烷基)烷基涵盖但不限于环丙基甲基、环己基曱基和环己基甲基。"卣代烷基，，指净皮l个或多个囟素原子直至最大可允许数卣素原子所取代的具有指定碳原子数的支链和直链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟曱基、2-氟乙基以及五氟乙基。"囟代烷氧基"指通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所定义的卣代烷基。"卣"或"卣素"指氟、氯、溴和碘中的任意项。"杂芳基"指具有指定环原子数的稳定单环芳香环，其中所述环含有l至3个、或在一些实施方案中l至2个选自N、O和S的杂原子，而余下的环原子是碳；或者指含有至少一个5至7元芳香环的稳定双环或三环系统，其中所述芳香环含有1至3个、或在一些实施方案中l至2个选自N、O和S的杂原子，而余下的环原子是碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基是9元至10元杂芳基，也即含有9或10个环原子的基团，其中一个5至7元芳香环稠合至另一个芳香环或非芳香环上。"三环杂芳基"含有三个稠合环，其中至少一个是杂芳基环。当杂芳基中S和O原子总数超过l时，这些杂原子彼此不相邻。杂芳基中S和0原子的总数优选不超过2。特别优选的，芳香杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基的实例包括但不限于噁哇基、吡喃基、吡溱基、p比哇并嘧^&、吡哇基、歧嗪基(pyridizinyl)、吡咬基、嘧梵基、吡咯基、全啉基、四哇基、蓉哇基、漆汾基吡哇基(thienylpyrazolyl)、漆喻基(thiophenyl)、三喳基、苯并[d噁哇基、苯并呋喃基、苯并瘗哇基、苯并漆汾基、苯并噁二哇基、二氢苯并二噁烷基(dihydrobenzodioxynyl)、呋喃基、咪唑基、吲哚基和异噁哇基。术语"杂环烷基"指具有指定环原子数并且含有1至约3个选自N、O和S的杂原子而剩余环原子是碳的饱和单环基，或者是具有至少一个N、o或s环原子而剩余环原子是碳的饱和双环系统。单环杂环烷基通常具有4至约8个环原子。在一些实施方案中，单环杂环烷基具有5至7个环原子。双环杂环烷基通常具有约5至约12个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、p底漆基、p底^^和吡咯烷基。术语"(杂环烷基)烷基"是饱和取代基，其中的杂环烷基和烷基如本文所定义，并且(杂环烷基)烷基与其所取代之分子的连接点是在所述烷基上。此术语涵盖但不限于哌啶曱基、p底溱甲基和吡咯烷甲基。术语"杂环"指具有指定环原子数(通常5至8个环原子)并含有1至约4个选自N、O和S的杂原子而且剩余环原子都是碳的饱和的、部分饱和的或者芳香性的环状基团；或者是指双环饱和、部分不饱和、或芳香性的杂环或三环环系，其在所述多环系统中含有至少一个选自N、O和S的杂原子并且在所述多环系统的每个环中含有至多约4个独立地选自N、O和S的杂原子。双环和三环具有指定环原子数，其中双环杂环系统通常有7至11个环原子，而三环系统有10至15个环原子。杂环基团的实例包括吡^&、丐l咮基、嘧1^、峻漆基(pyridizinyl)、吡噢基、咪峻基、噁喳基、呋喃基、苯疏基(thiophenyl)、噻喳基、三唑基、四哇基、异噁喳基、会啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]蓉吟基、异会啉基、喹唑淋基、喹喔啉基、噻吩基(thienyl)、异吲哚基、二氢异吲哚基、5,6,7,8-四氢异奮啉、吡咬基、嘧咬基、吹喃基、瘗吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、派溱基、哌^和吡咯烷基。杂环的其它实例包括但不限于l，l-二氧代-瘗吩并-四氢噻喃基、1,1-二氧代硫代苯并二氢吡喃基(l，l-dioxothiochromanyl)、1，4-二噁烷基、5画蝶梵基、四氢吲唑基、吖丁梵基(azetidinyl)、苯并咪唑基、苯并异噁溱基、苯并二噁烷基、苯并二噁哇基、苯并呋咱基、苯并异噁喳基、苯并吡喃基、苯并吡哇基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢蓉吩基、苯并漆喃基、苯并三唑基、苯并噁溱基、苯并噁唑酮基、苯并噁哇基、p-呻啉基、呻哇基、啼啉基、色满酮基(chromanonyl)、色烷基(chromanyl)、噌啉基、香豆素基(coumarinyl)、二氢吖丁狄、二氢苯并异瘗嚷基、二氢苯并异噁溱基、二氢苯并二噁烷基(dihydrobenzodioxinyl)、二氲苯并吹喃基、二氢苯并咪哇基、二氢苯并瘗吩基、二氢苯并噁哇基、二氢香豆素基、二氢吲咮基、二氢异香豆素基、二氢异噁哇基、二氢异会啉酮基、二氢异噻喳基、二氢噁二唑基、二氢他溱基、二氢吡唑基、二氢吡梵基、二氢嘧t基、二氢吡咯基、二氢会啉酮基、二氢查啉基、二氢四哇基、二氢瘗二哇基、二氢噻哇基、二氬逸汾基、二氢三哇基、六氢氮杂萆基(hexahydroazepinyl)、咪唑并吡嚷基、咪哇并歧噢基、咪哇并吡梵基(imidaz叩yridinyl)、咪唑唑基、咪唑并瘗吩基、吲哚啉基、吲哚溱基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢瘗吩基、异苯并瘗吩基、异苯并噢吩基、异色烷基、异香豆素基、异吲哚酮基、异吲哚啉基、异会啉基、异噻唑基、异噁哇基、亚甲基二氧苄基、萘咬基(naphthyridinyl)、噁二唑基、噁唑并吡梵基、噁唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氧代哌咬基、氧代吡哇基、氧代处^、吩瘗嚷基、吩噁漆基、酞溱基、噪呤基、他秦基、吡唑并吡溱基、吡唑并喊溱基、吡喳并p比^&、他哇并嘧梵基、吡唑并蓬汾基、吡唑并三噢基、歧^^基、吡咬并吡咬基、喹哇啉基、会啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢咪唑并吡溱基、四氢咪唑并歧^^基、四氢咪唑并吡梵基、四氢咪唑并嘧梵基、四氢异查<#基、四氢p比喃基、四氢他哇并p比^^基、四氢p比喳并p比臾基、四氢他喳并嘧"^&、四氢查^^基、四氢塞^^基、四氢三喳并嘧^&、四氢三喳并吡漆基、四氢三唑并喊唤基、四氢三唑并吡梵基、四唑并吡"!t^基、四哇基、蓉二唑基、漆汾并四氢蓬喃基、蓉汾基、石危代色烷基(thiochromanyl)、三漆基、三哇并p比嚷基、三哇并峻噢基、三哇并p比^&、三喳并嘧^i^、三唑并瘗吩基以及其N-氧化物(如果可能的话)。"羟烷基"是具有指定碳原子数并且被至少一个羟基取代基所取代的烷基。在指明时，所述羟烷基可以被进一步取代。术语"单-和/或二-烷基猛"指仲絲或者叔絲，其中所述烷基独立地选自具有指定碳原子数的如本文所定义的烷基。所述烷氨基的连接点在氮上。单-和二-烷氛基的实例包括乙氣基、二甲氣基和甲基-丙基-M"单_和/或二-烷基甲酰胺基"指式(烷基l)-NH-(C-O)-的单烷基曱酰胺基或者式(烷基l)(烷基2)-N-(C-0)-的二烷基甲酰胺基，其中单或二烷基曱酰胺取代基与其所取代之分子的连接点是在羰基的碳上。术语"单-和/或二-烷基甲酰胺"还包括式(烷基l)(C-O)NH-和(烷基l)(C-O)(烷基2)N-的基团，其中连接点是氮原子。所述烷基1和烷基2基团独立地选自具有指定^f子数的烷基。"氧代"指酮基(C-O)。作为非芳香碳原子之取代基的氧代基团导致-CHr转变成-(C二O)-。作为芳香碳原子之取代基的氧代基团导致-CH-转变37成-(c-o)-，并且丧失芳香性。本文所用的术语"取代"意为给定原子或基团上的任意一个或多个氢被选自所指示基团的基团所替换，条件是不超过给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即=0)时，则替换所述原子上的两个氢。当ium团取代芳香性部分时，对应的部分不饱和的环则替代所述芳香环。例如被氧代基取代的吡^是吡啶酮。只要取代和/或变化的组合能导致稳定化合物或有用的合成中间体，就允许这样的组合。稳定化合物或稳定结构意思隐含着化合物足够稳定(robust)从而能够从反应混合物中分离出来，并且允许随后配制成有效的治疗剂。除非另外指明，根据核心结构来命名取代基。例如，应当理解，当(环烷基)烷基列为可能的取代基时，此取代基与核心结构的连接点在烷基部分。可存在于"被取代，，位置的合适基团包括但不限于，例如，卣素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如<:2-<:6烷酰基，例如酰基等)；甲酰胺基；烷基(包括环烷基，具有1至约8个碳原子或者1至约6个碳原子)；烯基和炔基(包括具有1个或多个不饱和键以及2至约8个或者2至约6个碳原子的基团)；具有一个或多个氧连接以及1至约8个或者1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；皿基，包括具有一个或多个石危醚键以及1至约8个碳原子或者1至约6个碳原子的那些；烷基亚硫SL基，包括具有一个或多个亚硫酰键以及1至约8个碳原子或者1至约6个碳原子的那些；烷基磺it基，包括具有一个或多个磺酰键以及1至约8个碳原子或者1至约6个碳原子的那些；M烷基，包括具有一个或多个N原子以及1至约8个碳原子或者1至约6个碳原子的那些；具有6个或更多碳以及一个或多个环的芳基(例如苯基、联苯基、萘基等，每个环可以是取代的或未取代的芳香基)；具有1至3个分开或稠合的环以及6至约18个环碳原子的芳烷基，节基是芳烷基的一个例子；具有1至3个分开或稠合的环以及6至约18个环碳原子的芳基烷lL&，苯甲IL&是芳基烷氧基的一个例子；或者具有1至3个分开或稠合的环并且每个环有3至约8个成员以及一个或多个N、O或S原子的饱和、不饱和或芳香性杂环基，例如香豆素基(coumarinyl)、奮啉基、异会淋基、会唑淋基、吡梵基、p比漆基、嘧咬基、呋喃基、吡咯基、瘗吩基、噻喳基、三嗪基、噁喳基、异噁喳基、咪哇基、吲咮基、苯并呋喃基、苯并逸哇基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、派咬基、吗啉基、p底溱基和吡咯烷基。这些杂环基团可被进一步取代，例如被羟基、烷基、烷H&、卤素和^J^取代。"乙烯基"是式,€=的取>(^。"剂型"指活性剂的施用单元。剂型的实例包括片剂、胶嚢、注射剂、混悬剂、液体、乳液、霜剂、油膏剂、栓剂、吸入剂、透皮剂等等。"药物组合物"是包含至少一种活性剂(例如式I的化合物或盐)和至少一种其它物质(例如载体、赋形剂或稀释剂)的组合物。药物组合物满足美国FDA关于人或非人药物的GMP(良好生产规范)标准。"可药用盐"包括所公开化合物的衍生物，其中通过制备其无机和有机非毒性酸或碱加成盐来修饰母体化合物。可以通过常规化学方法从含有碱部分或酸部分的母体化合物来合成本发明化合物的盐。一般地，可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当碱(例如钠、钾、镁或钾的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量的适当l应，来制备这些盐。通常在水或有机溶剂或其两者混合物中实施这些反应。一般地，当适用时，优选非7JC介质，例如醚如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈。本发明化合物的盐还包括所述化合物以及所述化合物盐的溶剂化物。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱或有机盐；等等。可药用盐包M体化合物的常规非毒性盐和季铵盐，例如从非毒性无机或有机酸形成的盐。例如，常规非毒性酸盐包括来源于无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；从有机酸(如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对M笨晴酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲基笨璜酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、n为0-4的HOOC-(CH2)n-COOH，等等)制备的那些。另外的合适盐的列表可见于Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.，MackPublishingCompany,Easton,Pa"p.1418(1985)。用于本发明药物组合物的术语"载体"(carrier)指与活性化合物一起提供的稀释剂、赋形剂或运载体(vehicle)。"可药用赋形剂"指可用于制备药物组合物的赋形剂，其一般是安全、无毒并且在生物学以及其它方面都无害，其包括兽医用以;s^A医药应用可接受的赋形剂。本申请中所用的"可药用赋形剂"包括一种以及多于一种39的这些赋形剂。"患者"是需要医学治疗的人或非人动物。医学治疗可包括对现有状况如疾病或病症的治疗，预防性或预先的治疗，或者诊断性处理。在一些实施方案中，所述患者是人患者。"前药"指当施用给哺乳动物受试者时变成本发明化合物的任何化合物，例如经过对所述前药的代谢性加工。前药的实例包括但不限于本发明化合物中官能团(例如醇基或胺基)的乙酸酯、曱酸酯和苯甲酸酯等衍生物。"提供"指给予、施用、销售、分发、转移(盈利或非盈利)、制造、混合或分配。"提供式I化合物以及至少一种其它活性剂"指式I化合物和其它活性剂在单个剂型中同时提供、在分开的剂型中相继提供、或者为在一定时间范围内分开一段时间施用而在分开的剂型中提供，在所述时间范围内式I化合物和所述至少一种其它活性剂都在患者血流之中。式I化合物和所述其它活性剂不一定要由同一医疗人员开处方给患者。所述其它活性剂不一定需要开处方。可通过任何适宜途径(例如口服片剂、口月M^嚢、口服液体剂、吸入剂、注射剂、栓剂或局部接触)施用式I的化合物或所述至少一种其它活性剂。如本文使用的"治疗"包括提供式I的化合物和至少一种其它活性剂，这足以(a)预防疾病或疾病症状在易于患该疾病但尚未诊断为患该病的患者中发生(例如包括可能与原发疾病相关或由其导致的疾病，如在慢性HCV感染中可导致的肝纤维化)；(b)抑制所述疾病，即阻滞其t艮；以及(c)緩解所述疾病，即致使所述疾病消退。"治疗"还指向患有丙型肝炎感染或对其敏感的患者提供治疗有效量的式I化合物和至少一种其它活性剂。本发明药物组合的"治疗有效量，，指当施用给患者时有效提供治疗益处(例如緩解症状)的量，例如有效降低丙型肝炎感染症状的量。例如被丙型肝炎病毒感染的患者可表现出某些肝脏酶水平的升高，包括AST和ALT。正常的AST水平是每升血清(血液的液体部分)5至40单位，正常ALT水平是每升血清7至56单位。因此治疗有效量U以提^H吏升高的AST和ALT水平显著降低的量，或者足以提供使AST和ALT水平返回正常范围的量。治疗有效量还是足以预防患者血液、血清或组织中病毒或病毒抗体的可检测水平显著增加的量或者足以使之显著降低的量。确定治疗功效的一种方法包括通过用于测定病毒RNA水平的常规方法(例如RochTaqMan测定)测量HCVRNA水平。在某些优选实施方案中，治疗将HCVRNA水平降低到定量限(30IU/ml，经RochTaqMan(R)测定所测量)之下或者更优选降低到检测限(10IU/ml，RochTaqMan)之下。病毒或病毒抗体可检测水平的显著增加或降低是在统计学显著性标准参数检验中任何统计学显著的任何可检测改变(例如Student'st检验，其中p<0.05)。化学说明式I包括其任何亚通式。在一些情况下，式I的化合物可含有一个或多个非对称要素，例如立体中心、立体轴等等，例如非对称碳原子，使得所述化合物可以不同立体异构形式存在。这些化合物可以是，例如外消旋物或者光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称要素的化合物，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有非对称中心的化合物，应了解涵盖了所有的光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以是Z型和E型，所述化合物的所有异构体形式均包括在本发明中。在这些情况下，可以通过非对称合成、从光学纯的前体进行合成或者通过从外消旋物中拆分得到单个对映体即光学活性形式。外消旋物的拆分还可例如通过常规方法实现,例如在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性HPLC柱进行色镨。当化合物以互变异构体形式存在时，本发明不限于具体互变异构体的任一种，而是包括所有互变异构体。本发明旨在包括本发明化合物中原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的原子。一般性举例而不意为限制，氢的同位素包括氘和氚，碳的同位素包括"C、"C和"C。本文中使用包含变量(例如RrR9、R16、R18、R19、n、M、Y和Z)的通式描述某些化合物。除非另有指明，此式中的每个变量独立于其它变量加以定义。因此，如果称某基团被取代，例如被0-2个11*取代，则此基团可以被多至两个R4斤取代，且11*每次出现都独立地选自11*的定义。另外，只要取^F(^基和/或变量的组合能得到稳定的化合物，则允许这样的组合。除了如上所述的式I化合物之外，本发明还包括其中变量RrR9、R16、R18、R19、n、M、Y和Z满足以下一种或多种条件的式I化合物。本发明包括具有以下所示变量定义之任何组合并导致稳定化合物的式I化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在某些实施方案中，变量Ri和R2具有下述定义之一。(1)(2)Ri和R2相连形成5元至7元杂环烷基环，其含有1或2个独立选自N、O的杂原子，并且所述环任选地稠合至5元或6元杂芳环(例如苯基或吡咬基)而形成双环系统，其中每个5元至7元杂环烷基环任选地被取代。(2)!^和R2相连形成吡咯烷、哌咬或p底溱环，或者与苯基稠合的哌唤环，其中每个任选地被0至3个独立地选自A-和AB-的取4《基所取代，其中A是卣素、羟基、^J^、^J^、-CONH2、國COOH、d曙C4烷基、C2-C4烷醃基、d-C4烷氡基、d-C4烷硫基、单或二d-Ct烷^J^、d-d烷基酯、C广C4烷基酯胺、单或二d國C4烷基曱酰胺、CVQ卤代烷基或者d-C2卤代烷氧基；以及B是d-Ct烷基。(2)Ri和R2相连形成吡咯烷、p底咬或p底，秦环，或者与苯基稠合的旅嗪环，其中每个任选地被O至2个独立地选自卣素、羟基、氨基、CONH2、隱COOH、d-C2烷基和d画C2烷IL^的取代基所取代。(3)是d-C40(C=0)-、d-C4(C-0)國<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>(4)R2是d-C6烷基或C3-C7环烷基。(5)R2是氢。在某些实施方案中，变量R3至Rs具有下文所述定义之一。(1)R3、R4、R5、R^、R7和Rs独立地是(a)氢，或(b)d-C4烷基或(C3-C7环烷基)C。-C4烷基，其中每个被独立地选自卤素、羟基、氨基、H&、-CONH2、-COOH、d画C4坑基、C2國C4坑醜基、d-C4坑HS^、C广C4烷硫基、单和二-d-C4烷M、d-C2卤代烷基和d-C2卤代烷lL&的0至3个取代基所取代。(2)R3、Rt、R5、R6、R7和Rs独立地是氢、CVd烷基或(<:3-<:7环烷基)Co-C4烷基。(3)R3、R4、R5、R6、R7和Rs独立地是氢或甲基。(4)R3和Rj和/或R5和Kg和/或R7和Rs中的任何组相连接形成3元至7元环烷基环或者3元至7元杂环烷基环，其^^有独立地选自N、S和0的1或2个杂原子，其中每个环被独立地选自自素、羟基、氨基、氰基、乙烯基、d-C2烷基、d-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的0至2个取代基所取代。(5)R3和Rt和/或Rs和R6和/或R7和Rs中的任何组相连接形成3元至7元环烷基环或者5元至6元杂环烷基环，其^^有独立地选自N、S和0的1或2个杂原子，其中每个环被独立地选自卣素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷氧基的0至2个取代基所取代。(6)R3、R4和R6独立地是氢或甲基；Rs是d國C6烷基、CrC6烯基、(C3國C7环烷基)Co-C4烷基、((:3画<:7环烯基)C。-C4烷基、(杂环M^)C(rC4烷基、QrC6烷酰基或者单或二d-C6烷氨基5和R7和Rs相连形成任选取代的3至7元环烷基环或者任选取代的3至7元杂环烷基环，其含有独立地选自N、S和0的l或2个杂原子。(7)R5是d-C6烷基或(CVC7环烷基)C『C4烷基；R7和Rg相连形成环丙基环，其是未取代的或者被1或2个d-C6)^或QrC6烯基所取代。(8)本发明包括其中Rs和R4是氢、Rs是氢、R6是叔丁基、以及R7和Rs相连形成乙烯基取代环丙基的化合物。例如，本发明包括式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(式n)(9)R3、R4、R6和Rs独立地是氢或甲基；Rs是共价键合到R7的C7-Cu饱和或不饱和烃链，其中R7是亚甲基。例如，本发明包括式III的化合物Z(式III)其中D是具有6至10个碳原子的烷基或烯基。(10)本发明还包括其中R3和R4都是氢、Rs通过8元单不饱和烃链共价连接到R7的化合物。例如，本发明包括式IV的化合物(11)R3、R4和R6独立地是氢或甲基；Rs是CVCn饱和或不饱和烃链，其共价键合到由R7和Rs相连接形成的任选取代的环烷基环，其是3元至7元任选取代的环烷基环。例如，本发明包括式V的化合物和盐45其中D是具有6至10个碳原子的烷基或烯基。(12)本发明还包括其中Rs和R4是氢、Rs是共价键合到由议7和R8所形成^L代环烷基环的7碳单不饱和烃链的化合物和盐。例如，本发明包括式VI和VI-A的化合物和盐干<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在某些实施方案中，变量R9具有如下定义之一。o(1)T是式、Rg的基团，R9是羟基、#J^、-COOH、NRwRu、■OR12、—SR12、-NR10(S=O)Ru、-NR10SO2Ru,-NR10SONRUR12、画NRk)S02NRuRu、-(C=O)OR10、-NRk)(C-O)ORh、或-CONRkjRu。(2)R9H^&、#J>、-COOH、-NR10RU、-OR12、-NR10SO2Ru、-(C=O)OR10或-CONRwRu。(3)R9是d-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)C『C4烷基、(C3-C7环烯基)Co画Q烷基、(杂环烷基)Co-C4^^、(芳基)Co-C2烷基或(5至10元杂芳基)C。-C2烷基，其中每个被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代卣素、羟基、脉、11^、氧代-COOH、-CONH2、氧代、d-Ct烷基、d画C4烷H&、QrC4烷酰基、d-Ci烷石錄、单和二隱d-C4烷M、d-C4烷基酯、单和二-d-C4烷基甲酰胺、d-C2离代烷基和d-C2囟代烷lt^。(4)R9是CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)Co-C4烷基、(C3-C7环烯基)C。-C4烷基、(杂环烷基)Co-C4烷基、(芳基)Q-C2烷基或(5至10元杂芳基)C。-C2烷基，其中每个被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代卤素、羟基、絲、縣、氧代画COOH、-CONH2、d國Ci烷基、d画C4烷猛、单和二画d匪C4烷^J^、d画C2卣代M^和d画C2卣代烷IL^。r13《^5PP一Rl4(5)R9是式S的膦酸酯，其中p是l或2，Ru-Ris具有"
发明内容"部分所述的值。(6)R9是RxXd-C4烷基-，其中X是-(C-O)NH-、-NH(C=0)-，以及Rx是苯基或吡咬基。(7)R9是醒CH(ry)(C3-C7环烷基)、画S02CH(ry)(QrC7环烷基)或者-议10802<:11(1^)(<:3-<:7环烷基)，其中Ry是面素，或者Ry是d-C2烷基、C2画C6烷酰基、(C3-C7环烷基)Q-C2烷基、(苯基)Co國C4烷基、(苯基)Co-C447烷氧基、(杂环烷基)Q-C2烷基或者(5至10元杂芳基)Q-c4烷基，其中每个被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代自素、羟基、M、H&、氧代國COOH、-CONH2、氧代、d画d烷基、d画Ct烷氧基、单画和二國d-c4烷^J^、d-C2卤代烷基和d-C2卣代烷氧基。(8)R9是-NRk)S02Rh。在一些实施方案中，rk)是氢或曱基，Ru是环丙基。在r9的上述任何定义中，变量R^)、Ru和Ru可具有"
发明内容"部分针对式I所述的定义。变量Rw、Rn和Ru还可具有下述任意定义。(1)R1()、Rn和Ru独立地是d-c6烷基、CrC6烯基、C2-C6M、(c3-c7环烷基)C『c4烷基、(杂环烷基)C『c4烷基、(苯基)C。-C2烷基、(萘基)C。-C2烷基或(5至10元杂芳基)C『C2烷基，其中每个被0至3个独立选自下列的取代基所取代卤素、羟基、氨基、氰基、氧代-COOH、-CONH2、氧代、d-c4烷基、d画c4烷IL&、C2國c4烷^fe^、d-c4烷^it基、单-和二-d-c4烷氨基、d-c4烷基酯、单-和二-d-c4垸基甲酰胺、CrC2离代烷基和CrC2卣代烷IL^。(2)R1G、Ru和R12独立地是氢或d-C6烷基、CrC6烯基、C2-C6炔基、(c3-c7环烷基)C『C2烷基、(杂环烷基)C『C2烷基、(苯基)C『C2烷基或(5至6元单环杂芳基)C『C2烷基，其中每个被0至3个独立选自下列的取代基所取代卤素、羟基、氧代、d-C2烷基、d-C2烷IL^、三氟甲基和三氟甲氡基。(3)R1()、Ru和R12独立地是氢或d-C6烷基。赏量y、Af、/、￡和Z本发明包括式I至VI的化合物和盐，其中Y、M和Z具有如下所述的变量。Y、M和Z包括变量n、Ri8和R^。(1)Y不存在或者是CH2、O或-0(〔=0)-以及n是0。(2)Y是O，n是0。(3)Y不存在或者是CH2、O或-O(C-O)-以及R18和R19独立地是氢或曱基，n是l。(4)本发明包括其中n是1的化合物和盐。(5)M是氢。(6)J和L都是CH2。(7)Z是l國萘基，2-萘基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>》N在上述化学式中，XrX5、GrG4和RrR24具有下述定义。X2、X3、X4和Xs独立地是N或CH，XrXs中不超过两个是N。G2、G3、G4独立地是CH2、O、S或NRm,其中G广G4中不超过两个不是氢。RM代表0至3个独立选自下列的基团卤素、羟基、#J>、H&、-CONH2、-COOH、d國C4坑基、C2-C4坑醜基、C广C4坑H&、d國C4坑石克基、单-和二-d-C4烷^J^、d-C2卤代烷基和d-C2卤代烷lL^。R22是氢、卤素、羟基、絲、絲、-CONH2、-COOH、d-C4烷基、C2-d烷酰基、d國C4烷IL^、d誦d烷硫基、单画和二國C广C4烷"i^、CVC4烷基酯、d-C2离代烷基和d-C2卣代烷ll&，或者R22是(C3國C7环烷基)C。画C2烷基、(苯基)C。國C2烷基、(苯基)Co-C2烷氧基、(5或6元杂芳基)C。-C2烷基、(5或6元杂芳基)QrC2烷lL基、萘基、茚满基、(5或6元杂环烷基)C。-C2烷基、或者9或10元双环杂芳基，其中每个被独立选自下列的0、1或2个取4m所取代(c)卣素、羟基、#J^、H&、硝基、國COOH、-CONH2、CH3(C=0)NH-、d-C4烷基、d-C4烷氧基、d-C4羟基烷基、单-和二-d國Q烷氨基、-NR8S02RU、國C(O)ORn、-NRgCORu、國NRsC(O)ORn、三氟曱基、三氟甲氡基，和(d)苯基和5或6元杂芳基，其中每个被0、l或更多个卣素、羟基、d-C4烷基、Ci-C2烷IL&所取代。议23是0至2个独立地选自卣素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷|1&的取代基。R24在其每次出现时独立地是氢和CrC2烷基。在某些实施方案中，1122是(9)Z是下式的基团在此实施方案中，XrX5和R21-R23具有下述定义。X2、X3和X4独立地是N或CH,X厂X4中不超过两个是N。R^代表0至3个独立选自下列的基团卣素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、隱COOH、d國Ct烷基、C2國C4烷i^、d画C4烷H&、d國Q烷石危基、单-和二-d-C4烷^J^、d-c2卤代^&和d-c2卤代烷IL^。Rn是氢、卤素、羟基、脉、総、-CONH2、-COOH、d-C4烷基、CrC4烷酰基、d-C4烷氧基、d-Ct烷硫基、单-和二-CrQ烷氨基、C广C4烷基酯、d-C2卤代烷基和C广C;t卤代烷緣。或者，R22是(C3-C7环烷基)C。-C2烷基、(苯基)C。-C2烷基、(苯基)Co-C2烷IL基、(5或6元杂芳基)QrC2烷基、(5或6元杂芳基)C。-C2烷氧基、萘基、茚满基、(5或6元杂环烷基)C。-C2烷基、或者9或10元双环杂芳基，其中每个被独立选自下列的O、l或2个取代基所取代(c)卣素、羟基、#J^、^jRJ^、硝基、画COOH、-CONH2、CH3(C=0)NH-、C广d烷基、d-C4烷氧基、d-C4羟基烷基、单國和二画d画C4烷氨基、-NR8S02RU、-C(O)ORu、-NR8CORu、-NR8C(0)ORu、三氟甲基和三氟甲猛，和(d)苯基和5或6元杂芳基，其中每个被0、l或更多个卤素、羟基、d-C4烷基、d-C2烷猛所取代。(10)Z是式^的基团，其中XrX5和R21-R22具有紧接着的上文实施方案(7)中的定义。(9)Z是式方案(7)中的定义的会啉，其中XrX5和Rn-R22具有实施或者在某些实施方案中，R21代表所述会啉中7位的取代基、以及0至2个独立地选自以下的另外取代基卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、■COOH、d画C4坑基、C2-C4^i^、d-C4坑ltJ^、单-和二画CVC4坑^J^、d-C2卤代烷基和d-C2卤代烷氧基；R22是(苯基)C0-C2烷基或(吡>^)Co-C2烷基，其中每个被独立选自下列的O、l或2个取代基所取代卤素、羟基、^&、^J^、画COOH、-CONH2、d-C4烷基、CVCt烷氧基、单画和二-d-C4烷氨基、三氟曱基和三氟甲氧基。(10)本发明包括其中n是0、Z不存在、Y和M—起形成环的化合物和盐，使得」W、人。。是下式的基团、o<g5Ra2_^3。j.oo'23,、<>,N、￡_oo或oo在此实施方案中，GpG2、G3、G4和Gs独立地是CH2、O、S或NR22，其中GpG2、G3、G4和Gs中不超过两个不是CH2。R^是独立地选自卤素、羟基、d-Ci烷基和d-C2烷lt^的0至2个取代基5/■Vg-gV54R22在其每次出现时独立地选自氢和甲基；和R23是独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷氧基的0至2个取代基。(11)本发明包括其中n是O、M是氢、Z不存在并且Y和J一起形成环的化合物和盐，4吏得在此实施方案中，G"G2、G3和G4独立地是CH2、O、S或NR22,其中GpG2、G3和G4中不超过两个不是CH2。Ra是独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷IL^的0至2个取代基；R22是独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷H&的0至2个取4戈基；和R23是独立地选自卤素、羟基、d-Q烷基和d-C2烷H&的0至2是下式的基团:个取代基。(12)本发明还包括这样的化合物和盐，其中zy，是下式的基团。Cb^'a^、'化、、'h化丫、、I、、hq":《、、''人j人o、人。。'、'、人。o、、(13)本发明包括其中n是0，化合物，使得NC或、人o。。Z不存在并且Y和L一起形成环的M'，J、、人。。是下式的基团G—、…|R-G4211《ooR21oo56在此实施方案中，GpG2、G3和G4独立地是CH2、O、S或NR22，其中GpG2、G3和G4中不超过两个不是CH2。Qi和Q2独立地是CH或N。R^是独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷ll&的0至2个取代基；R22是独立地选自卤素、羟基、d-Qt烷基和d-Q烷氧基的0至2个取4&基；和R23是独立地选自卣素、羟基、d-C2烷基和d-Qs烷氧基的0至2个取代基。(14)本发明包括这样的化合物和盐，其中是下式的基团:<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>(l5)本发明包括式VII和式VIII的化合物和盐，其中Y是氧,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式VIII式VII在此实施方案中R和R2连接形成吡咯烷、哌咬或哌溱环或者与苯基稠合的艰嚷环，其中每个任选地被0至2个独立选自囟素、羟基、#J^、CONH2、-COOH、d-C2烷基和d國C2烷緣的取代基所取代。R3、R4、R6和Rs独立地选自氢、d-C4烷基和(CVC7环烷基)Q-C2烷基。R9是羟基、猛、画COOH、-NR10RU、OR12、-NR10SO2Ru、-(C=O)OR10或-CONRwRn。R10、Ru和Ru独立地是氢、或d-C6烷基、CrC6烯基、C2-C6;^、(C3-C7环:^)C(rC2烷基、(杂环烷基)C。-C2烷基、(苯基)C。-C2烷基、或者(5元至6元单环杂芳基)C。-C2烷基，其中每个被独立地选自卤素、羟基、氧代、C广C2烷基、d-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的0至3个取代基所取代。Rw是独立地选自氢、d-C2烷基和d-Q烷氧基的0至2个取代基。M是氢或甲基。(11)Z是下式的会啉，其中R21代表位于所述会啉上第7位的取代基，以及0至2个独立地选自以下的另外取代基卤素、羟基、絲、絲、-CONH2、國COOH、d-C4烷基、CrC4烷酰基、d-C4烷氧基、单-和二-d-C4烷^J^、d-C2卣代烷基和d-C2卣代烷IL^;和R22是(苯基)C『C2烷基或(吡^)C。-C2烷基，其中每个被独立选自下列的0、l或2个取代基所取代卤素、羟基、絲、絲、-COOH、-CONH2、d-d烷基、d-Ct烷氧基、单-和二-CVC4烷氨基、三氟甲基和三氟甲氡基。本发明的化合物可作为纯化学物施用，但是优选地作为药物组合物施用。因此，本发明提供了包含本发明化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体的药物制剂。本发明的化合物可以含常规可药用载体的剂量单位制剂中经口、局部、胃肠外、通过吸入或喷雾、舌下、透皮、通过口腔施用、经直肠、作为眼用溶液或者通过其它途径施用。所述药物组合物可以配制成任何可药用的形式，例如气雾剂、霜剂、皿、丸剂、胶嚢、片剂、糖浆、透皮贴剂或者眼用溶液。一些剂型(例如片剂和胶嚢剂)进一步分为合适大小的含适量(例如有效达到期望目的的量)所述活性成分的单位剂量。载体包括赋形剂和稀释剂，必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使得它们适于施用给所治疗的患者。所述载体可以是惰性的，或者它可以具有其自身的药用益处。与所述化合物联合使用的载体的量足以提*单位剂量所述化合物用于施用的实际量。载体的类型包括但不限于粘合剂、緩冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调p未剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、制片剂和润湿剂。一些载体可列在超过一种的类型中，例如植物油在一些制剂中可用作润滑剂，在另一些中用作稀释剂。示例性可药用载体包括糖、淀粉、纤维素、粉末化黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石和植物油。任选的活性剂可以包含在药物组合物中，其基本上不干扰本发明化合物的活性。粘合剂是将粉末粘合或"胶粘，，在一起并通过形成颗粒使它们粘聚的物质，从而在制剂中用作"胶粘剂"。粘合剂增加了稀释剂或填充剂中原本存在的粘聚强度。粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖、玉米^^未剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶)、藻酸钠、羧曱基纤维素、聚乙二61醇和蜡。所述组合物中粘合剂的量可以是例如所述组合物重量的约2至约20%，或者约3至10重量％，甚至更优选约3至约6重量％。稀释剂包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；来源于小麦、玉米、大米和马铃薯的淀粉；和纤维素例如微晶纤维素。所述组合物中稀释剂的量可以是，例如，组合物总重量的约10至约90%,约25至约75%，约30至约60%，或者约12至约60%。崩解剂是加入到药物组合物帮助其破碎(崩解)并释放活性剂的物质。合适的崩解剂包括淀粉；包括"冷水可溶的"改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然和合成树胶例如槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶和黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物，例如曱基纤维素和和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素，例如交联羧甲纤维素钠；藻酸类，例如藻酸和藻酸钠；粘土例如斑脱土；以及起泡混合物。所述组合物中崩解剂的量的范围可以是例如所述组合物重量的约2至约15%,或者约4至约10重量％。润滑剂是加入到药物制剂中通过减少摩擦或磨损而使片剂、颗粒剂等在压制之后M具或口模中释放出来的物质。可用于药物剂型的润滑剂实例包括硼酸、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠等。润滑剂通常在片剂压制之前的最后一个步骤加入，因为它们必须在颗粒的表面以及在颗粒与片剂压制器的部件之间。所述组合物中润滑剂的量的范围可以是例如所述组合物重量的约0.1至约5%、约0.5至约2%、或约0.3至约1.5重量％。才艮据具体应用以及所述化合物的效力，单位剂量中本发明化合物或盐的量一般可以在从约1.0亳克至约1000亳克、从约1.0至约卯0亳克、约1.0至约500毫克、约1至约250亳克之间变化或调节。所使用的实际剂量可以根据患者年龄、性别、体重和所治疗疾病严重程度而改变。经常优选配制成经口施用的药物组合物。这些组合物含有0.1至99%的本发明化合物，通常至少约5%(重量％)的本发明化合物。一些实施方案中含有约25%至约50%或者5%至75%的本发明化合物。濕沐浙浙本发明化合物可加入到口服液体制剂中，例如水或油性混悬剂、溶液、乳液、糖浆、酊剂、糖浆或酏剂。而且，含有这些化合物的制剂可以干制品的形式存在，例如以颗粒或粉末的形式，以用于在使用前用7JC或其它合适介质重构制剂。用于糖浆、酏剂、乳液和混悬剂的典型载体成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。液体制备物可含有常规添加剂，例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖、羰基、明胶、羟乙基纤维素、羧曱基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯或者阿拉伯胶)、非水载体，其可包括食用油(例如杏仁油、分级椰子油、甲硅烷酯、丙二醇和乙醇)以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸)。口服制剂可含有緩和剂、调味剂、甜朱剂如蔗糖或糖精、掩味剂和着色剂。氣蕃浙水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂相混合的活性物质。这些赋形剂是助悬剂，例如AVICELRC-591、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分軟剂或润湿剂，例如卵磷脂和聚山梨醇酯80。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯曱酸乙基酯、正丙基酯、尼波金甲酯、尼波金丙酯和苯甲酸钠。可以通过将活性成分混悬于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者在矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上文所述的甜味剂)以及调味剂以提供可口的口服制剂。可以通itip入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存这些组合物。逸^浙本发明的药物组合物还可以是油包水乳液的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然磷脂，例如大豆、卵磷脂和源于脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或部分酯，例如失水山梨醇单油酸酯，以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。片剂通常包含常规可药用辅料作为惰性稀释剂，例如碳酸钩、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂例如淀粉、海藻酸和交联羧曱纤维素；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂例如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动性。可加入着色剂例如FD&C染料以改善外观。甜朱剂和调味剂例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷油以及果味剂可用作咀嚼片的辅料。胶嚢(包括定时释放和持续释放制剂)通常包含一种或多种上文所公开的固体稀释剂。载体成分的选择经常取决于例如味道、成本和保存稳定性等次要考虑。还可以通过常规方法包裹这些组合物，通常使用pH或时间依赖性包衣，使得在期望局部应用部位附近在胃肠道中释放所述化合物或者在多个时间释放以延长期望作用。这些剂型通常包括但不限于以下的一种或多种纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯基醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣剂、蜡和虫胶。经口使用的制剂还可以是硬壳或软壳胶嚢的形式。胶嚢是一种以含有活性剂的特殊容器或封闭物而提供的剂型。所述活性剂可以是固体、液体、凝胶或粉末形式，或任何其它可药用形式。胶嚢壳可以由甲基纤维素、聚乙烯醇、或变性明胶或淀粉或其它材料制成。硬壳胶嚢通常由相对高凝胶强度的骨和猪皮明胶的混合制得。软壳胶嚢的壳通常由动物或植物明胶制得。所述胶嚢自身可含有小量染料、不透明剂、增塑剂和防腐剂。胶嚢中的活性剂可以与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钾、磷酸4丐或高岭土，或者在软明皿嚢的情况下，所述活性剂可以与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。錄緣f财柳药物组合物可以是无菌注射水性或油性混悬剂的形式。可以根据已知技术使用上文提及的合适g剂或润湿剂和助悬剂来配制此混悬剂。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如1,3-丁二醇中的溶液。可以利用的可接受载体和溶剂有水、g氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。出于此目的，可以使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。可以在无菌介质中胃肠外提供本发明化合物。胃肠外施用包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、鞘内注射或输注技术。根据所用的载体和浓度，药物可以混悬或者溶解于所述载体中。有利地，辅料(例如局部麻醉剂、防腐剂和緩冲剂)可溶解于所述载体中。在胃肠外施用的组合物中，载体通常包含总组合物重量的至少约卯％。64逸袭浙浙本发明包括包装的药物组合。这些包装的组合包括容器中的式I化合物。所述容器还可包括使用所述组合在患者中治疗或预防病毒感染(如丙型肝炎感染)的说明。包装的药物组合可包括一种或多种另外的活性剂。本发明包括通过向具有丙型肝炎感染风险或被丙型肝炎病毒感染的患者提供有效量的本发明化合物来预防和治疗丙型肝炎感染的方法。本文>^开的药物组合可用于在患者中预防和治疗丙型肝炎感染。有效量的本发明药物组合物可以U以实现以下的量(a)预防丙型肝炎或丙型肝炎症状在易于患丙型肝炎但尚未诊断患此病的患者中发生或者预防可能与原发丙型肝炎感染相关或由其导致的疾病(如在慢性HCV感染中可导致的肝纤维化)；(b)抑制丙型肝炎的JU艮；以及(c)使得丙型肝炎感染消退。有效抑制丙型肝炎^A或造成丙型肝炎消退的量包括有效停止丙型肝炎症状恶化或者减少被丙型肝炎病毒所感染患者经受之症状的量。作为替代，丙型肝炎t艮的停止或消退可以通过此疾病的数种标志物中的任何标志物来指示。例如，患者血液中丙型肝炎病毒载量不增加或减少或者循环HCV抗体数量不增加或减少是丙型肝炎t艮的停止或消退的标志物。其它丙型肝炎标志物包括转氨酶水平，特别是肝脏酶AST和ALT水平。正常的AST水平是每升血清(血液的液体部分)5至40单位，正常ALT水平是每升血清7至56单位。这些水平通常在HCV感染患者中升高。AST和ALT水平返回正常范围通常标志着疾病的消退。有效量的本发明药物组合可影响的丙型肝炎症状包括降低的肝功能、疲劳、流感样症状(发烧、打冷战、肌肉疼痛、关节痛和头痛)、恶心、厌恶某些食物、无原因体重减轻、心理疾病(包括抑郁)、腹部压痛和黄疸。"肝功能"指肝脏的正常功能，包括但不限于合成功能，包括合成蛋白质如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、转氨酶如丙氨成，胆固醇合成和胆汁酸合成；肝代谢功能，包括碳水化合物代谢、M酸和氨代谢、激素代谢和脂类代谢；对外源药物的解毒功能；以及血液动甜才法、5，-核苷酶、谷氨酰胺转氨酶等)，胆红素合力功能，包括内脏和门血液动力。有效量的本文所述组合物还会在施用给患者时提供足够浓度的活性剂。活性剂的足够浓度是预防或对抗感染所必需的患者体内的活性剂浓度。这些量可以通过实验或通过理论确定，例如通过测定所述活性剂的血液浓度，或者通过计算生物利用度来确定。可以使用病毒感染性的常规测定来确定足以体外抑制病毒感染的活性剂的量，所述测定例如基于复制子的测定，其在文献中已有描述。本发明还包括在预防性治疗中使用包含本发明化合物和至少一种其它活性剂的药用组合。在预防性或预先治疗背景下，本发明化合物的有效量U以显著降低患者发生丙型肝炎病毒感染风险的量。治疗方法包括提供某些剂量的本发明化合物以及所述至少一种其它活性剂给患者。约0.1mg至约140mg/千克体重/天的每种活性剂剂量水平可用于治疗上述病况(约0.5亳克至约7克/患者/天)。可以与载体材料相组合以产生单剂量形式的活性成分的量会根据所治疗患者和具体施用模式而有所不同。剂量单位形式通常会含有约1毫克至约500亳克的每种活性剂。在某些实施方案中，25亳克至500亳克或者25亳克至200亳克的本发明化合物每天提供给患者。当所述其它活性剂是NM283(瓦洛他滨(val叩icitabine))时，通常向患者提供100亳克至1000亳克/天、或200亳克至800毫克/天、或200至400亳克/天的任一种这些活性剂。当所述其它活性剂是VX-950时，向患者施用1000亳克至3750亳克/天、或1200亳克至1800毫克/天。本发明中特别的包括下述治疗方案，其中VX-950是其它活性剂，一天三次向患者施用约350至约450亳克或约700至约800亳克的VX-950，或者每12小时施用约350至约450亳克或者约700至约800亳克。根据所用的化合物和治疗的具体疾病，给药的频率也可有所不同。但是，对于大多数传染病的治疗，一天4次或更少的给药方案是优选的，一天1或2次的给药方案是特别优选的。但是，应该理解，任何特定患者的具体剂量水平^^C决于多种因素，其包括具体使用化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合和接受治疗的具体疾病的严重程度。逸合才法本发明包括以下治疗方法，其中本发明的化合物或盐与一种或多种其它活性剂一起提供。在某些实施方案中，所述活性剂是HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。例如，所述蛋白酶抑制剂可以是telaprevir(VX-950),所述聚合酶抑制剂可以是瓦洛他滨，或NM107(在体内转变为瓦洛他滨的活性剂)。在某些实施方案中，所述第二活性剂是利巴韦林、干扰素或PEG-干扰素a缀合物。根据本发明的方法，本发明化合物和其它活性剂可以(l)在组合制剂中共同配制并且同时施用或递送；(2)作为分开的制剂交替递送或平行递送；或者(3)通过本领域已知的任何其它组合治疗方案。当在交替治疗中递送时，本发明的方法可包括依次施用或递送本发明化合物和其它活性剂，例如在分开的溶液、乳液、混悬剂、片剂、丸剂或胶嚢剂中，或者通过在分开注射器中的不同注射。一般地，在交替治疗中，依次(即连续)施用有效量的每种活性成分，而在同时治疗中，一起施用有效量的两种或更多种活性成分。也可以使用多种次序的间隔组合治疗。在某些实施方案中，治疗方法包括给患者提供式I的化合物和干扰素(例如PEG化干扰素或干扰素y)。干扰素可以是与本发明化合物一起提供的唯一化合物，或者可以与不是干扰素的其它活性剂一起提供。本发明治疗方法和药物组合包括本发明的化合物以及作为其它活性剂的下述化合物和物质的任一种或组合胱天蛋白酶(caspase)抑制剂类:IDN6556(IdunPharmaceuticals);亲环素抑制剂类:NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm);细胞色素P450单加氧酶抑制剂类:利托那韦(WO94/14436),酮康唑，醋竹桃霉素，4-甲基吡哇，环孢菌素，氯美噻唑，西眯替丁，伊曲康唑，氟康唑，咪康唑，氟伏沙明，氟西汀，奈法唑酮，舍曲林，茚地那韦，萘非那韦，安普那韦，福沙那韦，沙奎那韦，洛匹那韦，地拉韦咬，红霉素，VX-944，和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦，酮康唑，醋竹桃霉素，4-甲基吡喳，环孢菌素和氯美噻唑；糖皮质激素类:氢化可的松，可的松，泼尼松，泼尼松龙，曱基泼尼松龙，曲安西龙，帕拉米松，倍他米松和地塞米松；促红细胞生成素类:促红细胞生成素-1和促红细胞生成素-2。促红细胞生67成素超家族的其它成员例如各种集落刺激因子(例如，(如G-CSF，GM-CSF,M國CSF),Epo,和SCF(干细胞因子)；顺势疗法:奶蓟，水飞蓟素，人参，甘草甜素，甘草，五味子，维生素C，维生素E，(5-胡萝卜素和硒；免疫调节化合物:沙利度胺，IL-2，促红细胞生成素，IMPDH抑制剂，例如Merimepodib(VertexPharmaceuticalsInc.),干扰素,包括天然干扰素(例如OMNIFERON，Viragen和SUMIFERON,Sumitomo,天然干扰素混合物),天然干扰素a(ALFERON,HemispherxBi叩harma，Inc.),来自淋巴母细胞的干扰素anl(WELLFERON,GlaxoWellcome),口服a干扰素，Peg-干扰素，Peg-干扰素a2a(PEGASYS，Roche),重组干扰素a2a(ROFERON，Roche),吸入干扰素a2b(AERX,Aradigm),Peg-干扰素a2b(ALBUFERON,HumanGenomeSciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)，重组干扰素a2b(INTRONA，Schering)，peg化干扰素a2b(PEG-INTRON，Schering,VIRAFERONPEQSchering),干扰素p-la(REBIF,Serono，Inc.和Pfizer),共有干扰素a(INFERGEN,ValeantPharmaceutical),干扰素y-lb(ACTIMMUNE，Intermune,Inc.),非peg化干扰素a，a干扰素，及其类似物，以及合成胸腺素a1(ZADAXIN,SciClonePharmaceuticalsInc.);免疫抑制剂:西罗莫司(RAPAMUNE,Wyeth);白介素:(IL國l，IL-3,IL國4，IL國5，IL-6，IL-IO，IL國ll，IL-12),LIF,TGF-p，TNF-a)以及其它低分子量因子(例如AcSDKP，pEEDCK，胸腺激素和微小细胞因子(minicytokine));干扰素增强剂:EMZ702(TransitionTherapeutics);IRES抑制剂:VGX國410C(VGXPha函)；单克隆和多克隆抗体:XTL-6865(XTL)，HuMax画HepC(Genmab),丙型肝炎免疫球蛋白(人)(CIVACER，NabiBi叩harmceuticals);核苷类似物:拉米夫定(EPIVIR,3TC，GlaxoSmithKline),MK-0608(Merck),扎西他滨(HIVID,RocheUSPharmaceuticals),利巴韦林(包括COPEGUS(Roche),REBETOL(Schering),VILONA(ICNPharmaceuticals,和VIRAZOLE(ICNPharmaceuticals),和viramidine(ValeantPharmaceuticals),利巴韦林的脒前药。还可以使用核苷类似物的组合；非核苷抑制剂:PSI-6130(Roche/Phamasset),delaviridine(RESCRIPTOR，Pfizer),和HCV-796(Viropharm);P7蛋白抑制剂:金刚烷胺(SYMMETREL,EndoPharmaceuticals,Inc.);聚合酶抑制剂:NM283(val叩icitabine)(Idenix)和NM107(Idenix);蛋白酶抑制剂:BELN-2061(BoehringerIngelheim)，GW國433908(安普那韦的前药，Glaxo/Vertex),茚地那韦(CRIXIVAN，Merck)，ITMN-191(Intermune/ArrayBiopharma),VX950(Vertex)以及包含一种或多种前述蛋白酶抑制剂的组合；RNA干扰:SIRNA-034RNAi(SirnaTherapeutics);治疗性疫苗IC41(Intercell)，IMN-0101(Imnogenetics)，GI5005(Globeimmune),Chronvac國C(Tripep/Inovio)，ED-002(Imnogenetics),HepavaxxC(ViRexMedical);TNF激动剂阿达木单抗(HUMIRA,Abbott),依那西普(ENBREL，Amgen和Wyeth),英夫利昔单抗(REMICADE，Centocor,Inc.);微管蛋白抑制剂:秋水仙素；鞘氨醇-1」畴酸受体调节剂:FTY720(Novartis);TLR激动剂:ANA-975(AnadysPharmaceuticals),TLR7激动剂(AnadysPharmaceuticals),CPG10101(Coley)，和TLR9激动剂包括CPG7卯9(Coley);亲环素抑制剂:NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)。接受丙型肝炎治疗的患者通常给予干扰素和另一种活性剂。因此作为实施方案，包括了如下的治疗方法和药物组合，其中本发明化合物与作为所述其它活性剂的干扰素(如peg化干扰素a2a)—起提供。类似地，本文提供了其中利巴韦林是其它活性剂的方法和药物组合。实施例缩写下述化学缩写用于实施例1。这些实施例中使用的其它缩写是有机化学合成领域技术人员所熟悉的。CDIl，l，-g二咪唑DBU二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DCM二氯甲烷DIEAN,N-二异丙基乙基胺DMF二甲基曱酰胺HATU0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲鐵HBTUO-(lH-苯并三唑-l-基)7V，AyV'，7V'-四甲基脲六氟磷酸盐NMMN-甲基吗啉RCM闭环复分解反应TEA三乙基乙酸酯(triethylacetate)TFA三氟醋酸实施例1.l-((2S，4R)-l-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4-(哌咬-l-基)丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基会啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷羧酸的合成步骤1.制备N-(环丙基磺絲)-l-(BOC-絲)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺CDI(2.98g,18.4mm,1.1eq)溶解于乙酸乙酯。N-Boc-环丙基乙烯基酸(3.8g，16.7mm,1.0eq)(通过Beaulieu，P.L.等(J.Org.Chem.70:5869-79(2005)给出的方法制备)加入到CDI/乙酸乙酯混合物，在室温下搅拌直至消耗掉起始材料。将环丙基磺酰胺(2.2g,18.4mm，1.1eq)加入到此混合物，然后加DBU(2.1ml，20.5mm,1.23eq)，在室温下搅拌混合物2小时。通过硅胶色镨的处理和纯化提供了2g的化合物2。步骤2.制备(2S，4R)-叔丁基2-(l-(环丙基磺gM甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-l-羧酸酯和(2S，4R)-N-(l-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-(7-甲氧基-2-苯基奁#"4-基猛)吡咯烷-2-甲酰胺根据WO02/060926中给出的方法制备的化合物1(4.3g，9.3mmo1，1.1eq)在DMF中与O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(4.1g，10,5mmo1,1.3eq)—起搅拌30分钟，然后加入环丙基胺2(1.92g，8.3mmol，1.0eq)和N-甲基吗啉(2.52g，25.0mmol,3.0eq)。混合物过夜搅拌，在减压条件下除去溶剂。用乙酸乙酯稀释所剩残余物，用饱和NaHC03水溶液洗涤。通过MgS04干燥有机溶剂，在减压条件下浓缩得到粗制品3，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。用5mlTFA处理在10ml无水CH2C12中的化合物3并搅拌过夜。除去溶剂，剩余物从乙酸乙酯中重结晶，得到4.12g化合物4(两步产率61%)。步骤3.制备(3S)画3國((2S，4R)画2画(1國(环丙基磺絲^^曱酰基)國2國乙烯基环丙基絲曱酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基奮啉-4-基氧基)吡咯烷-l-羰基)-4,4-二甲基戊酸通过Evans,D.A.,等(J.Org.Chem.64:6411-6417(1999))所给出的方法制备的酸5(58mg,0.25mmol,1.2eq)在1.2mLDMF中与4(138mg,0.21mmol)、HATU(160mg,0.42mmol,2.0eq)和DIEA(0.63mmol，3.0eq)一起搅拌过夜。对所述混合物实施HPLC纯化，得到121mg的6(77%声率)，在1.0mLDCM中用0.5mLTFA对其进行进一步过夜处理。除去溶剂得到化合物7，产率100%。步骤4.制备(2S，4R)-l-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4-(哌咬-l-基)丁酰基)-N-(l國(环丙基磺酰基氨基曱酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-(7-曱氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酰胺1.0mLDMF中的酸7(0.15mmol)与哌啶(过量，0.6mmo1，4eq)、HATU(U5mg,0.3mmo12.0eq)和DIEA(0.45mmo1，3.0eq)—起搅拌4小时。对所述混合物进行HPLC纯化得到77.1mg的8。步骤5.制备(3S)-3-((2S,4R)-2-(l-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲H^-2-苯基会d基IL&)吡咯烷-l^iO-4,4-二甲基戊酸72步骤5.制备(3S)-3-((2S,4R)-2-(l-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲|^-2-苯基会#~4-基|^)吡咯烷-1~^)-4,4-二曱基戊酸1.2mLDMF中的酸5(105mg,0.46mmo1，1.2eq)与9(202mg，0.38mmol)、HATU(2卯mg，0.76mmo1,2.0eq)和DIEA(1.2mmo1,3.0eq)—起搅拌过夜。对所述混合物进行HPLC纯化得到204.3mg的10(75%/率)，其进一步在1.0mLDCM中用0.5mLTFA处理过夜。除去溶剂得到11，产率100%。步骤6.终产物的制备1.0mLDMF中的酸11(30mg，0.045mmol)与哌啶(0.27mmo1,6eq)、HATU(34mg,0.09mmo1,2.0eq)和DIEA(0.14mmo1,3.0eq)—^^搅拌2小时。对所述混合物进行HPLC纯化得到21.2mg的12(65%产率)，其在甲醇中用2NNaOH水解6小时。用6NHC1酸化所述混合物，对其进行HPLC纯化得到7.6mg的13。实施例2.大环化合物的合成一般操作程序1.脱保护反应(将N-Boc转化为胺或者将叔丁基酯转化为羧酸)将TFA(3-4ml)在室温下加入到无水DCM(7ml)中的Boc保护起始材料(lmmol)或叔丁基酯的溶液中。反应用LC/MS和TLC进行监测。13小时后，减压蒸it^应混合物至干。使用粗产物进行下一步反应而不进行进一步纯化。程序2.酰胺形成在室温下将N-甲基吗淋(2mmol)和HBTU(1.2mmol)—次性加入到无水DMF(10ml)中的酸(lmmol)的溶液中。在室温下搅拌10分钟之后，将胺(1mmol)—次性加入，然后搅拌过夜。将^JL混合物倒入水水，用乙酸乙酯(100ml)进行萃取。用1120、盐水洗涤有机层，并用无水MgS04干燥。过滤残余物，真空蒸发至干。通it^M上快速色镨(己烷-乙酸乙酯100:0至50:50)纯化粗产物得到所需产物。程序3.由Grubbs2nd(CASReg.No.246047國72國3)或Hoveyda誦Grubbs2nd催化剂(CASReg.No.301224-40-8)催化的RCM对在1,2-二氯乙烷中的起始材料(二烯烃，1mmol)、催化剂(530mol%)的混合物除气并在氩气氛下加热至llOt:保持12-24小时。通过LC/MS和TLC监测所述>^应。在减压条件下蒸发所述反应混合物至干。通it^硅胶上快速色镨(己烷-乙酸乙酯100:0至50:50)纯化粗产物得到所需产物。程序4.酯水解在室温下将LiOH7jC合物(6当量)一次性加入到酯(lmmol)的THF(5ml)、甲醇(2.5ml)和水(2.5ml)溶液中，然后搅拌反应混合物过夜。在反应完成之后(通过LC/MS)，冷却至0X:，酸化至pH2，用DCM(20mlx2)萃取。用MgS04干燥反应物，过滤并在减压条件下蒸发至干。通it^硅胶上快速色镨(己烷-乙酸乙酯100:0至20:80)纯化粗产物得到所需产物。74路线图1通过程序1和2从起始材料14和氨基酸20制备化合物21。MS(M++1)754。通过程序3制4^f匕合物22。MS(M++1)726。通过程序1和2制^ft合物23。MS(M++1)737。通it程序4制4^f匕合物24。MS(M++1)709。路线图2.化合物34和35的合成34站M始材料28经程序4制备化合物29。用起始材料29经步骤2所述程序制备化合物30。用起始材料30经步骤1和2中所述程序制备化合物31。用起始材料28和32经步骤4中所述程序制备化合物33。通过步骤3中所述程序制备化合物34和35。RCM之后，通过制备型-TLC(己烷-乙酸乙酯1:1)分离反应混合物，得到化合物34和35。MS(M++l)=812制备中间体20和32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>步骤1.8-壬烯酸(1.56g,10mmol)置于100ml烧瓶中，将无7JC乙醚(35ml)在N2气氛下加入，冷却至0r,加入TEA(1.6g,16mmo1)然后逐滴加入新戊酰氯(1.26g,10.5mmo1)。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将所得混悬液冷却至OX:,在N2气氛下过滤到250ml烧瓶中(用无水乙醚洗两次10mlx2)。将滤出物冷却至-78n并用无水THF(25ml)稀释。将少许1,10-菲罗啉(phenathroline)晶体加入到(S)(-)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的THF溶液中(25ml)。将溶液冷却至-78"C，逐滴加入正丁基锂溶液(己烷中1.6M,6.5ml,10.4mmol)直至红色维持10分钟。在-78匸下历经20分钟通过插管将此溶液加入到上述冷却的混合酸酐溶液。在-78C下再搅拌所得混合物30分钟，然后倒入饱和NH4C1中，分离有机层，用乙醚(50ml,3X)萃取7JC层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgS04干燥，过滤，在减压条件下浓缩至干燥。通过快速色镨(己烷-乙酸乙酯100:0至100:20)纯化粗产物得到3.01g的26(95%)。步骤2.将26(3.01g，9.6mmol)的无水THF溶液冷却至-78匸，然后历经10分钟逐滴加入2.0mNaN(TMS)2的己烷溶液(5.76ml)。30分钟后，在-78"C下逐滴加入溴乙酸叔丁酯。在-78"C下搅拌反应混合物2小时。用LC/MS和TLC监测所述反应。用10。/oKHS04终止反应至pH46,用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤有机层，用MgS04干燥，过滤，在减压条件下蒸发至干燥。通过硅胶色镨(己烷-乙酸乙酯100:0至100:20)纯化粗产物得到化合物14。步骤3.在0。C下将H202(50%，0.9ml)历经5分钟逐滴加入，然后加入LiOH(0.2g，在2mlH20中)溶液。将jl应混合物加入到27(1.05g，2.44mmol)的THF/H20(5:l,24ml)溶液中。在0。C下搅拌混合物1小时，然后通过逐滴加入石克代石危酸钠水溶液(10ml)来终止反应，同时保持温度在20'C以下。用乙酸乙酯萃取混合物(丟弃)，用固体柠檬酸将水相酸化至pH~2,用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有;W目，用无7jC硫酸钠干燥，在减压条件下除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化剩余物，用己烷乙酸乙酯(100:0)至50:50的梯度系统洗脱，得到所需化合物20(503mg)。步骤4.通过程序1制备化合物36。步骤5.通过程序2制备化合物37。步骤6.通过用于制备化合物20的步骤3中给出的程序从37制备化合物32。实施例3.其它M取代的肽编号结构名称EC5038l-((2S，4R)-l-((S)-2陽叔丁基-4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰基)-4-(7-曱氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-曱酰胺基)-2-乙烯基环丙烷羧酸*39l-((2S,4R)-l-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4-(吡咯烷-l-基)丁酰基)-4-(7-曱氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲^基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯40o力，o。人l-((2S，4R)-l-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4_(哌啶-1-基)丁酰基)-4-("7-曱氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-曱酰胺基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯41Oyny"yo、o木Zl-((2S，4R)-l-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酰基)-4-(7-曱氧基酰胺基)-2-乙烯基环丙烷羧酸79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>56。<0o冬》l-((2S，4R)-l-((S)-2隱叔丁基-4-(3,4-二氢喹淋-1(2H)-基)-4-氧代丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷羧酸57。,'{。Hl-((2S,4R)-l國((S)画2-叔丁基-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-曱酰胺基)-2-乙烯基环丙烷羧酸58o(2R，6R，13aS,14aR，16aS，Z)-N-(环丙基磺醋)-2-(7-曱錄-2-苯基##-4-基IU0-5，16-二氧代-6-(2-氧代-2-(哌咬-1-基)乙基)-1，2，3，5，6,7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙烷[e]吡咯并[l，2-a[l，4I二氮杂环十五烯-14a-曱酰胺59、HN，m(2R，6R,13aR,14aS，16aS，Z)誦N隱(环丙基磺酰基)-2-(7-甲氧基-2-苯基会啉-4-基氧基)-5，16-二氧代-6-(2-氧代-2隱(派咬-1-基)乙基)-1，2，3,5，6，7，8，9，10，11，13a，14,14a，15，16,16a-十六氢环丙烷[e]吡咯并[l,2-a[l，4]二氮杂环十五烯-14a-曱酰胺60a"0do木一(2s，4r)-l-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4-(哌啶-l-基)丁酰基)-n-((lR，2s)-l-(环丙基磺酰基氨基曱酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-(7-曱氧基-2-苯基喹啉-4-基|1^)他咯烷-2-甲酰胺实施例4.鉴定抑制HCV复制的化合物之测定在培养细胞中测试本文要求保护的化合物抑制丙型肝炎病毒复制子之复制的能力，所述培养细胞中已经并入了HCV复制子构建物。HCV复制子系统由Bartenschlager等人描述(Science,285，pp.110-113(1999))。所述复制子系统可预测体内抗HCV活性；已经证明在人中有活性的化合物在该复制子测定中也一样显示出活性。在此测定中，用不同浓度的测试化合物处理含HCV复制子的细胞，以确定测试化合物抑制HCV复制子复制的能力。作为阳性对照，用不同浓度的干扰素a(已知的HCV复制抑制剂)处理含HCV复制子的细胞。所述复制子测定系统包括新霉素磷酸转移酶(NPT)作为复制子自身的一个组分，以检测宿主细胞中复制子基因产物的转录。HCV复制子在其中活跃复制的细胞具有高水平的NPT;NPT水平与HCV复制成正比。HCV复制子不在其中复制的细胞具有低7jc平的NPT，因此当用新霉素处理时不能存活。使用捕获ELISA测定每个样品的NPT水平。测试化合物抑制丙型肝炎复制子培养细胞中病毒复制能力的步骤如下，其中所述复制子构建物已并入到所述细胞中。好cr茇斧Af和复浙^4这HCV基因组由编码3000个^J^酸之多蛋白的单ORF组成。所述ORF侧翼的5，一侧是用作内部核糖体ii^位点(IRES)的非翻译区，3，守序列(3，-NTR)。病毒复制必需的结构蛋白位于所述ORF的5，端附近。命名为NS2至NS5B的非结构蛋白包含ORF的剩余部分。按5'-3'方向，HCV复制子含有HCV-IRES、新霉素磷酸转移敏neo)基因、指导HCV序列NS3至NS5B翻译的脑心肌炎病毒的IRES、以及3'國NTR。HCV复制子的序列已保存在GenBank中(登录号AJ242652)。使用标准方法如电穿孔将所述复制子转染进Huh-7细胞。復设备和材料包括但不限于含HCV复制子的Huh-7细胞，维持培养基(添加了10%FBS、L-谷氨酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100单位/ml)、链霉素(100微克/ml)和500微克/mlGeneticin(G418)的DMEM，Dulbecco'smodifiedEaglemedia),筛选培养基(添加了10%FBS、L國谷氨酰胺、非必需氛基酸、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100微克/ml)的DMEM)，96孔组织培养板(平底)，96孑L板(U形底用于药物稀释)，用作阳性对照的干扰素a，固定试剂(例如曱醇丙酮)，第一抗体(兔抗國NPTII)，第二抗体Eu-Nll，以及增强溶液。当其密度合适时，含HCV复制子的细胞支持高水平的病毒RNA复制子复制。过度汇合导致病毒RNA复制降低。因此，细胞必需在500微克/ml的G418存在下保持生长于对数期。一般地，细胞应以1:4-6稀释度每周传代两次。按照如下所述进行细胞培养在显微镜下检查含HCV复制子细胞，以确保细胞生长良好。用PBS漂洗细胞一次，加入2ml胰酶。将细胞/胰酶混合物孵育于37"C在C02孵箱3-5分钟。孵育后，加入10亳升完全培养基停止胰酶消化反应。温和吹起细胞，将其iiA15ml管中，以1200rpm离心4分钟。除去胰酶/培养基溶液。加入培养基(5ml),小心混合细胞。对细胞计数。然后将细胞接种于96孔板，密度是6000-7500细胞/100微升/孔(6-7.5x105细胞/10ml/板)。然后在37匸在5%C02孵箱中孵育所述板。接种后约24小时并且在加入药物之前，在显微镜下检查细胞。如果正确进行计数和稀释，细胞应该是60-70%汇合度，几乎所有细胞贴壁并在孔中均匀分布。^浙试化合參义埋舍FCr茇斧/f1^勿應86用PBS漂洗含HCV复制子的细胞一次，然后加入2ml胰酶。将细胞于37X:在5%<:02孵箱中孵育3-5分钟。加入10亳升完全培养基停止反应。温和^细胞，将其放入15ml管中，以1200rpm离心4分钟。除去胰酶/培养基溶液。加入5ml培养基(500ml来自BRL目录号#12430-054的DMEM(高葡萄糖)，加入了50ml10%FBS，5%GeneticinG418(50mg/ml,BRL目录号10131-035)，5mlMEM非必需氨基酸(100xBRL#11140-050)和5mlpen-strep(BRL#15140-148))，小心混合细胞和培养基。用筛选培养基(500mlDMEM(BRL#21063-029),50mlFBS(BRL#10082-147)和5mlMEM非必需氨基酸(BRL#11140-050))以6000-7500细胞/100nl/孔将细胞铺板至96孔板中(6-7.5xl05细胞/10ml/板)。将板置于37X:的5。/。C02孵箱中过夜。第二天早晨，用培养基或DMSO/培养基根据筛选所选的终浓度在U形底96孔板中稀释药物(测试化合物或干扰素a)。一般地每个测试化合物使用6种浓度，从10mM至0.03mM。将100微升测试化合物稀释液置于含HCV复制子细胞的96孔板孔中。将不含药物的培养基加入到一些孔中作为阴性对照。DMSO已知影响细胞生长。因此，对于单个剂量筛选，如果使用在DMSO中稀释的药物，包括阴性对照(仅仅培养基)和阳性对照(干扰素a)的所有孔必须含有相同浓度的DMSO。所i^L在的加湿5%C02环境中孵育三天。在第四天，定量NTPII测定。将培养基倒出所a,将所,在200微升PBS中洗一次。然后倒出PBS,将所^倒扣于纸巾以除去任何剩余PBS。用100微升/孔的预冷(-20"C)甲醇:丙酮(l:l)原位固定细胞，将板置于-20匸保持30分钟。将固定溶液倒出板，使板完全风干(约1小时)。记录干燥细胞层的外观，用肉眼对有毒孔中细胞密度进行评分。或者，可以使用下文所述MTS测定评估细胞活力。在室温下，用200微升封闭溶液(10%FBS;3%NGS的PBS)封闭所述孔30分钟。除去封闭溶液，将在封闭溶液中1:1000稀释的100微升兔抗NPTII加入到每个孔。然后将所i^il在室温孵育45-60分钟。孵育之后，用PBS-0.05。/o吐温20溶液清洗孔六次。将100孩i升在封闭緩冲液中1:15000稀释的缀合铕(EU)的山羊抗兔抗体加入到每个孔，室温下孵育30-45分钟。再次清洗所ii^L,将100微升增强溶液(PerkinElmer#4001-0010)加入到每个孔中。在平板振摇器上振摇每个板(约30rpm)3分钟。将95微升从每个孔转移到黑色板；在Perkin-ElmerVICTOR读板仪(EU-Lance)上对EU信号定量。在此测定中测试实施例3中所示化合物。在EC50栏有一个"*"的化合物具有大于IOnM的EC50,有两个星(**)的具有大于lpM但小于10nM的EC50，有三个星(***)的化合物具有100nM或更小的EC50值。实施例5.细胞毒性测定为了确定复制子复制的降低是由于化合物抗HCV复制子活性而不是非特异性的，使用毒性测定来定量化合物细胞毒性。勿應#遂殆叙應蛋--冷f冷浙定细胞蛋白质—白蛋白测量提供了一种细胞毒性的标志物。从细胞白蛋白测定中获得的蛋白质水平还可用于为化合物抗病毒活性提供归一化参照。在所述蛋白质-白蛋白测定中，用不同浓度的赛菊芋黄素(helioxanthin,已知在高浓度具有细胞毒性的化合物)处理含HCV复制子的细胞三天。裂解细胞，将细胞裂解物在室温下(25-28C)用于结合与板结合的山羊抗白蛋白抗体，结合持续三小时。然后用lxpBS洗所i^6次。在洗去未结合的蛋白质之后，将小鼠单克隆抗人血清白蛋白抗体用于结合板上的白蛋白。然后用磷酸酶标记的抗小鼠IgG作为第二抗#^险测复合物。55.MTS勿應辜胜浙定还可以通过CELLTITER96AQUEOUSONESolutionCellProliferationAssay(Promega,MadisonWI)(—种用于测定活细胞数的比色测定)来测定细胞活力。在此方法中，固定细胞之前，按照生产商说明将10-20微升MTS试剂加入到每个孔，在37X:孵育板，在OD4卯nm处读数。在孵育期间，活细胞将MTS试剂转变为吸收4卯nm光的甲臢产物。因此4卯nm吸光度与培养物中活细胞数成正比。可以按照如下所述获得用于确定细胞毒性的细胞白蛋白和MTS方法的直接比较用不同浓度测试化合物或赛菊芋黄素处理细胞三天。按照如上所述裂解以检测白蛋白之前，根据生产商说明加入MTS试剂到每个孔，在37C孵育，在OD4卯nm处读数。然后如上所述进行细胞白蛋白定量。权利要求1.下式的化合物或者其可药用盐，其中代表共价双键或单键，并且基团含有0或1个双键；R1是-NR10R11、-(C＝O)NR10R11、-(C＝S)NR10R11、-(C＝O)R12、-SO2R12、-(C＝O)OR12、-O(C＝O)R12、-OR12或-N(C＝O)R12，或者R2是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、(芳基)C0-C4烷基，或R1和R2一起形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5元至7元杂环，或者与任选取代的5元至7元碳环或杂环稠合的含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5元至7元杂环；R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为(a)氢、卤素或氨基，或者(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(C3-C7环烯基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰基、或者单-或二-C1-C6烷基氨基，其中每个是任选取代的；或者R3和R4可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的任选取代的3元至7元杂环烷基环；R5和R6可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的任选取代的3元至7元杂环烷基环；R7和R8可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的任选取代的3元至7元杂环烷基环；或者R5是C7-C11饱和或不饱和烃链，其(i)共价键合到R7，其中R7是亚甲基，或者R5是C7-C11饱和或不饱和烃链，其(ii)共价键合到R7和R8连接成3元至7元任选取代的环烷基环所形成的任选取代的环烷基；以及R6是氢、C1-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基；T是通过其碳原子相连的四唑基，或T是下式的基团R9是羟基、氨基、-COOH、-NR10R11、-OR12、-SR12、-NR10(S＝O)R11、-NR10SO2R11、-NR10SONR11R12、-NR10SO2NR11R12、-(C＝O)OR10、-NR10(C＝O)OR11或-CONR10R11，或者R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(C3-C7环烯基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)CH2SO2-、(C3-C7环烷基)CH2SO2NR10-、(杂环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C2烷基、或(5元至10元杂芳基)C0-C2烷基，其中每个是任选取代的，或者R9是下式的膦酸酯其中p是0、1或2；R9是RXXC0-C4烷基-，其中X是-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-并且RX是芳基或杂芳基，或者R9是-CH(RY)(C3-C7环烷基)、-SO2CH(RY)(C3-C7环烷基)或-NR10SO2CH(RY)(C3-C7环烷基)，其中RY是卤素或者RY是C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(C4-C7环烯基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷氧基、(杂环烷基)C0-C2烷基或(5元至10元杂芳基)C0-C4烷基，其中每个是任选取代的；R10、R11和R12在每次出现时分别独立地是氢，或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(芳基)C0-C2烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(C3-C7环烯基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基或(5元至10元杂芳基)C0-C2烷基，其中每个是任选取代的；R13是氢或C1-C2烷基；R14和R15分别独立地是氢、羟基或C1-C2烷基；n是0、1或2；M是氢、卤素、羟基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；Y不存在或者是CR18R19、NR20、S、O、-O(C＝O)(NR20)-、NH(C＝O)(NR20)-、NH(S＝O)(NR20)-或-O(C＝O)-；或者Y与J、L或M一起形成环；J是CH2或J与Y一起形成3元至7元碳环或杂环，所述环被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；当J与Y一起形成环时，Z可以不存在；L是CH2或L与Y一起形成3元至7元碳环或杂环，所述环被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；当L与Y一起形成环时，Z可以不存在；Z是(单-或双环芳基)C0-C2烷基或者(单-或双环杂芳基)C0-C2烷基，其中每个Z被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、-SO2NR11R12、-(C＝O)NR11R12、-NR11(C＝O)R12、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和二-C1-C4烷氨基、C1-C4烷基酯、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，以及0或1个(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷氧基、(5元或6元杂芳基)C0-C2烷基、(5元或6元杂芳基)C0-C2烷氧基、萘基、茚满基、(5元或6元杂环烷基)C0-C2烷基、或者9元或10元双环杂芳基，其中每个被独立选自如下的0、1或2个取代基所取代(c)卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、CH3(C＝O)NH-、＝NOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、单-和二-C1-C4烷氨基、-NR8SO2R11、-C(O)OR11、-NR8COR11、-NR8C(O)OR11、三氟甲基和三氟甲氧基，以及(d)苯基和5元或6元杂芳基，其中每个被卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C2烷氧基中的0、1或更多个所取代；R16代表0至4个独立选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基；R18和R19独立地是氢、羟基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；和R20是氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。2.权利要求l的化合物或盐，其中Ri和R2相连形成5元至7元杂环烷基环，其^^有1或2个独立选自N、O和S的杂原子，所述环任选地稠合至苯基或者5元或6元杂芳基而形成双环系统，其中每个5元至7元杂环烷基环或双环系统任选地被取代。3.权利要求2的化合物或盐，其中A和R2相连形成吡咯烷、哌啶或艰，秦环或者与苯基稠合的艰嚷环，其中每个任选地被独立地选自卣素、羟基、#J^、-CONH2、國COOH、d-C2烷基和Q-C2烷fL&的0至2个取代基所取代。4.权利要求l的化合物，其中&是<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>5.权利要求4的化合物或盐，其中R2是d-C6烷基或CVC7环烷基。6.权利要求4的化合物或盐，其中R2是氢。7.权利要求1至6中任一项的化合物或盐，其中R3和Rt独立地是(a)氢，或(b)d-C4烷基或(C3-C7环烷基)C『C4烷基，其中每个被独立地选自下列的0至3个取^RJ^所取代卣素、羟基、絲、H^、-CONH2、-COOH、d-C4烷基、C2-Ct烷酰基、d-C4烷IL^、d國Q烷石絲、单和二國d國C4烷M、CVC2卣代烷基和d-C2卣代烷氧基。8.权利要求7的化合物或盐，其中R3和Rt独立地是氢、CVQ烷基或(CVC7环烷基)C。-C4烷基。9.权利要求8的化合物或盐，其中R3和R4独立地是氢或曱基。10.权利要求1至6中任一项的化合物或盐，其中R3和Rt相连接形成3元至7元环烷基环或者含有独立地选自N、S和O的1或2个杂原子的3元至7元杂环烷基环，其中每个环被独立地选自卤素、羟基、Jl&、M、乙烯基、d-Q烷基、d-C2烷IL^、三氟曱基和三氟曱氧基的0至2个取4&基所取代。11.权利要求10的化合物或盐，其中R3和R4相连接形成3元至7元环烷基环或者含有独立地选自N、S和O的1或2个杂原子的5元至6元杂环烷基环，其中每个环被独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷緣的0至2个取代基所取代。12.权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其中Rs和R6独立地是(a)氢，或(b)d-C4烷基或(CVC7环烷基)C『C4烷基，其中每个被独立地选自卣素、羟基、#J^、H&、-CONH2、画COOH、d國Ct烷基、QrC4烷酰基、C广C4烷IL^、d-Ct烷硫基、单和二隱CVC4烷#^、CrC2卤代烷基和C广C2卤代烷lL&的0至3个取4m所取代。13.权利要求12的化合物或盐，其中R5和R6独立地是氢、CrC4烷基或(CVC7环烷基)C。-C4烷基。14.权利要求13的化合物或盐，其中Rs和R6独立地是氢或甲基。15.权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其中Rs和R6相连接形成3元至7元环烷基环或者含有独立地选自N、S和O的l或2个杂原子的3元至7元杂环烷基环，其中每个环被独立地选自卤素、羟基、脉、H&、乙烯基、d-C2烷基、d-C2烷猛、三氟曱基和三氟甲氧基的0至2个取4义基所取代。16.权利要求15的化合物或盐，其中Rs和R6相连接形成3元至7元环烷基环或者含有独立地选自N、S和O的1或2个杂原子的5元至6元杂环烷基环，其中每个环,皮独立地选自卣素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷lL&的0至2个取^R^所取代。17.权利要求1至16中任一项的化合物或盐，其中R7和Rs独立地是U)氢，或(b)CrC4烷基或(CVC7环烷基)C。-C4烷基，其中每个被独立地选自卣素、羟基、#J^、^J^、-CONH2、-COOH、d國C4烷基、C2画Ct烷酰基、d-C4烷氧基、d-C4烷硫基、单和二國d-Cf烷^J^、d國C2卣代烷基和d-C2卣代烷H&的0至3个取>(1^所取代。18.权利要求17的化合物或盐，其中R7和Rs独立地是氢、Q-C4烷基或(CVC7环烷基)C。-C4烷基。19.权利要求18的化合物或盐，其中R7和Rs独立地是氢或甲基。20.权利要求1至16中任一项的化合物或盐，其中R7和Rs相连接形成3元至7元环烷基环或者含有独立地选自N、S和O的1或2个杂原子的3元至7元杂环烷基环，其中每个环被独立地选自卤素、羟基、絲、絲、乙烯基、d-C2烷基、d-C2烷狄、三氟曱基和三氟曱氧基的0至2个取代基所取代。21.权利要求20的化合物或盐，其中R7和Rs相连接形成3元至7元环烷基环或者含有独立地选自N、S和O的1或2个杂原子的5元至6元杂环烷基环，其中每个环被独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷lL&的0至2个取代基所取代。22.权利要求1至6中任一项的化合物或盐，其中R3、R4和R6独立地是氢或曱基；R5是OC6烷基、C2-C6烯基、(C3-C7环烷基)Co-C4烷基、(C3-C7环烯基)Co-C4烷基、(杂环;^)C(rC4烷基、C2-C6烷it基或者单-或二-d-C6烷^J^;和R7和Rs相连接形成任选取代的3至7元环烷基环或者^^有独立地选自N、S和O的1或2个杂原子的任选取代的3至7元杂环烷基环。23.权利要求19的化合物或盐，其中R5是d-C6烷基或(CVC7环烷基)C。-C4烷基；和R7和Rs相连接形成环丙基环，其是未取代的或者被1或2个d-Q烷基或CVC6烯基所取代。24.权利要求20的化合物或盐，其式为25.权利要求1至6中任一项的化合物或盐，其中R3、R4、R6和Rs独立地是氢或甲基；和Rs是C7-Cn饱和或不饱和烃链，其共价连接到R7，其中R7是亚甲基。26.权利要求25的化合物或盐，其式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中D是具有6至10个碳原子的烷基或烯基。27.权利要求26的化合物或盐，其式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>28.权利要求1至6中任一项的化合物或盐，其中R3、R4和R6独立地是氢或甲基；和Rs是OCn饱和或不饱和烃链，其共价连接到117和Rg连接成3元至7元任选取代的环烷基环而形成的任选取代的环烷基环,29.权利要求28的化合物或盐，其式为其中D是具有6至10个碳原子的烷基或烯基。30.权利要求29的化合物或盐，其式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>31.权利要求1至30中任一项的化合物或盐，其中T是式、^R9的基团；和R9是羟基、氨基、國COOH、-NR10RU、-OR12、-SR12、-NR10(S=O)Ru-NRkjSOzRh、NR10SONRUR12、-NRkjSOzNRhRu、(C=O)OR10-NR10(C=O)ORu或誦CONRmRn。32.权利要求31的化合物或盐，其中R9是-NRk)S02NRh。33.权利要求32的化合物或盐，其中RK)是氢或甲基，Ru是环丙基。34.权利要求31的化合物或盐，其中R9是羟基、#J^、-COOH、画NRk)Ru、-OR12、-NR10SO2Ru、-(C=O)OR10或國CONRioRu。35.权利要求1至30中任一项的化合物或盐，其中o人T是式Z、、的基团；和R9是d-C6烷基、QrC6烯基、CrC6烷酰基、((:3-<:7环烷基)0)-(:4烷基、(QrC7环烯基)C(rC4烷基、(杂环^&)0)-(:4烷基、(芳基)C。-C2烷基或(5至10元杂芳基)Q-C2烷基，其中每个被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代卤素、羟基、#J^、H&、氧代-COOH、-CONH2、氧代、d國Ct烷基、d-C4烷！L^、QrC4烷酰基、d画Ct烷硫基、单國和二-d-d烷^J^、d-Q烷基酯、单-和二-d-C4烷基甲酰胺、d-Qt卣代烷基和d-C2g代烷IL^。36.权利要求35的化合物或盐，其中R9是d-C6烷基、CrC6烯基、(:2-<:6烷酰基、(<:3-(:7环烷基)0)-<:4烷基、(C3隱C7环烯基)C。-C4烷基、(杂环烷基)C。-C4烷基、(芳基)C。-C2烷基或(5至10元杂芳基)C。-C2烷基，其中每个被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代卤素、羟基、絲、総、氧代画COOH、-CONH2、Q國C4烷基、d-C4烷IL^、单國和二-d-C4烷^ij^、d-C2卤代烷基和CrC2卣代烷lL&。37.权利要求1至30中任一项的化合物或盐，其中*々4R9是式ti的膦酸酯，其中p是l或2。38.权利要求1至30中任一项的化合物或盐，其中R9是RxXd-C4烷基國，其中X是國(C-O)NH誦、-NH(C=0)-，并且Rx是苯基或吡^。39.权利要求1至30中任一项的化合物或盐，其中R9是-CH(RY)(C3-C7环烷基)、-S02CH(RY)(C3-C7环烷基)或者-NR10SO2CH(RY)(C3-C7环烷基)，其中Ry是卣素，或RY是d國C2烷基、CrC6烷酰基、(C3-C7环烷基)C。-C2烷基、(苯基)C『C4烷基、(苯基)C(rC4烷氧基、(杂环烷基)QpC2烷基或者(5至10元杂芳基)C。-C4烷基，其中每个被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代卣素、羟基、狄、絲、氧代画COOH、-CONH2、氧代、d-C4烷基、d-C4烷氧基、单誦和二-d画Cf烷^J^、d-C2卤代烷基和C广C2卣代烷紘40.权利要求1至39中任一项的化合物或盐，其中R10、Rn和Ru独立地是C广C6烷基、CVC6烯基、QrC6炔基、(<:3画<:7环烷基)C。-Q烷基、(杂环烷基)Q-C4烷基、(苯基)Co國C2烷基、(萘基)C『C2烷基或(5至10元杂芳基)C。-C2烷基，其中每个被0至3个独立选自下列的取f(J^所取代卤素、羟基、猛、H^、氧代國COOH、-CONH2、氧代、d-Ct烷基、d-C4烷！L&、CrC4烷St^、d-Ct烷硫基、单-和二-d-C4烷^J^、d-C4烷基酯、单-和二-d-C4烷基曱酰胺、d-C2卣代烷基和d-C2卣代烷H&。41.权利要求40的化合物或盐，其中Rio、Ru和Ri2独立地是氢或C广C6烷基、CrC6烯基、CrC6絲、(C3-C7环烷基)Co陽C2烷基、(杂环烷基)C。-C2烷基、(苯基)C。-C2烷基或(5至6元单环杂芳基)C。-C2烷基，其中每个被0至3个独立选自下列的取^m所取代卣素、羟基、氧代、d-C2烷基、d-C2烷IL&、三氟甲基和三氟曱lt^。42.权利要求40的化合物或盐，其中R10、Ru和R12独立地是氢或d-C6烷基。43.权利要求1至42中任一项的化合物或盐，其中n是0;和Y不存在或者是CH2、O或-O(C二O)-。44.权利要求40的化合物或盐，其中n是0且Y是O。45.权利要求1至42中任一项的化合物或盐，其中n是1;Y不存在或者是CH2、0或-0(〔=0)-;和R18和R19独立地是氢或甲基。46.权利要求1至45中任一项的化合物或盐，其中M是氢。47.权利要求1至46中任一项的化合物或盐，其中J和L都是CH:48.权利要求1至47中任一项的化合物或盐，其中Z是l-萘基、2國萘基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>49.权利要求1至47中任一项的化合物或盐，其中Z是下式的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>XpX2、X3、X4和Xs独立地是N或CH，并且XrXs中不超过两个是N;GpG2、G3和G4独立地是CH2、O、S或NR26，其中GrG4中不超过两个不是氢；R21代表0至3个独立选自下列的基团卤素、羟基、絲、絲、-CONH2、画COOH、d國C4烷基、QrC4烷SL&、d隱Ct烷氧基、d-C4烷硫基、单画和二-d-Ct烷M、d-C2卤代烷基和d-C2卤代烷H&，R22是氢、卤素、羟基、猛、絲、-CONH2、-COOH、d-Ci烷基、C2-C4烷^t^、d-Ct烷氧基、d-Ct烷硫基、单画和二國d-c4烷"^、d國d烷基酯、d-C2卣代烷基和d-C2卣代烷緣，或者R22是(C3-C7环烷基)Co隱Q烷基、(苯基)Co画C2烷基、(苯基)C『C2烷緣、(5或6元杂芳基)Co-C2烷基、(5或6元杂芳基)QrC2烷氧基、萘基、茚满基、(5或6元杂环烷基)C。-C2烷基、或者9或10元双环杂芳基，其中每个被独立选自下列的0、1或2个取代基所取代(c)自素、羟基、#J>、H&、硝基、画COOH、-CONH2、CH3(C=0)NH-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中C广C4烷基、d画Ct烷氧基、d誦C4羟基烷基、单-和二-C广C4烷^J^、-NR8S02Ru、画C(O)ORn、國NRgCORn、-NR8C(0)ORu、三氟甲基、三氟甲氡基，和(d)苯基和5或6元杂芳基，其中每个被卤素、羟基、d-C4烷基、d-C2烷氣基中的0或1或多个所取代；R23是0至2个独立地选自卣素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷IL^的取代基5和R24在其每次出现时独立地选自氢和CrC2烷基。50.权利要求49的化合物或盐，其中R22是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>51.权利要求49的化合物或盐，其中Z是下式的基团R21R21X2、X3和X4独立地是N或CH，并且X广X4中不超过两个是N;Ru代表0至3个独立选自下列的基团卣素、羟基、M、|l^、-CONH2、-COOH、d-Ct烷基、C2國Ct烷酰基、d画C4烷IL^、d國C4烷硫基、单-和二-d-Ct烷絲、d-C2卣代烷基和d-C2卣代烷猛，R22是氢、卤素、羟基、絲、絲、-CONH2、國COOH、d-Ct烷基、C2-C4烷酰基、d-d烷氧基、d-C4烷石克基、单-和二-d-C4烷氨基、CrC4烷基酯、d-C2卣代烷基和d-C2卣代烷IU^，或R22是(C3-C7环烷基)C。-C2烷基、(苯基)Q-C2烷基、(苯基)C。-C2烷ll&、(5或6元杂芳基)C『C2烷基、(5或6元杂芳基)C。-C2烷氡基、萘基、茚满基、(5或6元杂环烷基)C『C2烷基、或者9或10元双环杂芳基，其中每个被独立选自下列的0、1或2个取代基所取代(c)卣素、羟基、#J^、|l^、硝基、-COOH、-CONH2、CH3(C=0)NH-、d画C4烷基、d誦C4烷氧基、d-C4羟基烷基、单-和二國d-C4烷#^、-NR8S02Ru、-C(0)ORu、-NRgCORn、-NR8C(0)ORu、三氟甲基和三氟甲氡基，和(d)苯基和5或6元杂芳基，其中每个被卤素、羟基、d-C4烷基、d-C2烷氣基中的0或1或多个所取代。52.权利要求51的化合物或盐，其中Z是下式的基团53.权利要求53的化合物或盐，其中Z是下式的会啉54.权利要求53的化合物或盐，其中R^代表位于查啉上第7位的取代基，以及独立地选自下列的0至2个另外的取代基卣素、羟基、#J^、M、-CONH2、國COOH、d-C4烷基、C2-Ct烷酰基、d-C4烷H&、单-和二-d-C4烷^i^、d-C2卤代烷基和d-C2卣代烷氧基；和R22是(苯基)C『C2烷基或(吡^)C。-C2烷基，其中每个被独立选自下列的0、1或2个取^R^所取代卣素、羟基、絲、絲、-COOH、-CONH2、d國C4烷基、d-C4烷H^、单-和二-d-C4烷氨基、三氟甲基和三氟甲氧基。55.权利要求53的化合物或盐，其中R^是位于查啉上第7位的甲H^或乙IU^U、基，并且R22是苯基或吡咬基。56.权利要求1至47中任一项的化合物或盐，其中n是0,Z不存在，Y和M—起形成环，使得是下式的基团GpG2、G3、G4和Gs独立地是CH2、O、S或NR22，其中GPG2、G3、G4和G5中不超过两个不是CH2;Ru是独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷IL&的0至2个取代基；R22在其每次出现时独立地选自氢和甲基；和R23是独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷lL^的0至2个取代基。57.权利要求1至47中任一项的化合物或盐，其中n是O，M是氢，Z不存在，Y和J一起形成环，使得是下式的基团R21GpG2、G3和G4独立地是CH2、O、S或NR22,其中G2、Gs和G4中不超过两个不是CH2;Rn是独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷ll^的0至2个取代基；R22是独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷H&的0至2个取代基5和R23是独立地选自卤素、羟基、CrC2烷基和d-C2烷H&的0至2个取代基。58.权利要求57的化合物或盐，其中z\59.权利要求1至47中任一项的化合物或盐，其中n是0，Z不存在，Y和L一起形成环，使得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>GpG2、G3和G4独立地是CH2、O、S或NR22，其中G2、G3和G《中不超过两个不是CH2;Qi和Q2独立地是CH或N;Rn是独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷HJ^的0至2个取代基；R22是独立地选自卤素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷ltJ^的0至2个取代基；和R23是独立地选自卣素、羟基、d-C2烷基和d-C2烷HJ^的0至2个取代基。60.权利要求59的化合物或盐，其中<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>61.权利要求1的化合物或盐，其具有下式其中&和R2连接形成吡咯烷、哌咬或p底噪环或与苯J^稠合的哌噪环，其中每个任选地被0至2个独立选自卣素、羟基、#J^、CONH2、d-Ct烷基(C-O)-COOH、d画C2烷基和d-C2烷ltJ^的取^R^所取代；R3、R4、R6和Rs独立地选自氢、d-C4烷基和(C3-C7环烷基)C『C2烷基；R9是羟基、#J^、画COOH、-NR10RU、-OR12、國NRwS02Ru、-(C=O)OR10或-CONRioRu;R10、Ru和Ru独立地是氢、或C广C6烷基、CrC6烯基、C2-Q炔基、(C3-C7环烷基)Co-C2烷基、(杂环烷基)Q-C2烷基、(苯基)Q-C2烷基、或者(5元至6元单环杂芳基)C。-C2烷基，其中每个被独立地选自卣素、羟基、氧代、d-C2烷基、d-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的0至3个取代基所取代；R16是独立地选自卤素、d-C2烷基和d-C2烷？L&的0至2个取代基；M是氢或曱基；和Z是下式的查啉其中R^代表位于查啉上第7位的取代基，以及独立地选自下列的0至2个额外取代基卤素、羟基、JL^、絲、-CONH2、國COOH、d画Ci烷基、CVC4烷酰基、C广Cj烷氧基、单國和二-d-C4烷^J^、d-C2卤代烷基和d-C2卣代烷H&;以及R22是(苯基)C。-C2烷基或(吡^)C。-C2烷基，其中每个被独立选自下列的0、1或2个取代基所取代卣素、羟基、絲、総、-COOH、-CONH2、d國Cf烷基、d-C4烷lL&、单画和二國d國C4烷絲、三氟甲基和三氟曱緣。62.—种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至61中任一项的一种或多种化合物或盐以及至少一种可药用载体。63.权利要求62的药物组合物，其还包含第二活性剂。64.权利要求63的药物组合物，其中第二活性剂是利巴韦林。65.权利要求62至64中任一项的药物组合物，其还包含至少一种干扰素或Peg-干扰素a缀合物。66.权利要求62至65中任一项的药物组合物，其中所述组合物被配制成可注射流体、气雾剂、霜剂、凝胶、片剂、丸剂、胶嚢、糖浆、眼用溶液或者透皮贴剂。67.包装物，其在容器中包含权利要求60至66中任一项的药物组合物，并且还包含使用所述组合物治疗患有丙型肝炎感染的患者的说明。68.治疗或预防丙型肝炎感染的方法，其包括提供治疗有效量的权利要求1至61中任一项的一种或多种化合物给有此需要的患者。69.权利要求66的方法，其中所述治疗有效量AA以显著降低患者血液或血清中HCV抗体数的量。70.体内抑制HCV复制的方法，其包括向感染有HCV的患者提供足以体外抑制HCV复制子复制的权利要求1至61中任一项的化合物或盐的浓度。全文摘要本发明提供了式(I)的4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物及其可药用盐和水合物。变量R1-R9、R16、R18、R19、n、M和Z如本文中定义。式(I)的某些化合物可用作抗病毒剂。本文公开的某些4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物是病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)的强和/或选择性的抑制剂。本发明还提供含有一种或多种4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。这些药物组合物可含有4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物作为唯一活性剂或者可含有含4-氨基-4-氧代丁酰基肽的肽化合物与一种或多种其它药学活性剂的组合。本发明还提供治疗哺乳动物中病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。文档编号C07K5/08GK101506223SQ200780026271公开日2009年8月12日申请日期2007年7月13日优先权日2006年7月13日发明者张所明,王祥柱,阿图尔·阿加瓦尔,阿维纳什·帕德克申请人:艾其林医药公司