专利名称：一种截短侧耳素类抗生素的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种截短侧耳素类抗生素的制备方法。
背景技术：
瑞塔普姆林(retapamulin)是用真菌Clitopilus Passeckerianus的发酵产物截短侧耳素(pleuromutilin)为原料半合成得到的截短侧耳素类抗生素，属二萜烯类。其抗菌机理是通过与细菌核糖体50s亚基的位点结合，抑制肽基转移，阻断核糖体50s亚基的合成。瑞塔普姆林由葛兰素史克公司开发，2007年4月通过美国FDA审批，主要用于治疗脓疱症以及继发性感染损伤。作为FDA批准的近二十年来第一个新的局部应用的抗菌药物，瑞塔普姆林当年在美国的市场销售额就达六百万美元，其优点在于能有效抑制耐甲氧西林的金葡菌和产脓链球菌，在一定程度能解决日益严重的细菌耐药性问题。目前瑞塔普姆林尚未在我国上市。细菌耐药性问题是关系到我国公共卫生安全的重大课题，因此，十分有必要在我国开始研究和开发瑞塔普姆林，并在此基础上进行人用截短侧耳素类抗生素的深入研究。现阶段retapamulin的合成主要是以pleuromutilin为原料，经过8位侧链末端羟基甲磺酰化、亲核取代得到目标化合物。而retapamulin合成中的重点与难点在于巯基托品烷的合成。中国药物化学杂志2007年第17卷第6期405页介绍了 retapamulin的两种合成方法，分别对应巯基托品烷的两条合成路线。其中巯基托品烷的第一条合成路线与本专利书所述路线同为三步反应，该路线第一步反应所用甲基磺酰氯，第二步反应所用乙黄[原] 酸钠(sodium ethyIanthogenate)价格均比本路线使用原料价格高；巯基托品烷的第二条合成路线虽通过一步反应得到巯基托品烷，但所使用原料偶氮二甲基二异丁酯(DIAD)及磷酸三苯酯(TPP )价格较高，此外，磷酸三苯酯大量使用后会对环境造成污染。上述两条合成路线均存在成本过高的缺点，第二条路线更是会带来严重的环境污染，这两条路线均不适合工业化生产。发明内容本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种截短侧耳素类抗生素的制备方法。该方法具有生产周期短，生产成本低，操作简便，产品收率高、纯度高，合成路线简单等优点，适于工业化生产。本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现
一种截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
(1)对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；
(2)托品醇和溴化氢反应，得到溴代托品烷；
(3)Na2S2醇溶液和溴代托品烷在加热回流下反应得到连二硫代托品烷；
(4)将步骤(3)所得连二硫代托品烷和强碱在加热回流下，进行二硫键裂解，得到产物巯基托品烷；
(5)对甲苯磺酰化截短侧耳素和巯基托品烷反应，得到式(I )所示的截短侧耳素类抗
生素；
即合成路线如下
权利要求
1. 一种截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；(2)托品醇和溴化氢反应，得到溴代托品烷；(3)Na2S2醇溶液和溴代托品烷在加热回流下反应得到连二硫代托品烷；(4)将步骤(3)所得连二硫代托品烷和强碱在加热回流下，进行二硫键裂解，得到产物巯基托品烷；(5)对甲苯磺酰化截短侧耳素和巯基托品烷反应，得到式(I )所示的截短侧耳素类抗生素；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应为向截短侧耳素溶液中滴加lOmol/L的氢氧化钠溶液，调节混合溶液pH值至 12 13，加热回流条件下，滴加对甲苯磺酰氯，反应完全后，除去有机溶剂，余液倾入冰水，抽滤即得对甲苯磺酰化截短侧耳素。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述截短侧耳素溶液的溶剂为非极性非质子性溶剂，所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素的摩尔比为广1.3:1 ；所述反应加热回流时间为广2. 5小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述托品醇与溴化氢反应为往托品醇有机溶液中滴加溴化氢浓溶液，室温下反应，反应结束后，清洗有机相，干燥、除去有机溶剂。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述托品醇有机溶液为托品醇的氯苯、 溴苯、苯或甲苯溶液，所述溴化氢和托品醇的摩尔比为广3:1，所述室温下反应的反应时间为8 10小时。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述Niij2醇溶液和溴代托品烷在加热回流下反应为将溴代托品烷溶于无水乙醇后，将其滴加至Naj2醇溶液，加热回流得连二硫代托品烷；所述Naj2醇溶液的醇为甲醇、乙醇或丙醇。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述Naj2醇溶液为将硫化钠和硫在醇溶液中加热搅拌得到的Naj2醇溶液，所述Naj2和溴代托品烷的摩尔比为广1. 25:1，所述加热回流时间为;Γ5小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述加热回流时间3(Γ50 分钟；所述强碱为浓度为3. (Γ7. Omol/L的氢氧化钾溶液。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述对甲苯磺酰化截短侧耳素与巯基托品烷反应为将反应物溶于有机溶剂中，加入无机碱，在6(T75°C下反应2、小时，得到粗品，然后以体积分数为95%乙醇水溶液重结晶，得到纯品。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、氯仿或苯；所述对甲苯磺酰化截短侧耳素和巯基托品烷的摩尔比为广1.1:1。
全文摘要
本发明公开了一种截短侧耳素类抗生素的合成方法，包括如下步骤(1)对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；(2)托品醇和溴化氢反应，得到溴代托品烷；(3)Na2S2和溴代托品烷反应得到连二硫代托品烷；(4)连二硫代托品烷和强碱在加热回流下，进行二硫键裂解，得到产物巯基托品烷；(5)对甲苯磺酰化截短侧耳素与巯基托品烷反应，得到式(Ⅰ)所示的截短侧耳素类抗生素瑞塔普姆林。本发明提供的方法制备瑞塔普姆林，所需原料总体价格便宜，生产过程中的反应液对设备腐蚀作用小，能够降低生产成本，瑞塔普姆林产率高、纯度高，具有很大的经济效益和社会效益，符合绿色生态和可持续发展的要求；(Ⅰ)。
文档编号A61P31/04GK102267992SQ20111016394
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月17日 优先权日2011年6月17日
发明者刘雅红, 汤有志 申请人:华南农业大学