一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，本发明涉及一类硫醚侧链截短 侧耳素衍生物、其药物组合物、合成方法及在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 截短侧耳素（Pleuromutilin)是1951年从担子菌属菌株Pleurotus mutilus(Fr.)Sacc.和P.passeckerianus Pil.的发酵液中分离得到的三环二廠类化合 物，其对革兰氏阳性菌有中等强度的体外活性和较弱的体内活性。60年代，Arigoni和 Birch阐明了截短侧耳素的化学结构和生物合成途径。70年代，Sandoz公司在截短侧耳素 的基础上，开发出了高活性的动物专用抗生素泰妙菌素（Tiamulin)，它对革兰氏阳性菌和 支原体的活性比截短侧耳素强10-50倍，被推荐为控制猪支原体感染首选药物。1999年， Novartis公司在英国上市了第二个兽用截短侧耳素类抗生素 Valnemulin，用于治疗猪腹 泻和猪喘气病。2007年，GSK公司首个人用截短侧耳素类抗生素瑞他莫林（Retapamulin， 商品名Altabax)获得美国FDA批准上市，作为外用药物用于治疗细菌感染引起的脓疱疮。
[0003]
【主权项】
1. 如通式（I)所示的截短侧耳素类化合物、其异构体或药学上可接受的盐：
其中X为碳或氣； 当X为碳时， 札为乙基， R2戈
其中M为药学上可接受的配对阳离子基团； 当X为氮时， 札为乙基或乙烯基， R2%
其中R3, &和1?5独立的选自氢，C1-C6直链或支链烷基，或者R3, &和1?5中的两个与 相邻的N原子形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，而R3、R4和R5中剩余的一个选自氢和 C1-C6直链或支链烷基，其中5-7元杂环烷基上的取代基选自羟基和羟基C1-C6烷基，其上 的杂原子选自N和0 ;M为药学上可接受的配对阳离子基团。
2. 根据权利要求1所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中， X为氮， 札为乙基或乙烯基， r2 ；
其中，r3, r4和r5各自独立地选自氢和 C1-C4直链或支链烷基，或者R3、R4和R5中的两个与相邻的N原子形成取代或未取代的5-6 元杂环烷基，而R3、R4和R5中剩余的一个选自氢和C1-C4直链或支链烷基，其中5-6元杂环 烷基上的取代基选自羟基和羟基C1-C3烷基，其上的杂原子选自N和0。
3. 根据权利要求1所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中， X为氮， 札为乙基或乙烯基，
r2^ 其中，R3, &和1?5各自独立地选自氢，甲 f 基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，或者R3、R4和与相邻的N原子形成以下基 团：
其中，n=l或2, m=0或1。
4. 根据权利要求1所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，M为钠或精氨 酸阳离子。
5. 根据权利要求1所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，所述的化合 物、其异构体或药学上可接受的盐为如下化合物：
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6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其中，该 方法通过以下流程I、II、III或IV实施， 流程I
a)氯乙酰氯，有机溶剂，冰浴-室温；b)NaI，C1-C6直链或支链烷基胺，有机溶剂， 40°C -60°C ;c)NaI，叔丁基二甲基硅氧基取代的5-7元环烷基胺，有机溶剂，40°C -60°C ;d) 四丁基氟化铵，有机溶剂，室温 札为乙基或乙烯基，R3和R4独立地选自氢，C1-C6直链或支链烷基，或者R 3和R4与相 邻的N原子形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，其中5-7元杂环烷基上的取代基选自羟 基和羟基C1-C6烷基，其上的杂原子选自N和0 ; a) 碱性条件下，将化合物II溶解于非质子性溶剂中，冰浴下，滴加氯乙酰氯，加毕，室 温反应2-12小时，得到化合物III ; b) 将化合物III溶解于极性非质子性溶剂中，加入催化量的碘化钠，然后加入伯胺或 仲胺R3R4NH，于40°C -60°C反应2-8小时，得到化合物I ; c) 将化合物III溶解于极性非质子性溶剂中，加入0. 01摩尔当量的碘化钠，叔丁基二 甲基硅氧基取代的环烷基胺，于40°C -60°C反应2-8小时，得到化合物IV ; d) 将化合物IV溶解于有机溶剂中，加入四丁基氟化铵，于室温反应8-16小时，得到化 合物I ; 流程II
a) BocNR4CHR5COOH，二异丙基乙基胺，4-二甲氨基吡啶，2- (7-偶氮苯并三氮 唑）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸酯，有机溶剂，40°C _60°C ; b)CF3COOH，有机溶剂，室温； 札为乙基或乙烯基，R4和R5独立地选自氢，C1-C6直链或支链烷基，或者R 4和R5与相 邻的N原子形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，其中5-7元杂环烷基上的取代基选自羟 基和羟基C1-C6烷基； a) 将化合物II溶解于非质子性溶剂中，加入N-叔丁基保护的氨基酸，二异丙基乙基 胺，4-二甲氨基吡啶（DMAP)，2-(7_偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)，加毕升温至40°C -60°C反应8-12小时，得到化合物V ; b) 将化合物V溶解于有机溶剂中，加入三氟醋酸，室温反应4-12小时，得到化合物I ; 流程III
a)无机碱，有机溶剂，4-12小时，b)四正丁基氟化铵，有机溶剂，室温 a) 将化合物VIII溶解于有机溶剂中，加入无机碱，室温搅拌反应10-30分钟后，滴加化 合物IX的有机溶液，加毕室温反应4-12小时，得化合物XI ; b) 将化合物XI溶解于有机溶剂中，加入四正丁基氟化铵，加毕室温反应4-12小时； 流程IV
a) N，N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁基酯，1H-四氮唑，冰浴-室温，有机溶剂，1-2小 时；ii.间氯过氧苯甲酸，-20°C到-40°C，l-2小时；b)有机酸或无机酸，有机溶剂，室温 X为氮或碳； 当X为氮时，凡为乙基或乙烯基；当X为碳时，&为乙基； a) 将化合物VI溶解于溶剂中，冰浴下，加入N，N二异丙基亚磷酰胺二叔丁基酯 和1H-四氮唑，加毕于冰浴下反应30分钟后，于室温反应1-2小时；将上述反应液冷却 至-20°C到_40°C，加入氧化剂，反应1-2小时得到化合物VII ; b) 将化合物VII溶解于有机溶剂中，加入有机酸或无机酸，室温反应4-12小时，得到化 合物1-1 ; c) 将化合物1-1溶于极性溶剂中，加入碱的水溶液，加毕，室温反应2-6小时，得到化合 物 1-2。
7. -种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1-4之一所述的截短侧 耳素类化合物、其异构体或药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可以接受的辅料。
8. 权利要求1-4之一所述的截短侧耳素类化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制 备治疗感染性疾病的药物中的用途。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述感染性疾病是由细菌引起的。
10. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述感染性疾病包括：由甲氧西林敏感的金黄 色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感的表皮葡萄球 菌(MSSE)、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌（MRSE)、青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSP)以及流 感嗜血杆菌导致的感染性疾病，例如急性细菌性皮肤及皮肤软组感染（ABSSSI)、社区获得 性肺炎（CABP)。
【专利摘要】本发明涉及一类如下通式(I)所示的截短侧耳素类化合物及其在药学上可接受的盐，其制备方法，以及包含通式(I)所示化合物作为活性成分的组合物。本发明的化合物具有优异的抗菌活性，可作为活性物质用于治疗感染性疾病。
【IPC分类】A61P31-04, C07D401-12, C07F9-58, C07F9-09, A61P29-00, A61K31-22, C07C319-20, A61K31-5377, C07C323-52, A61P11-00, A61K31-4439, A61K31-44, A61K31-4545, C07D213-75, A61P17-00, A61K31-675, A61K31-661
【公开号】CN104803911
【申请号】CN201410032730
【发明人】杨玉社, 凌晨雨
【申请人】中国科学院上海药物研究所
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年1月23日