作为5-羟色胺-6配体的苯并唑和苯并噻唑衍生物的制作方法

专利名称：作为5-羟色胺-6配体的苯并唑和苯并噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为5-羟色胺-6配体的苯并噁唑和苯并噻唑衍生物，关于制备其的方 法，使用其的方法和含有其的医药组合物。
背景技术：
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人类和动物体内许多生理和行为功能中起关键 作用。这些功能是经由分布于体内的各种5-HT受体介导。现在大约存在已经克隆的十 五种不同的人类5-HT受体亚型，许多在人类体内具有明确的作用。最近识别的5-HT受 体亚型中的一种为5-HT6受体，其在1993年首先从大鼠组织中克隆(孟斯马(Monsma), F. J.;沈(Shen)，Y.;沃德(Ward), R. P.;汉布林(Hamblin)， M. W.分子药理学(Mo/ecM/ar 尸/ 薩,Zog;v) 1993,43,320-327)且随后从人类组织中克隆(柯恩(Kohen) ， R.;梅特 卡夫(Metcalf) ，M. A.;可汗(Khan) , N.;德鲁克(Druck) ，T.;哈勃(Huebner) , K.; 西布利(Sibley) , D. R.神经化学杂志( /。,。/。/脸歸c/zem—) 1996,66,47-56)。 受体为正性偶合到腺苷酸环化酶的G蛋白偶合受体(GPCR)(鲁阿特(Ruat) ， M.;托 拉福特(Traiffort) , E.;阿朗(Arrang) ， J-M.;塔德福-兰考伯(Tardivel-Lacombe) ， L.; 迪尔兹(Diaz) ，L.;勒尔斯(Leurs) ， R.;斯沃茨(Schwartz) , J-C.生物化学与生物物 理学石j[究通讯(fi('oc/z，/c"/5—/z戸'ca// "earc/z CommMm'CG"'ows) 1993, /9J, 268-276)。 在大鼠和人类体内发现所述受体几乎为中枢神经系统(CNS)区所专有。使用mRNA的 大鼠脑中5-HT6受体的就地杂交研究说明主要定位于5-HT投射区，包括纹状体、伏隔 核、嗅结节和海马结构(沃德(Ward) ， R. P.;汉布林(Hamblin) ， M. W.;拉夏维茨 (Lachowicz) ， J. E.;霍夫曼(Hoffman) ， B. J，；西布利(Sibley) , D. R.;道萨(Dorsa), D. M.神经系统科学(肠ra5"'e"") 1995,64,1105-1111)。
基于直接效应和来自可利用的科学研究的指示，5-HT6配体在人类体内存在许多可 能的治疗用途。这些研究提供包括以下的信息受体定位、具有已知活体内活性的配体 亲和力和由目前所进行的各种动物研究获得的结果(伍利(Woolley) ， M. L.;麦斯登 (Marsden) ， C. A.;弗恩(Fone) , K. C. F.药耙研究最新进展屮枢神经系统和神经系 统病症(Cwr贈Z>wg ra，".， CMS &肠油—/ Z)!'to由s) 2004， 3(7), 59-79)。
5-HT6受体功能调节剂的一个治疗用途为于诸如阿兹海默氏病(Alzheimer's)的人类疾病中增强认知和记忆力。可见于前脑的重要结构(包括尾壳核、海马体、伏隔核和 皮质)中的高含量的受体说明受体对记忆力和认知的作用，因为已知这些区域在记忆中 起重要作用(杰勒德(Gerard) ， C.;马尔特尔(Martres) ， M,P.;勒费弗尔(Lefevre)， K.;米奎尔(MiqueI), M.C.;福柯(Verge), D.;兰夫曼(Lanfumey)， R.;多希特(Doucet), E.;哈蒙(Hamon) , M.; El麦斯卡维(Mestikawy) , S.脑研究(5ra/"尺e濯rc/z) , 1997， 746， 207-219)。已知5-HT6受体配体增强胆碱能传输的能力也支持认知用途(班特利 (Bentley) ， J. C.;波尔森(Boursson) ,A.;博伊斯(Boess) ， F. G.;科恩(Kone) , F. C.; 麦斯登(Marsden) ， C. A.;派替(Petit) ， N.;斯莱特(Sleight) ， A. J.英国药理学杂志 (5"涵。/尸/ia謹c。/。g;v) ， 1999,726(7)， 1537-1542)。研究已表明已知5-HT6选 择性拮抗剂显著增加额叶皮层中的谷氨酸和天冬氨酸含量，而不会升高去甲肾上腺素、 多巴胺或5-HT含量。这种已知涉及记忆力和认知中的神经化学物质的选择性升高说明 5-HT6配体在认知中所起的作用(道森(Dawson) ， L. A.;恩格延(Nguyen) , H. Q.;李 (Li) , P.英国药理学杂志/ow/TZfl/o/P/wmraco/ogy) ， 2000, "0(7), 23-26)。发 现使用已知选择性5-HT6拮抗剂对记忆力和学习力的动物研究的积极效应(罗杰斯，D. C.;海切尔(Hatcher) ， P. D.;哈根，J， J.神经科学协会，摘要"odwy o/iVeMrc^"'e"ce， AZ^ram) 2000， 26， 680)。更最近的研究己于若干额外认知和记忆力动物模型，包括新 颖物品辨别模型(金(King)， M. V.;斯莱特(Sleight), A. J.;伍禾lj(Wooley)， M. L.;Topham， I. A.;麦斯登(Marsden) ， C. A.;弗恩(Fone ) ， K. C. F.神经药理学杂志 (Wewra一armaco/ogy) 2004， 47(2)， 195-204和伍利(Wooley) , M. L.;麦斯登(Marsden), C. A.;斯莱特(Sleight) ， A. J.;弗恩(Fone) ， K. C. F.心理药理学杂志 (P——画歸一),2003， 〃, 358-367)和水迷宫模型(罗杰斯，D. C.;哈根，J. J. 心理药理学杂志(尸——匪腳Z，) ， 2001, 75S〖2), 114-119和福利，A. G.;莫菲 (Murphy) ， K. J.;赫斯特(Hirst) ， W. D.;盖拉格尔(Gallagher) ， H. C.;哈根，J. J.;厄 普顿(Upton) ，N.;沃尔什(Walsh) ， F. S.;里根(Regan) ， C. M.神经心理药理学杂志 謹歸/ogy) 2004， 29(7人93-100)中支持此发现。 5-HT6配体的相关治疗用途为治疗儿童和成人的注意力缺乏症(ADD，也称作注意 力不足过动症或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂可增强黑质纹状体多巴胺路径的活性且因 为ADHD与尾状核异常相关(厄尼斯特(Ernst) , M;赞姆特金(Zametkin) , A. J.;马 托切科(Matochik) ,J. H.;乔恩Uons) ， P. A.;科恩(Cohen) ， R. M.神经系统科学杂 志(Jo纖flZ 。/肠匿Z匿e) 1998,/S(75)， 5901-5907)，所以5-HT6拮抗剂可减弱注意力 缺乏症。检验具有已知治疗用途或与已知药物的强结构相似性的各种CNS配体亲和力的早 期研究涉及治疗精神分裂症和抑郁症的5-HT6配体。举例来说，氯氮平(一种有效临床 精神抑制药)对5-HT6受体亚型具有高亲和力。同样，若干临床抗抑郁剂也对受体具有 高亲和力且在此位点用作拮抗剂(布兰切克(Branchek), T. A.;布莱克伯恩(B1 ackburn)， T. P.药理学禾峰物学年评(An顏Z Z eW簡P/w画co/， tmc/ 7b;dco一 ) 2000,卯, 319-334)。
此外，最近对大鼠的活体内研究说明5-HT6调节剂适用于治疗包括癫痫症的运动障 碍(斯蒂恩(Stean) , T.;鲁特勒吉(Routledge) ， C.;厄普顿(Upton) , N.英国药理学 杂志(fin'"^/o"m<3/o/P/zarmacokgy) 1999，/27 Proc.增干lj (Supplement) 131P禾口鲁 特勒吉(Routledge)， C.;布洛米杰(Bromidge)， S. M.;莫斯(Moss), S. F.;普拉斯(Price)， G. W.;赫斯特(Hirst) , W.;纽曼(Newman) , H.;赖利(Riley) ， G.;盖吉尔(Gager), T.;斯蒂恩(Stean) ， T.;厄普顿(Upton) , N.;克拉克(Clarke) ， S. E.;布朗 (Brown), A.M.英国药理学杂志(fi"'n'5/z/owma/c;/户/iarmflco/ogy) 2000，缀7), 1606-1612)。
因此，本发明的冃标为提供适用作治疗与5-HT6受体相关或受其影响的各种中枢神 经系统病症的治疗剂的化合物。
本发明的另一目标为提供适用于治疗与5-HTe受体相关或受其影响的各种中枢神经 系统病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的特征为所提供的化合物也可用以进一步研究且说明5-HT6受体。

发明内容
本发明提供式I的苯并噁唑或苯并噻唑化合物
其中
X为 或son:
n为0或1或2的整数；
R,为各基团任选取代的芳基或杂芳基或在桥头具有N原子且任选含有1、 2或3选自N、 0或S的额外杂原子的任选取代的8至13元双环或三环系统； R2为H或各垸基、环烷基或芳基，各基团为任选取代的； R3和R4各自独立为H或任选取代的烷基；
Rs为H、卤素、NR6R7或烷基、垸氧基、烯基、炔基或环烷基；，各基团为任选取
代的
R6为垸基或环垸基，各基团为任选取代的；且 R7为H或垸基或环烷基，各基团为任选取代的；或 其立体异构体或医药学上可接受的盐。
本发明还提供适用于治疗性治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统病症 的方法和组合物。


无
具体实施例方式
5-羟色胺-6(5-HT6)受体已通过分子克隆加以识别。其结合用于精神病学的广泛范围 治疗化合物的能力以及其在大脑中令人感兴趣的分布已引起对能够与所述受体相互作 用或影响所述受体的新颖化合物的显著兴趣。已进行重大努力以理解5-HT6受体在精神 病学、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆力、情绪等方面的作用。为此，努力搜寻 作为5-HT6受体研究的助剂且作为治疗中枢神经系统病症的可能治疗剂的对5-HT6受体 展示结合亲和力的化合物，例如参见C.雷威尔(Reavill)和D. C.罗杰斯，药物研究最 新观点(Current Opinion in Investigational Drugs) ， 2001， 2(1): 104-109，医药出版社有限 公司(Pha廳Press Ltd)和伍禾U (Woolley), M. L.;麦斯登(Marsden), C. A.;弗恩(Fone)， K. C. F.药靶研究最新进展中枢神经系统和神经系统病症(Oirrenf Drwg rarge": CMS & 脸,/og!'ca/ DZ縱&ry) 2004， 3(7)， 59-79。
令人惊讶地，现在已发现式I苯并噁唑和苯并噻唑化合物展示5-HTV亲和力以及显 著亚型选择性。有利地，所述式I化合物为用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HTe受体 影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供式I的苯并噁唑或 苯并噻唑化合物(1)
其中
X为o或son;
n为0或1或2的整数；
R,为各基团任选取代的芳基或杂芳基或在桥头具有N原子且任选含有1、 2或3个 选自N、 0或S的额外杂原子的任选取代的8至13元双环或三环系统； R2为H或垸基、环烷基或芳基，各基团为任选取代的
R3和R4各0独立为H或任选取代的烷基；且
Rs为H、卤素、NR6R7或烷基、垸氧基、烯基、炔基或环烷基，各基团为任选取代
的；
R6为烷基或环烷基，各基团为任选取代的；且 R7为H或烷基或环烷基，各基团为任选取代的；或 其立体异构体或医药学上可接受的盐。
本发明较佳化合物为其中X为O的式I化合物。另一组较佳化合物为其中R2为H 或任选取代的烷基的式I化合物。也较佳的为其中R,为任选取代的苯基或萘基的式I化 合物。较佳取代基包括卣基、垸基、卣烷基和烷氧基。
更佳的本发明化合物为X为O且S02-R,部分连接到苯并噁唑环的4位或7位的式 I化合物。另一组更佳化合物为其中X为0且R2为H或Ci-C4烷基的式I化合物。另一 组更佳化合物为其中X为O; R,为任选取代的苯基或萘基；且R2为H或C,-C4垸基的 式I化合物。
本发明的较佳化合物为
4- (1-萘基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑； 7-(1-萘基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；
5- (1-萘基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1,3-苯并噁唑；
6- (1-萘基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1,3-苯并噁唑； 6-(l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噻唑；4-(l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噻唑；7-(1-萘基磺酰基)-2-哌嗪-1-基苯并噻唑
4- (2,5-二氯苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l，3-苯并噁唑；7-(2，5-二氯苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l，3-苯并噁唑；
5- (2，5-二氯苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1,3-苯并噁唑；2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-(1-萘基磺酰基)-1,3-苯并噁唑；2-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-(l-萘基磺酰基)-l,3-苯并噁唑2-(4-乙基哌嗪-l-基)-4-(l-萘基磺酰基)-l,3-苯并噁唑；2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-7-(l-萘基磺酰基H，3-苯并噁唑2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(1-萘基磺酰基)-1，3-苯并噁唑；2-(4-乙基哌嗪-l-基)-7-(l-萘基磺酰基)-l，3-苯并噁唑;2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-(卜萘基磺酰基)-l,3-苯并噁唑:2-(4-甲基哌嗪-l-基)-5-(l-萘基磺酰基)-l，3-苯并噁唑；2-(4-乙基哌嗪-l-基)-5-(l-萘基磺酰基)-l,3-苯并噁唑;
4- (苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；7-(苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；
5- (苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1,3-苯并噁唑；4-(3-氟苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；7-(3-氟苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；4-(4-氟苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；7-(4-氟苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l，3-苯并噁唑；4-(3-氯苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-l，3-苯并噁唑；7-(3-氯苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；
4-(4-异丙基苯基磺酰基)-2-哌嗪-1 -基-1,3-苯并噁唑；7-(4-异丙基苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；2-(哌嗪-1-基)-4-{3-(三氟甲基)苯基磺酰基}-1，3-苯并噁唑;2-(哌嗪-1-基)-7-{3-(二氟甲基)苯基磺酰基}-1,3-苯并噁唑;4-(3-甲氧基苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l，3-苯并噁唑；7-(3-甲氧基苯基磺酰棊)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；4-(1-萘基磺酰基)-2-(4-丙基-哌嗪-l-基)-l,3-苯并噁唑2-(4-正丁基哌嗪-l-基)-4-(l-萘基磺酰基)-l,3-苯并噁唑；2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-4-(1-萘基磺酰基)-1,3-苯并噁唑； 2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-4-(1-萘基磺酰基)-1,3-苯并噁唑； 2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-7-(1-萘基磺酰基)-1,3-苯并噁唑； 其立体异构体；或其医药学上可接受的盐。
任选取代的部分可经一个或多个取代基取代。取代基(任选存在时)可为常用于研 发医药化合物或改变这些化合物以影响其结构/活性、持续性、吸收、稳定性或其它有益 特性者中的一种或多种。所述化合物的特定实例包括卤原子、硝基、氰基、硫氰基、氰 氧基、羟基、垸基、卤烷基、烷氧基、卤垸氧基、氨基、垸氨基、二垸氨基、甲酰基、 垸氧羰基、羧棊、烷酰基、烷硫基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、胺甲酰基、垸基酰胺基、 苯基、苯氧基、节基、节氧基、杂环基或环烷基，较佳为卤原子或低碳烷基或低卤烷基。 除非另有所指，否则通常可存在l-3个取代基。在特定实施例中，取代基可例如为卤素、 CN、 OH、苯基、胺甲酰基、羰基、垸氧基或芳氧基。
本文所使用的术语"卤基"或"卤素"，无论单独使用或作为另一基团的部分均是 指氟、氯、溴和碘。
本文所使用的术语"垸基"包括(C,-C,q)直链和(C3-C12)支链单价饱和烃部分。
垸基的实例为低碳垸基，也就是C,-C6直链垸基或C3-C6支链垸基，例如C,-C4直链垸基
或C3-C4直链烷基。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；较高同系物，诸如正戊基、 正己基等。"烷基"定义内特别包括任选取代的烷基。合适的烷基取代包括(但不限于) 卤素、CN、 OH、苯基、胺甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
本文所使用的术语"烷氧基"，无论单独使用或作为另一基团的部分均是指基团 R-O-，其中R为如本文所定义的烷基。本文所使用的术语"卤烷基"是指具有一至2n+l 个相同或不同的卤原子的CnH2n+,基团。卤烷基的实例包括CF3 、 CH2C1 、 C2H3BrCl 、 C3H5F2 等。
本文所使用的术语"烯基"是指含有至少一个双键的(C2-Cs)直链或(C3-C1())支 链单价烃部分。所述烃烯基部分可为单或多不饱和的且可以E或Z构型存在。本发明的 化合物打算包括所有可能的E和Z构型。单或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限 于)化学基团，诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、 2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)等。
类似地，本文所使用的术语"炔基"是指含有至少一个三键的(C2-C8)直链或(C3-C,。)
支链单价烃部分。所述烃烯基部分可为单或多不饱和的且可以E或Z构型存在。本发明的化合物打算包括所有可能的E和Z构型。单或多不饱和烃炔基部分的实例包括(但不 限于)化学基团，诸如2-丙炔基、3-戊炔基等。
本文所使用的术语"环烷基"是指具有3-10个碳原子的单环、双环、三环、稠合、 桥接或螺环单价饱和烃部分。环垸基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基、金刚烷基、螺[4.5]癸垸基等。
本文所使用的术语"芳基"是指具有至多20个碳原子的芳族碳环部分，其可为单 一环(单环)或稠合在一起或共价连接的多环(双环，至多三个环)。芳基部分的实例 包括(但不限于)苯基、l-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、二氢茚基、亚 联苯基、苊基、苊烯基等。较佳芳基为苯基。另一种较佳芳基为萘基。本文所使用的术 语"杂芳基"是指芳族杂环系统，其可为单一环(单环)或稠合在一起或共价连接的多 环(双环，至多三个环)，且具有例如5至20个环成员。杂芳基较佳为5至6元环。环 可含有一至四个选自N、 O或S的杂原子，其中氮或硫原子为任选氧化的或氮原子为任 选季铵化的。较佳杂芳基为具有5至IO个环成员和1至3个选自N、 O和S的相同或 不同的杂原子的单或双环芳族环。杂芳基部分的实例包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡 咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、 哒嗪、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻嗯、二 苯并呋喃、二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤等。
本文所指定的术语屮所包括的在桥头具有N原子且任选含有1、 2或3个选自N、 O 或S的额外杂原子的例示性8至13元双环或三环系统为以下环系统，其中W为NR'、 O或S;且R'为H或如下文所述的可选取代基尽管未关于立体化学展示，但式I化合物包括所述结构的所有立体化学形式；也就是各不对称中心的R和S构型。因此，单一立体化学异构体以及本发明的对映异构和非对映异构混合物在本发明的范畴内。本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心且因此可产生光学异构体和非对映异构体。本发明包括所述光学异构体和非对映异构体；以及外消旋和拆分对映异构纯R和S立体异构体以及R与S立体异构体的其它混合物和其医药学上可接受的盐。若立体异构体较佳，则其可在一些实施例中实质上不含对应的对映异构体来提供。因此，实质上不含对应的对映异构体的对映异构体是指经由分离技术单离或分离或制备为不含对应的对映异构体的化合物。本文所使用的"实质上不含"意指由相当大比例，较佳小于约50%,更佳小于约757。且更佳小于约90%的一种立体异构体构成的化合物。
本文所述的式I结构也打算包括仅在一个或多个同位素富集原子存在情况下不同的化合物。举例来说，具有本发明结构但以氘或氚替代氢或以13。或14(:-富集的碳替代碳的化合物在本发明的范畴内。
可使用此项技术己知的程序将本发明的化合物转化为盐，特别是医药学上可接受的盐。具有碱的合适盐为例如金属盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，诸如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三低碳 垸胺，例如乙基-叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺或单、 二或三羟基低碳烷胺，例如单、二或三乙醇胺。可进一步形成内盐。当本发明的化合物 含有碱性部分时，本文所述的术语"医药学上可接受的盐"是指衍生自有机酸和无机酸 的盐，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、 丙二酸、扁桃酸、苹果酸、酞酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲垸磺酸、萘磺 酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似地已知的可接受的酸。
本发明化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常规前药形式，其'般来说为本发明化合 物的官能衍生物且其可于活体内容易地转化为本发明的活性部分。因此，本发明的方法 涵盖以式I化合物或以未特别揭示的化合物(但其在投与后在活体内转化为式I化合物) 处理本文所述的各种病症。
有利地，本发明也提供一种制备其中R2不同于H的式I化合物(Ia)的便利和有效 方法，其包含使式II化合物与至少两摩尔当量的氧化剂任选在溶剂存在下反应以得到式 Ia化合物。所述方法在下文中以流程图I展示，其中R2不同于H。
流程图I
氧化剂
(II) <formula>formula see original document page 15</formula>(Ia)
适用于本发明方法的氧化剂包括过一硫酸钾、过乙酸、间氯过苯甲酸、三氧化铬、 叔丁基过氧化物，较佳为间氯过苯甲酸等或其混合物。
适用于本发明方法的溶剂包括溶剂，诸如垸醇，也就是甲醇、乙醇、丙醇等，水、 丙酮、氯仿、二氯甲烷等或其混合物，较佳为氯仿或二氯甲烷。
式II化合物可使用常规合成法且必要时使用标准单离或分离技术制备。举例来说， 式II化合物可通过依序地用NaN02重氮化式III氨基苯并噁唑或氨基苯并噻挫且使重氮 化产物与碘化钾反应以得到式IV碘化合物使式IV化合物与式V硫醇在偶合剂(诸如 Cul)存在下偶合以得到所需式II化合物来制备。所述反应在流程图II中展示。流程图II
H2N
R3
-n r
R4
,N-R2
1) NaN02, HCI
2) Kl
(III)
3
广飞
N 關2R4
(ID
式III化合物(其中X为O(IIIa))可通过使式VII的2-氨基酚与CS2在碱(诸如KOH)存在下反应，或在K2C03存在下与CsCl2反应以得到式VIII巯基苯并噁唑或苯并噻唑化
合物；使式vm化合物与式ix哌嗪反应以得到式x化合物；且还原式x化合物以得到所需式Ilia化合物来制备。所述反应在流程in中展示。
流程III
Q2N
R5
02N
NH2
CS2, KOH
OH 或CsCI,K2C03
(vii)
卜
o
(，)
厂A
UN N-R2
R4
(IX)
Q2N
3
IT L门飞
L ^~N\ ,N-R2 SnCI2, Et。H
R4
(x)
H2N
'R4
(Ilia)
式II化合物(其中X为S(IIa))可通过使式XI异硫氰酸酯与式IX的哌嗪反应以得
到式XII硫脲；使式XII硫脲与溴反应以得到式XIII碘苯并噻唑化合物；且在偶合剂(诸
如CuI)存在下偶合所述化合物XIII与式V硫醇以得到所需式IIa化合物来制备。所述
R，SH
(V)
of反应在流程IV中展示。 流程图IV
式I化合物(其中R2为H(Ib))可通过在上文流程III或IV中所示的反应中采用经 保护的式XIV哌嗪化合物以得到经保护的式II化合物；如流程I所示氧化所述式II化 合物；且使用标准去保护程序(诸如HBr和乙酸)使经氧化化合物去保护以得到所需式 Ia化合物来制备。所述反应在流程V中展示，其中P表示保护基，诸如苄氧羰基、第三 丁氧基羰基、苄基、乙酰基或己知以标准合成程序保护碱性氮的任何常规基团(也就是 T. W.格林(Greene)和P. G. M.伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),第3版，约翰威立出版有限公司(John Wiley & Sons, publisher))。
流程V<formula>formula see original document page 17</formula>7式Ib化合物可使用常规烷化技术垸化(诸如还原胺化或以垸化剂简单垸化)以得到 其中R2不同于H的式I化合物(Ia)。反应在流程图VI中展示，其中Z表示C1、 Br或 I且Ac表示乙酰基。<formula>formula see original document page 18</formula>流程VI
有利地，本发明的式I化合物适用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的CNS病症， 包括运动、情绪、人格、行为、精神、认知、神经退化等病症，例如阿兹海默氏病、帕 金森氏病(Parkinson's disease)、注意力缺乏症、焦虑症、癫痫症、抑郁、强迫症、睡眠障碍、神经退化性病症(诸如头部外伤或中风)、进食障碍(诸如厌食症或贪食症)、精神分裂症、记忆力丧失、与药物或烟碱滥用等戒断相关的病症或某些肠胃失调症，诸如肠易激综合症。因此，本发明提供治疗有需要的患者中与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。可以口服投与或非经肠投与的方式或以已知有效投与治疗剂的任何常用方式向有需要的患者提供所述化合物。
本文所使用的与提供本发明所涵盖的化合物或物质有关的词语"提供"是指直接投与所述化合物或物质或投与可在体内形成等效量化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
本发明方法包括治疗精神分裂症的方法；治疗与记忆力、认知和/或学习能力缺陷相关的疾病或认知病症(诸如阿兹海默氏病或注意力缺乏病症)的方法；治疗发育障碍(诸如精神分裂症、唐氏综合症(Down's syndrome)、脆性X染色体综合症、自闭症等等)的方法；治疗行为障碍(例如焦虑症、抑郁症或强迫症)的方法治疗行动或运动障碍(诸如帕金森氏病或癫痫症)的方法；治疗神经退化性病症(诸如中风或头部外伤或药物成瘾(包括烟碱、酒精或滥用其它物质成瘾)的戒断，或与5-HT6受体有关或相关的任何其它CNS疾病或病症)的方法。
在一实施例中，本发明提供治疗儿童和成人的注意力缺乏病症(ADD，亦称作注意力缺乏过动症或ADHD)的方法。丙此，在此实施例中，本发明提供治疗儿科患者注意力缺乏病症的方法。
因此，本发明提供治疗患者(较佳人类)的以上所列各病状的方法，所述方法包含向所述患者提供治疗有效量的上文所述的式I化合物。可以口服投与或非经肠投与的方式或以已知有效投与治疗剂的任何常用方式向有此需要的患者提供所述化合物。
提供治疗特定CNS病症的治疗有效量可根据所治疗的特定病症、患者体格、年龄和反应模式、病状严重性、主治医师判断等而变化。 一般来说，每日口服投与有效量可为约0.01至1000 mg/kg，较佳为约0.5至500 mg/kg且非经肠投与有效量可为约0.1至100mg/kg,较佳为约0.5至50 mg/kg。
在实际实践中，可通过投与纯或与 一 种或多种常规医药载剂或赋形剂组合的固体或
液体形式的化合物或其前体来提供本发明化合物。因此，本发明提供包含医药学上可接受的载剂和有效量的如上文所述的式I化合物的医药组合物。
在一实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和一种或多种医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。所述组合物包括用于治疗或控制中枢神经系统疾病状态或病状的医药组合物。在特定实施例中，组合物包含一种 或多种式I化合物的混合物。
在特定实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和 一种或多种医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。所述组合物是根据可接 受的医药程序来制备。医药学上可接受的载剂为与调配物中其它成份相容且为生物学上 可接受的载剂。
式I化合物可以纯形式或与常规医药载剂组合口服或非经肠投与。可施加的固体载 剂可包括一种或多种也可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压 縮助剂、粘合剂、片剂崩解剂或封囊材料的物质。在散剂中，载剂为与细粉状活性成份 混杂的细粉状固体。在片剂中，将活性成份与具有所需压缩特性的载剂以合适比例混合 且压实为所需形状和尺、j。散剂和片剂较佳含有至多99%的活性成份。合适固体载剂包 括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯垸、低熔融蜡和离子交换树脂。
在特定实施例中，式I化合物是以适用于儿科投与的崩解片剂调配物形式提供。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将活性成份溶解或悬浮 于医药学上可接受的液体载剂，诸如水、有机溶剂或两者的混合物或医药学上可接受的 油或脂肪中。液体载剂可含有其它合适医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防 腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色料、粘度调控剂、稳定剂或渗透调控剂。 口服和非经肠投与的合适液体载剂实例包括水(特别含有如上的添加剂，例如纤维素衍 生物，较佳羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物， 和油(例如经分馏椰子油和花生油)。对于非经肠投与来说，载剂也可为油性酯，诸如 油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载剂是以无菌液体形式组合物用于非经肠投与。 加压组合物的液体载剂可为卤化烃或其它医药学上可接受的推进剂。
在特定实施例中，提供液体医药组合物，其中所述组合物适用于儿科投与。在其它 实施例中，液体组合物为糖浆或悬浮液。
为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射投 与。无菌溶液也可静脉内投与。口服投与的组合物可为液体或固体形式。
式I化合物可以常规栓剂形式直肠内或阴道内投与。对于通过鼻内或支气管内吸入 或吹入投与来说，可将式I化合物调配为含水或部分含水的溶液，其接着可以气雾剂形 式使用。式I化合物也可通过使用含有活性化合物和载剂(对活性化合物呈惰性、对皮 肤为非毒性的且使得经由皮肤传递药剂进入血流用于全身吸收)的经皮贴布来经皮投与。载剂可呈任何形式，诸如乳膏和油膏、糊状物、凝胶和闭合装置。乳膏和油膏可为 粘性液体或水中油或油中水型的半固体乳液。包含分散于含有活性成份的石油或亲水性 石油屮的吸收性粉末的糊状物也可适用。可使用各种闭合装置以将活性成份释放入血流 中，诸如覆盖含有具有或不具有载剂的活性成份储集层或含有活性成份的基质的半透 膜。其它闭合装置于文献中为已知的。
较佳地，医药组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、 颗粒或栓剂。在所述形式中，将组合物再分为含有适当量的活性成份的单位剂量；单位 剂型可为经包装组合物，例如经包装散剂、小瓶、安瓶、预填充注射器或含液体的药囊。 单位剂型可为例如胶囊或片剂自身，或其可为适当数量的任何包装形式的所述组合物。
向患者提供的式I化合物的治疗有效量将视投与何者、投与目的(例如预防或治疗)、 患者状态、投与方式等而变化。在治疗应用中，可以足以治疗或至少部分治疗病状和其 并发症的症状的量向患病的患者提供式I化合物。足以实现这个目的的量即为本文先前 所述的"治疗有效量"。用于治疗特定病例的剂量须由主治医师主观确定。所涉及的变 量包括特定病症和患者的体格、年龄和反应模式。物质滥用的治疗是在主治医师的指导 下采用相同的主观药物投与方法。 一般来说，起始剂量为每天约5mg，每日剂量逐渐添 加到每大约150 mg以在患者体内提供所需剂量水平。
本发明也提供本文所述的式I化合物用于制造供治疗与5-HT6受体相关或受其影响 的中枢神经系统病症的药剂的用途，所述病症包括运动、情绪、人格、行为、精神、认 知、神经退化等病症，例如阿兹海默氏病、帕金森氏病、注意力缺乏症、焦虑症、癫痫 症、抑郁、强迫症、睡眠障碍、祌经退化性病症(诸如头部外伤或中风)、进食障碍(诸 如厌食症或贪食症)、精神分裂症、记忆力丧失、与药物或烟碱滥用等戒断相关的病症 或某些肠胃失调症，诸如肠易激综合症。
本发明用途包括如本文所述的式I化合物用于制造供治疗以下病症的药剂的用途 精神分裂症；々记忆力、认知和/或学习力缺乏或认知障碍相关的疾病，诸如阿兹海默氏 病或注意力缺乏病症；发育障碍，诸如精神分裂症、唐氏综合症(Down's syndrome)、 脆性X染色体综合症、fi闭症等；行为障碍，例如焦虑症、抑郁症或强迫症；行动或运 动障碍，诸如帕金森氏病或癫痫症；神经退化性病症，诸如中风或头部外伤或药物成瘾 (包括烟碱、酒精或滥用其它物质成瘾)的戒断，或与5-HT6受体相关的任何其它CNS 疾病或病症。
在一实施例中，本发明提供如本文所述的式I化合物用于制造供治疗儿童和成人注 意力缺乏病症(ADD,也称作注意力不足过动症或ADHD)的药剂的用途。在特定实施例中，本发明针对式I化合物的前药。本文所使用的术语"前药"意指可在活体内通过代谢方式(例如通过水解)转化为式I化合物的化合物。前药的各种形式于此项技术中为己知的，诸如于例如般格特(Bundgaard),(编)，前药设计(Designof Prodrugs)，爱思唯尔出版社(Elsevier) (1985);维德(Widder)等人(编)，酶学方法(Methods in Enzymology)，第4巻，学术出版社(Academic Press) ( 1985);克洛戈斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人，(编)。"前药的设计与应用(Design andApplication of Prodrugs )， 药物设计与开发教科书 (Textbook of Drug Design andDevelopment),第5章，113-191(1991),般格特(Bundgaard)等人，药物输送评论杂志(Journal of Drug Delivery Reviews) ，8:1-38(1992)，般格特(Bundgaard),药物科学杂志(J. of Pharmaceutical Sciences) ,77:285以及下列等等(1988);和樋口 (Higuchi)与斯特拉(Stella)(编)作为新颖药物输送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems),美国化学协会(American Chemical Society ) (1975)中所论及者。"
为更清楚地理解且为更清楚地说明本发明，在下文中列出其特定实例。以下实例仅为说明性的且不待将其理解为以任何方式限制本发明的范畴和潜在原则。术语HNMR表示质子核磁共振。术语MS表示质谱。术语THF、 EtOAc和DMSO分别表示四氢呋喃、乙酸乙酯和二甲亚砜。所有色谱法使用Si02作为载体来执行。除非另有所指，否则所有部份为重量份。在化学图标中，术语Cbz表示苄氧羰基。
实例1
4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-l-羧酸苄基酯的制备 <formula>formula see original document page 22</formula>
将2-氯苯并噁唑(1.00 g， 6.51 mmol)、 l-哌嗪羧酸苄基酯(1.43 g， 6.51 mmol)和K2CO3(1.80g, 13.0mmol)于DMF(13 mL)中的混合物在100。C下搅拌过夜，冷却，用水稀释且用EtOAc萃取。将萃取物合并，用水和盐水洗涤，经Na2S04干燥且真空浓缩以提供标题化合物(1.70 g, 77%)，通过NMR和质谱分析表征。
实例2
4-(5-碘苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸苄基酯的制备<formula>formula see original document page 23</formula>
将4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-羧酸苄基酯(0.50g, 1.48 mmol)与单氯化碘(0.265 g, 1.63 mmol)于乙酸(4.94 mL)中的混合物在60°C下搅拌过夜，冷却且真空浓缩以提供标题 化合物，其在实例3中无需进一步纯化而使用。
实例3
4-[5-(l-萘基硫基)苯并噁唑-2-基]哌嗪-l-羧酸节基酯的制备
SH
N-Cbz
将于实例2中制备的4-(5-碘苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸苄基酯(理论值1.48 mmol)、 1-萘硫醇(0.237 g, 1.48隱ol)、 Cul(0.042 g， 0.22 mmol)与K2CO3(0.409 g, 2.96 mmol)于 异丙醇巾的混合物在90'C下加热过夜，用CH2Cl2中20% MeOH稀释且通过硅胶垫过滤。 将滤液浓縮至干燥。用CH2C12中的5% MeOH通过色谱法纯化所得残余物以提供标题化 合物(230 mg，由4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-l-羧酸苄基酯开始为31%的总产率)，将其通 过NMR和质谱分析加以表征。
实例4
4-[5-(l-萘基磺酰基)苯并噁哇-2-基]哌嗪-l-羧酸苄基酯的制备
将4-[5-(1-萘基硫基)苯并噁唑-2-基]哌嗪-l-羧酸苄基酉旨(0.110 g, 0.22 mmol)和间氯 过苯甲酸(wCPBA) (0.096 g, 0.55mmol)于CHCl3中的混合物在室温下搅拌3h且真空 浓縮。将所得残余物用CH2Cl2通过色谱法纯化以提供标题化合物(120mg， 100%)，将 其通过NMR和质谱分析加以表征。
实例5
5-(l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噁唑二盐酸盐的制备将4-[5-(1-萘基磺酰基)苯并噁唑-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(0.110 g， 0.19 mmol)于 H0Ac(1.3mL)中33 wt% HBr中的溶液在rt下搅拌40 min且用Et20稀释。将沉淀过滤， 用Et20洗涤且通过吉尔森(GUson)逆相HPLC纯化。将经纯化材料用HC1于乙醚中的 溶液处理，在室温下搅拌5分钟且浓縮至干燥以得到标题化合物(60mg，68%)，将其通 过NMR和质谱分析加以表征。MS (ES+) m/e 394 (MH+)。
实例6
4-硝基-3H-苯并噁唑-2-硫酮的制备
，2 N02
将KOH(3.31 g, 59.0mmol)于EtOH和水中的溶液用二硫化碳(10.4 g, 136.3 mmol)
处理，随后用2-氨基-3-硝基酚(7.00 g， 45.4 mmol)处理。将混合物再回流温度下加热 过夜，冷却，浓缩，用1MHC1酸化且过滤。将滤饼用水洗涤且真空干燥以提供标题化 合物(7.0 g， 79%),将其用NMR和质谱分析加以表征。
将4-硝基-3H-苯并噁唑-2-硫酮(7.00 g， 35.7 mmol)与1-哌嗪羧酸苄基酯(15.72 g, 71.36 mmol)于二甲苯中的混合物在回流温度下加热过夜，冷却且真空浓縮以提供标题 化合物，其在实例8屮无需进-'步纯化而使用。
实例7
4-(4-硝基苯并噁唑.2-基)哌嗪-l.羧酸苄基酯的制备
实例84-(4-氨基苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸节基酯的制备
将来自实例7的4-(4-硝基苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸苄基酯(理论值35.7mmo1)、 SnCl2(40.25 g， 178.4 mmol)和浓HC1溶液(4.46 mL)于EtOH中的混合物在70'C下加热 过夜，冷却，用CH2Cl2中20呢MeOH稀释，用NaOH中和到pH值为8至10且用CHC13 萃取。将萃取物合并，经Na2S04干燥，浓縮且通过色谱法用CH2Cl2'f' 1至5% MeOH 纯化，提供标题化合物(3.0 g，由4-硝基-3H-苯并噁唑-2-硫酮开始为24%总产率)，将 其用NMR和质谱分析加以表征。
实例9
4-(4-碘苯并噁唑-2-基)哌嗪.l-羧酸节基酯的制备
在(TC下将NaNO2(0.881 g, 12.8 mmol)于1 N HC1(31 mL)和MeOH(62 mL)屮的混合 物用4-(4-氨基苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸苄基酯(3.00 g， 8.51 mmol)于MeOH中的溶 液逐滴处理，搅拌30min,用KI (3.53 g， 21.3 mmol)于水中的溶液缓慢处理，在室温 下再搅拌30min，浓缩且用EtOAc萃取。将萃取物合并，经Na2S04干燥，浓縮且通过 色谱法用CH2C12中1-3% MeOH纯化以提供标题化合物(2.05 g， 52%),将其用NMR和 质谱分析加以表征。
<formula>formula see original document page 25</formula>
实例10
4-[4.(l-萘基硫基)苯并噁唑-2-基]哌嗪-l-羧酸苄基酯的制备将4-(4-碘苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸苄基酯(0.80 g， 1.73 mmol)、 1-萘基硫醇(0.276 g， 1.73 mmol)、 Cul(0.066 g， 0.35 mmol)、乙二醇(0.214 g， 3.45 mmol)与K2CO3(0.477 g, 3.45 mmol)于异丙醇't'的混合物在90'C下加热过夜，冷却，用CH2C12中20% MeOH稀 释且通过硅胶垫过滤。将滤液浓縮且通过色谱法用CH2Cl2中l-3呢MeOH纯化以提供标 题化合物(0.856 g, 93%)，将其用NMR和质谱分析加以表征。
实例11
4-[4-(l凑基磺酰基沐并噁唑.2-基]哌嗪-4-羧酸苄基酯的制备
将4-[4-(l-萘基硫基)苯并噁唑-2-基]哌嗪-l-羧酸苄基酯(0.297 g, 0.60 mmol)与间 氯过苯甲酸(mCPBA)(0.311 g， 1.80 mmol)于CHC13中的混合物在室温下搅拌30 min且 真空浓缩以提供标题化合物，其在实例12中无需进一步纯化即可使用。
实例12
4-(l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噁唑二盐酸盐的制备
将于实例11中所获得的4-[4-(l-萘基磺酰基)苯并噁唑-2-基]哌嗪-l-羧酸苄基酯(理 论值0.60 mmol)于存于HOAc(1.3 mL)中33 wt% HBr中的溶液在室温下搅拌40 min且 用Et20稀释且过滤。将滤饼用Et20洗涤且通过吉尔森逆相HPLC纯化。将经纯化材料 用HC1于乙醚中的溶液处理，在室温下搅拌5分钟且浓縮至干燥以提供标题化合物(58 mg，由4-[4-(l-萘基硫基)苯并噁唑-2-基]哌嗪-l-羧酸苄基酯开始为21%总产率)，将其用 NMR和质谱分析加以表征。MS (ES+) ot々394 (MH+)。
实例13-21
4-(芳基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噁唑二盐酸盐化合物的制备1) R，-SH, Cul
2) mCPBA
3) HBr' HOAc
4) HCI
2 HCI
使用于实例10、 11和12中所述的实质上相同程序且在步骤1中采用所需硫醇,
R:SH，获得表I中所展示的化合物且用HNMR和质谱分析加以识别。 表I
2 HCI
实例号+/n/e
2 HCI
实例号
17
18
19
20
21
4-异丙基苯基
3- (三氟甲基)苯基
4- (三氟甲基)苯基
3-甲氧苯基 2，5-二氯苯基+ffi/e
386 412 412 374 412
实例22
2-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-(l-萘基磺酰基)苯并噁唑二盐酸盐的制备
4 2 2
4 6 6
3 3 3
基基基
基苯苯苯
苯氟氟氯
3 4
4 5 6
國1f國1、
续
敦将4-(l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噁唑(0.050 g， 0.127 mmol)、碘代甲烷(0.018 g, 0.127 mmol)与K2CO3(0.017 g， 0.127 mmol)于DMF中的混合物在室温下搅袢过夜， 浓縮且通过吉尔森逆相HPLC纯化。将经纯化材料用HC1于乙醚中的溶液处理，在室温 下搅拌5分钟且浓縮至干燥以提供标题化合物(20mg，33%)，将其通过NMR和质谱分 析加以表征。MS (ES+) m/e 408 (MH+)。
实例23
2-(4-乙基哌嗪-l.基)-4.(l.萘基磺酰基)苯并噁唑二盐酸盐的制备
将4-(1-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噁唑(0.070 g, 0.18 mmol)、乙醛(0.016 g， 0.36 mmol)、 NaBH(OAc)3(0.075 g， 0.36 mmol)和乙酸(0.021 g, 0.36 mmol)于1，2-二氯乙烷 中的混合物在室温下搅拌过夜，用CH2Cl2中209fc MeOH稀释(具有0.5% NH4OH)且 通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩且通过吉尔森逆相HPLC纯化。将经纯化材料用HC1于乙 醚中的溶液处理，在室温下搅拌5分钟且浓縮至干燥以提供标题化合物(17mg, 19%)， 将其通过NMR和质谱分析加以表征。MS (ES+) m/e 422 (MH+)。
实例24-31
2-(4-烷基哌嗪-l.基)-4-(l-萘基磺酰基)苯并噁唑二盐酸盐化合物的制备使用在实例23中所述的实质上相同的程序且采用适当醛，R-CHO或环垸基酮，获 得表II中所示的化合物且通过NMR和质谱分析加以识别。 表II
l—CH2R
实例号 CH2R [M+H]+m/e
24
25
26
27
28
实例32
2，6-二氨基苯酚的制备
丙基 异丙基
丁基 异丁基 苯基丙基
436 436 450 450 512 448 462 476
H2, Pd/C
将2,6-二硝基酚(2.50 g, 13.6 mmol)与10% Pd/C(300 mg)于MeOH中的混合物在 H2(40 psi)下震荡过夜且过滤。将滤液真空浓縮以提供标题化合物(1.50 g， 89%)，将其 通过NMR和质谱分析加以表征。
实例33
7-氨基-3H-苯并噁唑-2-硫酮的制备
基基基
丁戊己
环环环
9 o 1
2 3 3将KOH(0.875 g, 15.6 mmol)于EtOH(14.3 mL)和水(2.6 mL)中的溶液用二硫化碳 (0.828 g， 10.9 mmol)，随后用2，6-二氨基酚(1.50 g, 12.1 mmol)处理。将混合物在回流 温度下加热3h，浓缩，用1MHCl中和到pH值为7且用EtOAc萃取。将萃取物合并， 经Na2S04干燥且真空浓缩以提供标题化合物(0.90 g， 45%)，将其通过NMR和质谱分 析加以表征。
实例34
7-(l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噁唑二盐酸盐的制备
使用实例7、 9、 10、 11和12中所述的实质上相同的程序目.采用7-氨基-3H-苯并噁 唑-2-硫酮作为起始材料，获得标题化合物且通过HNMR和质谱分析加以识别。MS (ES+) m/e 394 (MH+)
实例35
6-(l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噁唑二盐酸盐的制备 <formula>formula see original document page 30</formula>1) CS2, KOH
2) HN
3) SnCI2
4) NaN02, HCI
<formula>formula see original document page 31</formula>使用实例6、 7、 8、 9、 10、 11和12中所述的实质上相同的程序且采用2-氨基-5-硝基酚作为起始材料，获得标题化合物且通过H N M R和质谱分析加以识别。M S (E S+) m/e 394 (MH+)
实例36
2-氯-6-硝基苯并噻唑的制备
1)關02, H3P04
2) GuS04, NaCl<formula>formula see original document page 31</formula>
在O'C下经30 min的时段，将NaN02(3.18 g, 46.1 mmol)于水中的溶液缓慢添加到 2-氨基-6-硝基-苯并噻唑(3.00 g， 15.4 mmol)于85% H3P04中的溶液中。在(TC下，将 反应溶液搅拌1小时且经30 min的时段逐渐添加到CuS04(7.61 g， 76.8 mmol)和 NaCl(13.5 g，230 mmol)于水中的溶液中。使所得悬浮液温到室温，搅拌直到气体析出停 止，用水稀释且用CH2Ch萃取。将萃取物合并，经Na2S04干燥且真空浓縮以提供标题 化合物(3.15 g， 95%)，将其通过NMR和质谱分析加以表征。
实例37
4-(6.硝基苯并噻唑-2.基)哌嗪-l-羧酸苄基酯的制备
<formula>formula see original document page 31</formula>将2-氯-6-硝基苯并噻唑(1.00 g， 4.66 mmol)、 1-哌嗪羧酸苄基酯(1.03 g， 4.66 mmol) 和NaHCO3(0.783 g， 9.32 mmol)于EtOH中的混合物在回流温度下加热2 h，浓缩且用 EtOAc萃取。将经合并萃取物经Na2S04干燥且真空浓缩以提供标题化合物(1.13 g， 61%),将其通过NMR和质谱分析加以表征。
实例38
4-(6-氨基苯并噻唑-2-基)哌嗪-l-羧酸苄基酯的制备
SnCI2
H N
将4-(6-硝基苯并噻唑-2-基)哌嗪-l-羧酸苄基酯(1.13 g， 2.84 mmol)、 SnCl2(2.56 g, 11.3 mmol)和浓HC1(0.35 mL, 4.25 mmol)于EtOH中的混合物在7(TC下加热过夜，用水 稀释，用1 N NaOH中和到pH值为10且用CH2C12萃取。将经合并萃取物通过硅胶垫 过滤。将滤液真空浓縮以提供标题化合物(0.80 g, 77%)，将其通过NMR和质谱分析加 以表征。
实例39
4-(6.碘苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯的制备
<formula>formula see original document page 32</formula>在(TC下将1 N HC1(8 mL)和MeOH(16 mL)的溶液用NaNO2(0.224 g， 3.26 mmol)处 理，随后缓慢添加4-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)哌嗪-l-羧酸苄基酯(8.00 g， 2.17 mmol)于 MeOH中的溶液。将反应混合物搅拌30min，用KI(0.901 g， 5.43 mmol)水溶液处理，再 搅拌30min,浓缩且用CH2Cl2萃取。将萃取物合并，经Na2S04干燥且真空浓縮以提供 标题化合物(0.74 g, 71%),将其通过NMR和质谱分析加以表征。
实例40
4-[6-(l.萘基硫基)苯并噻唑-2-基]哌嗪-l-羧酸苄基酯的制备将4-(6-碘苯噻唑-2-基)哌嗪-l-羧酸苄基酯(0.370 g， 0.77 mmol)、 1-萘硫醇(0.124 g， 0.77 mmol)、 Cul(0.015 g， 0.08 mmol)与K2CO3(0.213 g， 0.77 mmol)于异丙醇中的混合物 在90。C下加热过夜，冷却到25°C ，用CH2C12中20% MeOH稀释且通过硅胶垫过滤。真 空浓縮滤液以提供标题化合物，其无需进.-步纯化即可用于实例41中。
实例41
6-(l-萘基磺酰基)-2.哌嗪-l-基苯并噻唑二盐酸盐的制备
将实例40中获得的4-[6-(1-萘基硫基)苯并噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(理论值 0.77 mmol)和间氯过苯甲酸(mCPBA)(0.399 g， 2.31 mmol)于CHC13中的混合物在室温下 搅拌2h且真空浓缩。将所得残余物溶解于HOAc中33 wt% HBr(3.9 mL)中，在室温下 搅拌40 min，用Et20稀释且过滤。将滤饼用Et20洗涤且通过吉尔森逆相HPLC纯化。 将经纯化材料用HC1于乙醚中的溶液处理，搅拌5分钟且浓縮至干燥以提供标题化合物 (315 mg,由4-(6-碘苯并噻唑-2-基)哌嗪小羧酸苄基酯开始为85%总产率)，将其通过 NMR和质谱分析加以表征。MS (ES+) m/e 410 (MH+)。
实例42
测试化合物的5-HT6结合亲和力的评估
测试化合物对血清素5-HT6受体的亲和力是以以下方式评估。将表达人类克隆5-HT6 受体的经培养海拉细胞(Hela cell)收集且以低速(1000 x g)离心IO.O分钟以移除培
养基。将收集到的细胞悬浮于半体积的新制生理磷酸盐缓冲食盐水溶液中且以相同速度再离心。重复此操作。接着将收集到的细胞以十体积50 mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5 mM EDTA均质化。将匀浆以40000 x g离心30.0 min且收集沉淀。将所获得的离心块再悬 浮于10体积Tris.HCl缓冲剂中且以相同速度再离心。将最终的离心块悬浮于小体积的 Tris.HCl缓冲剂中且以10-25 pl体积的等分试样测定组织蛋白含量。根据洛利(Lowry) 等人，生物化学杂志(J.Biol. Chem.) ，193:265 (1951)所述的方法将牛血清白蛋白用作 蛋白测定中的标准。调节所悬浮的细胞膜体积以得到每毫升悬浮液l.O毫克的组织蛋白 浓度。将所制备的膜悬浮液(IO倍浓縮)等分试样为1.0 ml体积且在-7(TC下存储直到 用于随后的结合实验。
以96孔微量滴定盘格式，以200 W总体积执行结合实验。向各孔中添加以下混合 物在50 mM Tris.HCl缓冲剂(pH7.4)中制造的80.0 |iil培养缓冲剂，其含有10.0 mM MgCl2和0.5 mM EDTA和20 pi [3H]-LSD(S.A.， 86.0 Ci/mmol,可从安玛西亚生命科学公 司(Amersham Life Science)购得)(3.0 nM)。如以与增加浓度的[3fi]LSD饱和结合所确 定，人类血清素5-HT6受体的[SH]LSD解离常数Ko为2.9 nM。所述反应是通过最终添 加100.0 ^的组织悬浮液起始。非特异性结合是在10.0 甲基硫氨酸复合制剂存在下 测量。测试化合物是以20.0 ^体积添加。
使反应在室温下黑暗中进行120分钟，此时在具有Packard Filtermate 196收集器 的96孔过滤型微孔板(imifilter)上滤出经结合配体-受体复合物。使在过滤盘上获得的 经结合复合物风干且在向各浅孔屮添加40.0 )al MicrOSCint -20闪烁体后，用装备有六个 光电倍增检测器的Packard TopCoun^测量放射性。将过滤型微孔板培养盘加热密封且用 PackardTopCount吸以31.0%的氖效率计数。
将与5-HT6受体的特异性结合定义为总放射性结合减去在10.0 nM未经标记的甲基 硫氨酸复合制剂存在下的结合量。将在不同浓度的测试化合物存在下的结合表示为在测 试化合物不存在下的特异性结合的百分比。将结果以测试化合物的Log结合％相对于 log浓度绘图。用计算机辅助程序Prisn^的资料点的非线性回归分析以95%的置信界限 产生测试化合物的ICso和Ki值。绘制数据点的线性回归线，由其测定IC5o值且基于以
下等式测定Ki值
Ki = IC50/(l +L/KD)
其中L为所使用的放射性配体的浓度且KD为配体与受体的解离常数，两者皆以nM 表示。
使用此分析，确定以下Ki值。将资料展示于以下表III中。
表m测试化合物(实例号)
12
13
14
15
5-HT6结合Ki(nM)
52 3.1 67 54 64
表III续
测试化合物(实例号)
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
34
35 41
5-HT6结合Ki(nM)
31 22 22 33 25 13 10
12 36
13 88 176 127 72 78 91 7
196 500
权利要求
1. 一种式I的化合物，其中X为O或SOn；n为0或1或2的整数；R1为各基团任选取代的芳基或杂芳基或在桥头具有N原子且任选含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的任选取代的8至13元双环或三环系统；R2为H或烷基、环烷基或芳基，各基团为任选取代的；R3和R4各自独立为H或任选取代的烷基；且R5为H、卤素、NR6R7或烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基，各基团为任选取代的；R6为烷基或环烷基，各基团为任选取代的；且R7为H或烷基或环烷基，各基团为任选取代的；或其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.<formula>formula see original document page 2</formula>(i)其中X为o或son;n为0或l或2的整数；为各基团任选取代的芳基或杂芳基或在桥头具有N原子且任选含有1、 2或 3个选自N、 O或S的额外杂原子的任选取代的8至13元双环或三环系统； R2为H或烷基、环烷基或芳基，各基团为任选取代的； R3和FU各自独立为H或任选取代的垸基；且R5为H、卣素、NR6R7或垸基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基，各基团为任选 取代的；R6为垸基或环烷基，各基团为任选取代的；且 R7为H或烷基或环烷基，各基团为任选取代的；或 其立体异构体或其医药学上可接受的盐。如权利要求1所述的化合物，其中X为0。如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为H或任选取代的烷基。 如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R,为任选取代的苯基或萘基。如权利耍求2至4中任一权利要求所述的化合物，其中S02-R,部分连接到苯并噁 唑环的4位或7位。如权利要求2至5中任一权利要求所述的化合物，其中R2为H或C,-C4垸基。 如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R3、 R4和R5为H。 如权利要求1所述的化合物，其选自主要由下列各化合物组成的群组4-(1-萘基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；7-(1-萘基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1,3-苯并噁唑；l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l,3-苯并噁唑； l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l，3-苯并噁唑； l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噻唑； l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噻唑；l-萘基磺酰基)-2-哌嗪-l-基苯并噻唑2，5-二氯苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；2,5-.:——.氯苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑2，5-二氯苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l，3-苯并噁唑；4-异丙基哌嗪-l-基)-4-(l-萘基磺酰基)-l,3-苯并噁唑；4-甲基哌嗪-1-基)-4-(l-萘基磺酰基)-l,3-苯并噁唑；4-乙基哌嗪-l-基)-4-(l-萘基磺酰基)-l,3-苯并噁唑；4-异丙基哌嗪-1-基)-7-(1-萘基磺酰基)-1,3-苯并噁唑；4-甲基哌嗪-l-基)-7-(l-萘基磺酰基)-l，3-苯并噁唑；4-乙基哌嗪-l-基)-7-(l-萘基磺酰基)-l，3-苯并噁唑；4-异丙基哌嗪-1 -基)-5-( 1 -萘基磺酰基)-1 ，3-苯并噁唑；4-甲基哌嗪-1-基)-5-(1-萘基磺酰基)-1，3-苯并噁唑;4-乙基哌嗪-1-基)-5-(1-萘基磺酰基)-1，3-苯并噁唑；苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l，3-苯并噁唑；苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l，3-苯并噁唑；苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-l，3-苯并噁唑；3-氟苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；3- 氟苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；4- 氟苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l，3-苯并噁唑； 4-氟苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1,3-苯并噁唑； 3-氯苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1,3-苯并噁唑；3- 氯苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1,3-苯并噁唑；4- 异丙基苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l，3-苯并噁唑； 4-异丙基苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l,3-苯并噁唑； 哌嗪-1-基)-4-{3-(三氟甲基)苯基磺酰基}-1,3-苯并噁唑; 哌嗪-1-基)-7-{3-(三氟甲基)苯基磺酰基卜l，3-苯并噁唑; 3-甲氧基苯基磺酰基)-2-哌嗪-1-基-1，3-苯并噁唑；7-(3-甲氧基苯基磺酰基)-2-哌嗪-l-基-l,3-苯并噁唑； 4-(1-萘基磺酰基)-2-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1，3-苯并噁唑； 2-(4-正丁基哌嗪-1-基)-4-(1-萘基磺酰基)-1,3-苯并噁唑； 2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-4-(1-萘基磺酰基)-1,3-苯并噁唑； 2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-4-(1-萘基磺酰基)-1，3-苯并噁唑； 2-(4-环丁基哌嗉-l-基)-7-(l-萘基磺酰基)-l，3-苯并噁唑； 其立体异构体；和其医药学上可接受的盐。
9. 一种用于治疗有需要的患者的与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统病症 的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的如权利要求1至8中任一权利要求所 述的式I化合物。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述病症为认知障碍、发育障碍或神经退化性病症。
11. 如权利要求IO所述的方法，其屮所述病症为认知障碍。
12. 如权利要求10所述的方法，其中所述病症选自由下列各病症组成的群组学习障 碍注意力缺乏症；唐氏综合症(Down's syndrome);脆性X染色体综合症；和自 闭症。
13. 如权利要求IO所述的方法，其中所述病症为中风或头部外伤。
14. 一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的如权利要求1至8中任 一权利要求所述的式I化合物。
15. —种用于制备式Ia化合物的方法，其中X为o或son;n为0或1或2的整数；R,为各基团任选取代的芳基或杂芳基或在桥头具有N原了且任选含有1、 2或 3个选自N、 O或S的额外杂原子的任选取代的8至13元双环或二环系统； R2为H或烷基、环垸基或芳基，各基团为任选取代的；R3和R4各0独立为H或任选取代的烷基；且Rs为H、卤素、NReR7或烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基，各基团为任选 取代的；R6为垸基或环垸基，各基团为任选取代的；且 R7为H或烷基或环烷基，各基团为任选取代的； 所述方法包括使式II化合物，其中R,、 R2、 R3、 R4和Rs如针对式I所述，与至少二摩尔当量的氧化剂任选在 溶剂存在下反应。
16. —种如权利要求1至8中任一权利要求所述的式I化合物的用途，其用于制造供治 疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统病症的药剂。
全文摘要
本发明提供式I化合物和其用于治疗与5-HT₆受体相关或受其影响的中枢神经系统病症的用途。
文档编号C07D263/58GK101490022SQ200780026144
公开日2009年7月22日 申请日期2007年5月25日 优先权日2006年6月1日
发明者凯文·刘, 哈森·马哈茂德·埃洛克达赫, 艾伯特·琼·罗比肖 申请人:惠氏公司