作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及到权利要求中所述的新的六氢氮杂卓氧基苯 甲酰胺类化合物及其生理上可接受的盐，它们的制备和它们在治疗和/或预防与Rho激酶 的抑制和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化的抑制相关的疾病中的用途。 技术背景
[0002] Uehata 等人在 Nature (1997, 389, 990-994)中首次报道了小 GTPase RhoA 经激动 剂刺激而活化，导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化为活性的GTP-结合形式，随后结 合并活化Rho激酶。已知两种同工型Rho激酶1和Rho激酶2。Rho激酶2在血管平滑肌 细胞和内皮细胞中表达。Rho激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷 酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酶活性的抑制以及由此上调肌球蛋白调节轻链的活性而钙 敏感化。
[0003] 已知Rho-激酶牵涉于血管收缩，包括肌性紧张和平滑肌过度收缩的发生（Gokina 等人，J. Appl. Physiol. 2005,98,1940-8)、支气管平滑肌收缩（Yoshii 等人，4111.]\1^8卩· Cell Mol. Biol. 20,1190-1200)、哮喘（Setoguchi 等人，Br J Pharmacol. 2001，132,111-8; Nakahara 等人，Eur J 2000, 389,103)和慢性阻塞性肺病（COPD，Maruoka，Nippon Rinsho， 1999, 57,1982-7)、高血压、肺动脉高压（Fukumoto 等人，Heart，91，391-2, 2005，Mukai 等 人，Nature 1997,389,990_4)和眼高压和眼内压调节（Honjo 等人，Invest. Ophthalmol. Visual Sci.2001，42,137-144)、内皮功能障碍（Steioff 等人，Eur.J. Pharmacol. 2005， 512, 247-249)、心绞痛（Masumoto 等人，Circ 2002,105,1545-47, Shimokawa 等人，JCP， 2002,40, 751-761)、肾病，包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭和 周围动脉闭塞疾病（PAOD) (Wakino 等人，Drug News Perspect. 2005,18,639-43)，心肌梗 死（Demiryurek 等人，Eur J Pharmacol. 2005, 527,129-40，Hattori 等人，Circulation， 2004,109, 2234-9)、心脏肥大和衰竭（Yamakawa 等人，Hypertension 2000, 35, 313-318， Liao 等人，Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi 等人，Circ 2005， 111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄（Pacaud 等人，Arch. Mal. Coeur 2005， 98,249_254，Retzer 等人，FEBS 1^1^2000,466,70，他8〇1'〇等人，13;[0(311611113;[(^115^1^8 Communl999，262，211)、骨质疏松、内分泌功能障碍例如醛固酮增多症、中枢神经系统障 碍如神经元变性和脊髓损伤（Hara等人，JNeurosurg 2000,93,94)、脑缺血（Uehata等 人，Naturel997, 389,990 ;Satoh 等人，Life Sci. 2001，69,1441-53 等人，Life Sci2000,67，1929 ;Yamamoto 等人，J Cardiovasc Pharmacol. 2000,35,203_11)、脑血管痉 挛（Sato 等人，Circ Res 2000,87，195 ;Kim 等人，Neurosurgery 2000,46,440)、疼痛、例如 神经性疼痛（Tatsumi 等人，Neuroscience 2005,131，491 ;Inoue 等人，Nature medicine 2004,10, 712)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的 瘤形成（Itoh 等人，Nature Medicinel999, 5, 221 ;Somlyo 等人，ResCommun 2000, 269， 652)、血管生成（Uchida 等人，Biochem Biophys Res2000, 269,633-40 ;Gingras 等人， Biochem J 2000, 348, 273)、血管平滑肌细胞增殖和运动（Tammy 等人，Circ. Res. 1999,84， 1186-1193 Jangkijvanich 等人，Atherosclerosis 2001，155,321-327)、内皮细胞增殖、 内皮细胞收缩和运动（Oikawa 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269,633-640)、 应力纤维形成（Kimura 等人，Science I997,275,13O8-I3Il ;Yamashiro 等人，J. Cell Biol. 2000,150, 797-806)、血栓形成性病症（Kikkawa 等人，FEBS Lett. 2000,466, 70-74; Bauer 等人，Blood 1999,94,1665-1672, Klages 等人，J Cell Biol 1999,144, 745 ;Retzer 等人，Cell Signal2000，12,645)和白细胞聚集（Kawaguchi 等人，Eur J Pharmacol. 2000， 403 :203-8 ;Sanchez_Madrid 等人，J Immunol. 2003,171，1023-34，Sanchez-Madrid 等 人，J Immunol.2002，168,400-10)和骨吸收（Chellaiah 等人，J Biol Chem.2003,278， 29086-97)。Na/H 交换转运系统活化（Kawaguchi 等人，Eur J Pharmacol. 2000,403 : 203-8)、阿尔茨海默病（Zhou 等人，Science 2003, 302,1215-1217)、内吸蛋白活化（Fukata 等人，J. Biol. Chem.，1998, 273, 5542-5548)以及SREB (留醇应答结合元件）信号传导及其 对脂质代谢的作用（Lin 等人，Circ. Res.，92,1296-304, 2003)。
[0004] 因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化具有抑制 效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或次级病因的心血管和非心 血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉 闭塞疾病（PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官 衰竭（终端器官损伤）、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病，包括高血压诱导的、非高血压 诱导的和糖尿病性肾病，肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、成人