用作cetp抑制剂的4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉的制作方法

专利名称：用作cetp抑制剂的4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉的制作方法
技术领域：
本发明是申请日为1999年9月10日的中国专利申请99811014.0的分案申请，原申请的发明名称为“用作CETP抑制剂的4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉”。
背景技术：
本发明涉及胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，含有所述抑制剂的药物组合物，和所述抑制剂在下述方面的应用即提高包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇在内的一些血浆脂质水平、和降低一些其它血浆脂质水平例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇与甘油三酯水平，并由此在包括人在内的一些哺乳动物(即在其血浆中有CETP的哺乳动物)中治疗受低水平HDL-胆固醇和/或高水平LDL-胆固醇与甘油三酯影响的疾病，例如动脉粥样硬化和心血管疾病。
在发达国家，动脉粥样硬化及其相关的冠状动脉疾病(CAD)是导致死亡的主要原因。尽管人们尝试着减轻次级危险因素(吸烟、肥胖、和缺乏锻炼)和通过改变饮食以及药物治疗来治疗血脂异常，但是在美国，冠心病(CHD)仍然是最主要的死因，其中在所有死亡中有44％是由心血管疾病引起的，并且有53％与动脉粥样硬化冠心病有关。
据表明发展成该病症的危险性与一些血浆脂质水平密切相关。虽然LDC-C增加可能是最公认形式的血脂异常，但它决不是导致CHD的唯一显著脂质。低HDL-C也是导致CHD的已知危险因素(Gordon，D.J.等人“高密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病”，Circulation，(1989)，798-15)。
高LDL-胆固醇和甘油三酯水平与发展成心血管疾病的危险性正相关，而高水平HDL-胆固醇与该危险性负相关。因此，对于CHD，血脂异常不是单一危险特征，但是可能包含一种或多种脂质异常。
在控制这些疾病依赖性成分的血浆水平的许多要素当中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)的活性影响所有这三种脂质的血浆水平。在包括人在内的多种动物中发现的该70000道尔顿血浆糖蛋白的作用是转移脂蛋白颗粒之间的胆固醇酯和甘油三酯，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、和乳糜微粒。CETP作用的净结果是降低HDL胆固醇和提高LDL胆固醇。据信其对脂蛋白的作用是导致动脉粥样化的前期因素，尤其是在脂蛋白构成增加了患CHO危险性的个体中更是如此。
不存在任何令人完全满意的提高HDL的治疗。烟酸可显著提高HDL，但是具有降低配合性的严重耐受问题。Fibrates和HMG CoA还原酶抑制剂能轻度提高HDL-C(约10-12％)。因此，对于可显著提高血浆HDL水平、从而逆转或减慢动脉粥样硬化进程的可被良好耐受的活性剂，本领域内存在着远远没有得到满足的医药需求。
因此，虽然有多种抗动脉粥样硬化治疗，但是在本领域内仍然持续需要并且正继续探求可供替代的治疗。
EP0818448(970624)公开了用作胆固醇酯转移蛋白抑制剂的一些5，6，7，8-取代的四氢喹啉和类似物的制备。
US 5231102公开了一类在2-位具有酸性基团(或者可在体内转化成酸性基团的基团)4-取代的1，2，3，4-四氢喹啉，它们是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的特定拮抗剂，并因此可用于治疗和/或预防神经变性疾病。
US 5288725公开了吡咯并喹啉缓激肽拮抗剂。
发明简述本发明涉及式I化合物、其前药、和所述化合物与所述前药的可药用盐， 式I
其中R1是Y、W-X或W-Y；其中W是羰基、硫代羰基、亚磺酰基、或磺酰基；X是-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；其中Y在各种情况下独立地为Z或全饱和、部分不饱和或全不饱和1-10元直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳可任选被一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，所述碳可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代，并且所述碳链可任选被Z单取代；其中Z是部分饱和、全饱和或全不饱和3-8元环，所述环任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者Z是二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述Z取代基可任选被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选被1-9个氟取代；R2是部分饱和、全饱和或全不饱和1-6元直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳可任选被一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代；或者所述R2是部分饱和、全饱和或全不饱和3-7元环，所述环任选具有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述R2环任选通过(C1-C4)烷基连接；
其中所述R2环可任选被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基独立地单取代、二取代或三取代；R3是氢或Q；其中Q是全饱和、部分不饱和或全不饱和1-6元直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳原子可任选被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，所述碳可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代，并且所述碳链可任选被V单取代；其中V是部分饱和、全饱和或全不饱和3-8元环，所述环任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述V取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲酰基(carboxamoyl)、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基也可任选被1-9个氟取代；R4是氰基、甲酰基、W1Q1、W1V1、(C1-C4)亚烷基V1或V2，其中W1是羰基、硫代羰基、SO或SO2；其中Q1是全饱和、部分不饱和或全不饱和1-6元直链或支链碳链，其中碳原子可任选被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，所述碳可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代，并且所述碳链可任选被V1单取代；其中V1是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1个或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述V1取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代、三取代或四取代(substituted)，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被氧代单取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选被1-9个氟取代；其中V2是部分饱和、全饱和或全不饱和5-7元环，所述环含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V2取代基可任选被卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羟基、或氧代独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基任选具有1-5个氟；其中R4不包括直接连到C4氮上的氧羰基；其中R3必须包含V，或者R4必须包含V1；且R5、R6、R7和R8独立地为氢、一个键、硝基或卤素，其中所述键可被T或部分饱和、全饱和或全不饱和(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中碳可任选被一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代，并且所述碳链可任选被T单取代；其中T是部分饱和、全饱和或全不饱和3-12元环，所述环任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述T取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选具有1-9个氟；其中R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8也可以合在一起并形成至少一个环，所述环是部分饱和或全不饱和4-8元环，并且可任选具有1-3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；其中由R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8形成的所述环可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选具有1-9个氟。
指定为A组的一组优选的化合物包含定义如下的上述式I化合物和其可药用盐，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-X；W是羰基、硫代羰基、或磺酰基；X是-O-Y、S-Y、N(H)-Y或-N-(Y)2-；
Y在各种情况下独立地为(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选具有羟基或1-9个氟，或者所述(C1-C4)烷基任选被Z单取代；其中Z是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述Z取代基可任选被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基可任选被1-9个氟取代；R2是部分饱和、全饱和或全不饱和(C1-C4)直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳可任选被一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被氧代或羟基单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代；或者所述R2是部分饱和、全饱和或全不饱和3-5元环，所述环任选具有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述R2环可任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷氧基羰基、或羧基独立地单取代、二取代或三取代；R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分饱和、全饱和或全不饱和环，所述环任选具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V环可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氰基或氧代独立地单取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；R4是羰基或氨基甲酰基，其中所述羰基部分可任选被V1或(C1-C2)烷基单取代，并且所述氨基甲酰基部分可任选被V1或(C1-C2)烷基独立地单取代或二取代，在任一情况下，所述(C1-C2)烷基可任选被V1单取代，或者所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；其中V1是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V1取代基可任选被卤素、硝基、或(C1-C2)烷基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；R6和R7分别独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选被T单取代；其中T是部分饱和、全饱和或全不饱和5-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述T取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一个环，所述环是部分饱和或全不饱和5元或6元环，并且可任选具有1-2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；R5和R8是氢。
在A组化合物当中，指定为B组的一组优选的化合物包含定义如下的化合物及其可药用盐，其中W是羰基；X是O-Y，其中Y是(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基取代基可任选具有羟基或1-9个氟；R2是(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基亚甲基、或(C3-C5)环烷基；Q是(C1-C4)烷基，且V是苯基、吡啶基、或嘧啶基；其中所述V环可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；R4是羰基或氨基甲酰基，其中所述羰基或氨基甲酰基可任选被氢或(C1-C2)烷基单取代；且R6和R7分别独立地为氢、(C1-C3)烷氧基、或(C1-C6)烷基，所述(C1-C3)烷氧基可任选具有1-7个氟，所述(C1-C6)烷基可任选具有1-9个氟。
在B组化合物当中，指定为C组的一组优选的化合物包含定义如下的化合物及其可药用盐，其中Q是甲基，且V是苯基或吡啶基；其中所述V环可任选被卤素、硝基或(C1-C2)烷基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C2)烷基任选具有1-5个氟。
特别优选的式I化合物是下述化合物[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯；[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；和所述化合物的可药用盐。
其它特别优选的式I化合物是下述化合物[2S，4S]-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；[2S，4S]-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；
和所述化合物的可药用盐。
其它特别优选的式I化合物是下述化合物[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；和所述化合物的可药用盐。
在C组化合物当中，特别优选的化合物是定义如下的下述化合物，其中a.Y是异丙基；R2是环丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；b.Y是正丙基；R2是环丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；
c.Y是叔丁基；R2是环丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；d.Y是异丙基；R2是乙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；e.Y是乙基；R2是甲基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；f.Y是异丙基；R2是环丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是氨基甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；g.Y是乙基；R2是乙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且
R7是H；h.Y是异丙基；R2是甲氧基甲基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；i.Y是正丙基；R2是环丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；j.Y是乙基；R2是环丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；k.Y是异丙基；R2是乙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；l.Y是乙基；R2是甲基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；
R6是三氟甲基；且R7是H；m.Y是异丙基；R2是环丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；n.Y是乙基；R2是乙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；o.Y是乙基；R2是环丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；p.Y是异丙基；R2是甲基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；q.Y是异丙基；R2是甲基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；
R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；和所述化合物的可药用盐。
指定为D组的一组优选的化合物包含定义如下的上述式I化合物和其可药用盐，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-Y；W是羰基、硫代羰基、或磺酰基；Y是(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选具有1-9个氟，或者所述(C1-C6)烷基任选被Z单取代，其中Z是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述Z取代基可任选被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任选被1-9个氟取代；R2是部分饱和、全饱和或全不饱和(C1-C4)直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳可任选被一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被氧代或羟基单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代；或者所述R2是部分饱和、全饱和或全不饱和3-5元环，所述环任选具有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；R3是Q-V；其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分饱和、全饱和或全不饱和环，所述环任选具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V环可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代独立地单取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；
R4是羰基或氨基甲酰基，其中所述羰基部分可任选被V1或(C1-C2)烷基单取代，并且所述氨基甲酰基部分可任选被V1或(C1-C2)烷基独立地单取代或二取代，在任一情况下，所述(C1-C2)烷基可任选被V1单取代，或者所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；其中V1是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V1取代基可任选被卤素、硝基、或(C1-C2)烷基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；R6和R7分别独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选被T单取代；其中T是部分饱和、全饱和或全不饱和5-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述T取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一个环，所述环是部分饱和或全不饱和5元或6元环，并且可任选具有1-2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；R5和R8是氢。
指定为E组的一组优选的化合物包含定义如下的上述式I化合物和其可药用盐，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-Z；W是羰基、硫代羰基、或磺酰基；Z是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述Z取代基可任选被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任选被1-9个氟取代；R2是部分饱和、全饱和或全不饱和(C1-C4)直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳可任选被一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被氧代或羟基单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代；或者所述R2是部分饱和、全饱和或全不饱和3-5元环，所述环任选具有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；R3是Q-V；其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分饱和、全饱和或全不饱和环，所述环任选具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V环可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代独立地单取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；R4是羰基或氨基甲酰基，其中所述羰基部分可任选被V1或(C1-C2)烷基单取代，并且所述氨基甲酰基部分可任选被V1或(C1-C2)烷基独立地单取代或二取代，在任一情况下，所述(C1-C2)烷基可任选被V1单取代，或者所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；其中V1是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V1取代基可任选被卤素、(C1-C2)烷基或硝基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基取代基可任选具有1-5个氟；R6和R7分别独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选被T单取代；其中T是部分饱和、全饱和或全不饱和5-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述T取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一个环，所述环是部分饱和或全不饱和5元或6元环，并且可任选具有1-2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；R5和R8是氢。
指定为F组的一组优选的化合物包含定义如下的上述式I化合物和其可药用盐，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是Y；其中Y是(C1-C8)烷基，所述(C1-C8)烷基任选具有1-9个氟，或者所述(C1-C8)烷基任选被Z单取代；其中Z是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述Z取代基可任选被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任选被1-9个氟取代；R2是部分饱和、全饱和或全不饱和(C1-C4)直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳可任选被一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被氧代或羟基单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代；或者所述R2是部分饱和、全饱和或全不饱和3-5元环，所述环任选具有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分饱和、全饱和或全不饱和环，所述环任选具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V环可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代独立地单取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；R4是羰基或氨基甲酰基，其中所述羰基部分可任选被V1或(C1-C2)烷基单取代，并且所述氨基甲酰基部分可任选被V1或(C1-C2)烷基独立地单取代或二取代，在任一情况下，所述(C1-C2)烷基可任选被V1单取代，或者所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；其中V1是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V1取代基可任选被卤素、(C1-C2)烷基或硝基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；R6和R7分别独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选被T单取代；其中T是部分饱和、全饱和或全不饱和5-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述T取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一个环，所述环是部分饱和或全不饱和5元或6元环，并且可任选具有1-2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；R5和R8是氢。
指定为G组的一组优选的化合物包含定义如下的上述式I化合物和其可药用盐，其中C2取代基是β；
C4氮是β；R1是Z；其中Z是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述Z取代基可任选被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任选被1-9个氟取代；R2是部分饱和、全饱和或全不饱和(C1-C4)直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳可任选被一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被氧代或羟基单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代；或者所述R2是部分饱和、全饱和或全不饱和3-5元环，所述环任选具有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；R3是Q-V；其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分饱和、全饱和或全不饱和环，所述环任选具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V环可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代独立地单取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基独立地单取代、二取代或三取代，或者所述(C1-C6)烷基可任选具有1-9个氟；R4是羰基或氨基甲酰基，其中所述羰基部分可任选被V1或(C1-C2)烷基单取代，并且所述氨基甲酰基部分可任选被V1或(C1-C2)烷基独立地单取代或二取代，在任一情况下，所述(C1-C2)烷基可任选被V1单取代，或者所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；其中V1是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V1取代基可任选被卤素、(C1-C2)烷基或硝基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；R6和R7分别独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选被T单取代；其中T是部分饱和、全饱和或全不饱和5-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述T取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一个环，所述环是部分饱和或全不饱和5元或6元环，并且可任选具有1-2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；R5和R8是氢。
指定为H组的一组优选的化合物包含定义如下的上述式I化合物和其可药用盐，其中W是羰基；X是O-Y，其中Y是(C1-C5)烷基，所述(C1-C5)烷基取代基可任选被1-9个氟取代，R2是(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基；R3是氢；R4是(C1-C4)亚烷基V1；其中V1是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V1取代基可任选被卤素、硝基、或(C1-C2)烷基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；R6和R7分别独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任选被T单取代；其中T是部分饱和、全饱和或全不饱和5-6元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述T取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一个环，所述环是部分饱和或全不饱和5元或6元环，并且可任选具有1-2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述由R6和R7形成的环可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基或氧代独立地单取代或二取代，所述(C1-C6)烷基取代基可任选具有1-9个氟；R5和R8是H。
在H组化合物当中，指定为I组的一组优选的化合物包含定义如下的化合物和其可药用盐，其中X是O-Y，其中Y是(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基取代基可任选具有1-7个氟，R2是(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；R4是亚甲基V1；其中V1是全不饱和6元环，所述环任选具有1个或2个氮；其中所述V1取代基可任选被卤素、硝基、或(C1-C2)烷基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任选具有1-5个氟；R6和R7分别独立地为氢、卤素、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基取代基可任选具有1-7个氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一个环，所述环是部分饱和或全不饱和5元或6元环，并且可任选具有1-2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；R5和R8是H。
其它特别优选的式I化合物是下述化合物[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；[2S，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；和所述化合物的可药用盐。
还要求保护下述化合物[2R，4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R，4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；[2R，4S]4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；[2S，4S]4-氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]4-氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；和所述化合物的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括男性或女性人)中治疗下述疾病的方法动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症，包括给需要这类治疗的哺乳动物施用动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗动脉粥样硬化的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用动脉粥样硬化治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗外周血管病的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用外周血管病治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗血脂异常的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用血脂异常治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗高β-脂蛋白血症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用高β-脂蛋白血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗低α脂蛋白血症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用低α脂蛋白血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗高胆固醇血症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用高胆固醇血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗高甘油三酯血症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用高甘油三酯血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗家族性高胆固醇血症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用家族性高胆固醇血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗心血管疾病的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用心血管疾病治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗心绞痛的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用心绞痛治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗局部缺血的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用局部缺血治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗心脏缺血的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用心脏缺血治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗中风的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用中风治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗心肌梗塞的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用心肌梗塞治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗再灌注损伤的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用再灌注损伤治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗血管成形术性再狭窄的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用血管成形术性再狭窄治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗高血压的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用高血压治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗糖尿病的血管并发症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用糖尿病的血管并发症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗肥胖症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用肥胖症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗内毒素血症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用内毒素血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐。
式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐的优选剂量为约0.001-100mg/kg/天。式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐的特别优选的剂量为约0.01-10mg/kg/天。
本发明还涉及药物组合物，其中包含治疗有效量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症的药物组合物，其中包含治疗有效量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其中包含动脉粥样硬化治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗外周血管病的药物组合物，其中包含外周血管病治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗血脂异常的药物组合物，其中包含血脂异常治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗高β-脂蛋白血症的药物组合物，其中包含高β-脂蛋白血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗低α脂蛋白血症的药物组合物，其中包含低α脂蛋白血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗高胆固醇血症的药物组合物，其中包含高胆固醇血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗高甘油三酯血症的药物组合物，其中包含高甘油三酯治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗家族性高胆固醇血症的药物组合物，其中包含家族性高胆固醇血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗心绞痛的药物组合物，其中包含心绞痛治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗局部缺血的药物组合物，其中包含局部缺血治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗心脏缺血的药物组合物，其中包含心脏缺血治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗中风的药物组合物，其中包含中风治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗心肌梗塞的药物组合物，其中包含心肌梗塞治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗再灌注损伤的药物组合物，其中包含再灌注损伤治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗血管成形术性再狭窄的药物组合物，其中包含血管成形术性再狭窄治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗高血压的药物组合物，其中包含高血压治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗糖尿病的血管并发症的药物组合物，其中包含糖尿病的血管并发症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗肥胖症的药物组合物，其中包含肥胖症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗内毒素血症的药物组合物，其中包含内毒素血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及药物并用组合物，其中包含治疗有效量的组合物，该组合物含有第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐；第二种化合物，所述第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/Apo B分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、fibrate、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂；和/或任选含有的可药用载体。
优选的第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂和MTP/Apo B分泌抑制剂。
特别优选的HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他丁(lovastatin)、辛伐他丁(simva statin)、帕伐他丁(pravastatin)、氟伐他丁(fluvastatin)、atorvastatin、或rivastatin。
本发明另一方面是在哺乳动物中治疗动脉粥样硬化的方法，包括给患有动脉粥样硬化的哺乳动物施用第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐；和第二种化合物，所述第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、fibrate、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂，其中第一种化合物与第二种化合物的量导致治疗作用。
优选的上述方法是其中第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或MTP/Apo B分泌抑制剂的方法。
特别优选的上述方法是其中HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin、或rivastatin的方法。
本发明另一方面是药盒，其中包含a.在第一个单位剂型中的第一种化合物和可药用载体，其中所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐；b.在第二个单位剂型中的第二种化合物和可药用载体，其中所述第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、fibrate、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂；和c.包含所述第一个和第二个剂型的工具，其中第一种化合物与第二种化合物的量导致治疗作用。
优选的第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂和MTP/Apo B分泌抑制剂。
特别优选的HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin、或rivastatin。
本文所用术语哺乳动物是指在其血浆中含有CETP的所有哺乳动物，例如兔子和灵长类动物如猴子和人。一些其它哺乳动物例如狗、猫、牛、山羊、绵羊和马的血浆中不含有CETP，因此不包括在本文内。
本文所用术语“治疗”包括预防性(例如预防性)和治标性治疗。
“可药用”是表示载体、稀释剂、赋形济、和/或盐必须与制剂中的其它组分相配伍，并且对其接受者无害。
术语“前药”是指是药物前体的化合物，它们在施用后能在体内经由化学或生理过程释放出药物(例如前药在生理pH下或者通过酶作用转化成所需药物形式)。例如，前药通过裂解释放出相应的游离酸，并且式I化合物的这种可水解的酯形成残基包括但不限于具有羧基部分，其中游离氢被下述基团替代的酯形成残基(C1-C4)烷基、(C2-C7)链烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(链烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(链烷酰基氧基)乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-2-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁酰内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如b-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基(C1-C2)烷基、哌啶子基-、吡咯烷子基-、或吗啉代(C2-C3)烷基。
下述段落描述了包含在本文中的一般环的描述的示例环。
可任选具有1个或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元芳香环的实例包括包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基。
可任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、全饱和或全不饱和5-8元环的实例包括环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。5元环的其它实例包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂环戊二烯基、3H-1，2-氧硫杂环戊二烯基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基、和1，3-氧硫杂环戊二烯基。
6元环的其它实例包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁烯基、1，3-二噁烯基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、和1，3，5，2-噁二嗪基。
7元环的其它实例包括氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、和硫杂环庚三烯基。
8元环的其它实例包括环辛基、环辛烯基、和环辛二烯基。
由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5元或6元环构成的二环的实例包括中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、二氢吲哚基、环戊二烯并[b]吡啶基、吡喃并[3，4-b]吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲唑基、吲噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、苯并嘧唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基、和4H-1，4-苯并噁嗪基。
亚烷基是指其中从每个末端碳上都除去一个氢原子的饱和烃(直链或支链)。亚烷基的实例(假定所指定的长度包括特定实例)有亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基。
卤素是指氯、溴、碘、或氟。
烷基是指直链饱和烃或支链饱和烃。烷基的实例(假定所指定的长度包括特定实例)有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
烷氧基是指通过氧键合的直链饱和烷基或支链饱和烷基。烷氧基的实例(假定所指定的长度包括特定实例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。
当用于本文中时，术语一-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基...是表示，对于二-N，N-(C1-Cx)烷基...(x表示整数)，独立地选取的(C1-Cx)烷基部分。
本文中(例如权利要求1)的用语“所述碳可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代单取代”中的“所述碳”是指包括连接碳在内的碳链中的所有碳。
本文中(例如权利要求1)的“氮...被氧代二取代”是指构成硝基官能度的末端氮。
应当理解，如果碳环或杂环部分可经由不同环原子键合或者以其它方式连接到指定基本结构上，同时没有指出具体连接点，则所有可能的连接点都包括在内，不论是经由碳原子还是例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”表示2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基，术语“噻吩基”表示2-噻吩基、或3-噻吩基等等。
术语“可药用盐”是指含有阴离子例如(但不限于)氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、乙酸根、马来酸根、富马酸根、草酸根、乳酸根、酒石酸根、柠檬酸根、葡萄糖酸根、甲磺酸根、4-甲苯磺酸根的无毒阴离子盐。该术语还指无毒阳离子盐，例如(但不限于)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或质子化的苄星盐(N，N′-二苄基乙二胺盐)、胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、meglamine盐(N-甲基葡糖胺盐)、苯乙苄胺盐(N-苄基苯乙胺盐)、哌嗪盐或氨丁三醇盐(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇盐)。
本说明书所用术语“反应惰性溶剂”或“惰性溶剂”是指不与原料、试剂、中间体、或产物以给预期产物的产率带来不利影响的方式互相作用的溶剂或溶剂混合物。
术语“顺式”是指两个取代基相对于彼此和环平面的定向(两个取代基都在环平面的“上面”或都在“下面”)。与其类似的是，术语“反式”是指两个取代基相对于彼此和环平面的定向(两个取代基在环平面的相反两侧)。
α和β是指取代基相对于环平面(即页面)的定向。β是在环平面(即页面)的上面，α是在环平面(即页面)的下面。
化学领域技术人员能认识到，一些本发明化合物包含一个或多个可以呈特定立体化学或几何构型的原子，从而导致存在立体异构体和构型异构体。所有这些异构体和其混合物都包括在本发明范围内。也包括本发明化合物的水合物和溶剂化物。
应当理解，本发明化合物可以以放射标记形式存在，即所述化合物可包含一个或多个其原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本发明化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐在本发明范围内。氚、即3H和碳-14、即14C是特别优选的，这是因为它们易于制备和探测。放射标记的本发明式I化合物和其前药可通过本领域技术人员众所周知的方法制得。按照下文合成方案和/或实施例以及制备中公开的方法，通过将非放射标记试剂换成易得的放射标记试剂，可方便地制得本发明放射标记化合物。
DTT表示二硫苏糖醇。DMSO表示二甲亚砜。EDTA表示乙二胺四乙酸。
通过阅读描述本发明的说明书和所附的权利要求书，本发明的其它特征和优点将变得显而易见。
发明详述一般情况下，本发明化合物可通过包括与化学领域中的已知方法相类似的方法、特别是依据本文描述的方法的方法制得。本文提供了一些作为本发明另外特征的制备本发明化合物的方法，并通过下述合成方案来阐明。实验部分描述了一些其它方法。
方案I
方案II
方案III
方案IV
方案V
方案VI
方案VII
方案VIII
首先需要注解的是，在式I化合物的制备中，应当注意，可用于制备本文所述化合物的一些制备方法可能需要将远程官能团(例如式I前体中的伯胺、仲胺、羧基)保护。这种保护的必要性将根据远程官能团的性质和制备方法的条件而变。本领域技术人员可很容易确定出这种保护的必要性。这种保护/脱保护方法的应用也是本领域内已知的。关于保护基及其应用的一般描述，可参见T.W.Greene，《有机合成中的保护基》，John Wiley & Sons，New York，1991。
例如，在反应方案I和II中，一些式I化合物含有伯胺或羧酸官能团，如果不保护的话，它们会与分子的其它位点反应。因此，可通过能在随后步骤中除去的适当保护基将这些官能团保护。可用于保护胺和羧酸的合适保护基包括在肽合成中常用的保护基(例如，对于胺，有N-叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、和9-芴基甲基氧基羰基，对于羧酸，有低级烷基或苄基酯)，它们在本文所述反应条件下通常不具有化学反应性，并且一般可在无需化学改变式I化合物其它官能团的情况下被除去。
依据反应方案I，其中R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、P2是适当保护基的式III化合物可由合适的其中R5、R6、R7和R8如上所述的式II芳香胺制得。
式III四氢喹啉是通过在约0℃-约100℃(优选室温)、用必要的醛将合适的式II芳香胺在含有脱水剂(例如硫酸钠或硫酸镁)的惰性溶剂中处理1-24小时(优选1小时)而制得的，所述惰性溶剂有例如烃(例如己烷、戊烷、或环己烷)、芳香烃(例如苯、甲苯、或二甲苯)、卤化碳(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或二氯乙烷)、醚(例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚等)、腈(例如乙腈或丙腈)、硝基烷烃(例如硝基甲烷或硝基苯)，优选二氯甲烷。用适当取代的(例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、二烯丙基、或二苄基)、优选羧基苄氧基、N-乙烯基类化合物和路易斯酸(例如三氟化硼、三氟化硼合乙醚、氯化锌、四氯化钛、三氯化铁、三氯化铝、二氯化烷基铝、氯化二烷基铝或三氟化镱(III)；优选三氟化硼合乙醚)或质子酸例如氢卤酸(例如氟化氢、氯化氢、溴化氢、或碘化氢)、烷基磺酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸)或羧酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸)于约-78℃-约50℃(优选室温)将所得溶液处理0.1-24小时(优选1小时)。
或者，可通过下述方法将式II胺与合适的甲醛缩合在约-78℃-约40℃(优选0℃)用在极性非质子传递溶剂(优选二氯甲烷)中的四氯化钛处理式II胺与烷基胺类碱(优选三乙胺)在极性非质子传递溶剂(优选二氯甲烷)内的溶液，然后在约-78℃-约40℃(优选0℃)用甲醛处理。将该反应在约0℃-约40℃(优选室温)进行约0.1-约10小时(优选1小时)，把生成的亚胺与上述N-乙烯基类化合物反应。
其中R1、R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、并且P1和P2是保护基的式IV化合物可通过本领域技术人员已知的多种胺反应由相应的式III胺制得。
因此，其中R1、R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、并且P1和P2是胺部分适当区别保护基的式IV化合物可通过用于把胺衍化成上述描述R1的官能团的标准方法由相应的式III四氢喹啉制得，参见RichardLarock，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH Publishers Inc.，New York，1989和Jerry March，高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)，John Wiley & Sons，NewYork，1985。例如，在碱(优选吡啶)存在下、用合适的碳酰氯、磺酰氯、或亚磺酰氯、异氰酸酯或异硫氰酸酯将式III化合物在极性非质子传递溶剂(优选二氯甲烷)中于约-78℃-约100℃(优选在0℃开始，并升至室温)处理1-24小时(优选12小时)。
式IV氨基甲酸酯和脲化合物(其中R1是W＝C(O)、X＝O-Y、S-Y、N(H)-Y、或NY2)可通过下述方法由式III胺经由相应的氨基甲酰氯制得在约0℃-约200℃(优选回流温度)，用光气在烃类溶剂(优选甲苯)中的溶液将式III胺处理0.1-24小时(优选2小时)。
相应的脲可通过在约-78℃-约100℃(优选室温)用在极性溶剂(优选二氯甲烷)中的合适胺将氨基甲酰氯溶液(如上所述制得的)处理1-24小时(优选12小时)而制得。
相应的氨基甲酸酯可通过在约-78℃-约100℃(优选室温)用在极性溶剂(优选二氧杂环己烷)中的适当醇和合适碱(优选氢化钠)将氨基甲酰氯溶液(如上所述制得的)处理1-24小时(优选12小时)而制得。
或者，相应的氨基甲酸酯可通过在约0℃-约200℃将氨基甲酰氯溶液在合适的醇中处理1-240小时(优选24小时)来制得。
其中R1是Y的式IV化合物可用本领域技术人员已知的方法引入Y取代基例如烷基或连接有烷基的取代基来制得。方法包括例如用式III胺与活化的羧酸形成酰胺，然后用硼烷在醚类溶剂例如四氢呋喃中将酰胺还原。或者，可通过将式III胺与所需的含羰基反应物缩合、然后还原来引入烷基或连接有烷基的取代基。还可依据本领域技术人员已知的方法将式III胺与合适的烷基或芳基卤化物反应。
因此，在约0℃-约100℃(优选室温)，用合适的含羰基反应物在极性溶剂(优选乙醇)中将式III胺与酸(例如氢卤酸、硫酸、磺酸或羧酸，优选乙酸)处理约0.1-24小时(优选1小时)，然后在约0℃-约100℃(优选室温)用氢化物源(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠)处理0.1-100小时(优选5小时)。
其中R1、R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、并且P1是保护基的式V胺可通过本领域技术人员已知的方法通过脱保护(P2)由相应的式IV化合物制得，所述方法包括氢解，用酸(例如三氟乙酸、氢溴酸)、碱(氢氧化钠)处理，或与亲核试剂(例如甲基硫醇钠、氰化钠等)反应，或者对于三烷基甲硅烷基乙氧基羰基使用氟化物(例如氟化四丁基铵)。为了除去苄氧基羰基，如下所述进行氢解在合适的催化剂(例如5-20％披钯碳、氢氧化钯；优选10％披钯碳)存在下，在极性溶剂(例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯；优选乙醇)中，于约-78℃-约100℃温度下用氢化物源(例如1-10大气压的氢气、环己烯、或甲酸铵)将式IV化合物处理0.1-24小时，优选1小时。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、和R8如上所述、并且P1是上述保护基的式VI化合物可通过本领域技术人员已知的多种胺反应途径由相应的式V胺制得。
其中R3如上所述的式VI化合物可用本领域技术人员已知的方法引入R3取代基来制得；包括例如，上文中描述的关于在将式III化合物转化成式IV化合物的过程中引入R1取代基的方法。方法包括例如用式V胺与活化的羧酸形成酰胺，然后用硼烷在醚类溶剂例如四氢呋喃中将酰胺还原。或者，可通过将式V胺与所需的含羰基反应物缩合而形成的亚胺还原来引入烷基或连接有烷基的取代基。还可依据本领域技术人员已知的方法将式V胺与合适的烷基卤化物反应。
因此，在约0℃-约100℃(优选室温)，用合适的含羰基反应物在极性溶剂(优选二氯甲烷)中将式V胺与酸(例如氢卤酸、硫酸、磺酸或羧酸，优选氢氯酸)处理约0.1-24小时(优选1小时)，然后在约0℃-约100℃(优选室温)用氢化物源(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠)处理0.1-100小时(优选5小时)。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、和R8如上所述、并且P1和P2是保护基的式VII化合物可通过本领域技术人员已知的方法由相应的式IV化合物制得；例如，上文中描述的关于在将式V化合物转化成式VI化合物的过程中引入R3取代基的方法。之后，相应的式VI化合物可通过适当脱保护，例如上文中描述的关于将式IV化合物转化成式V化合物的方法，由式VII化合物制得。
当R3是H，且R4如上所述时，R4可由合成方案I里的式VI和VII中的R3代表，因此就提供了这类化合物的合成方案。
依据合成方案II，其中R2、R5、R6、R7、R8和Y如上所述、并且P1是保护基的式XI二氢喹诺酮化合物可由相应的式X喹啉通过用有机金属化合物和氯甲酸酯处理、然后水解而制得。
因此，在约-100℃-约70℃(优选-78℃)、然后升至约0℃-约70℃(优选室温)，用过量(优选1.5当量)Y-或P1-氯甲酸酯将式X喹啉与过量(优选1.5当量)有机金属化合物(格氏试剂)在极性非质子传递溶剂(例如乙醚或二氯甲烷；优选四氢呋喃)中处理0.1-24小时(优选1小时)。将所得混合物与过量(优选2当量)酸水溶液(优选1摩尔盐酸)合并，并剧烈混合0.1-24小时(优选1小时，或者直至经确定中间体烯醇醚的水解完全为止)。
当然，式XI化合物是没有进一步转化的、其中R1是-C(O)OY或者P1是-C(O)OP1的式XVI化合物。
其中R2、R5、R6、R7和R8如上所述的式XV化合物可通过如上文中所述的关于将式IV化合物转化成式V化合物的适当脱保护(包括自发的脱羧作用)，由相应的式XI二氢喹诺酮(其中式XI化合物包含P1)制得。
按照上文中所述的将式III化合物转化成式IV化合物的方法，可由相应的式XV二氢喹诺酮制得其中R1、R2、R5、R6、R7和R8如上所述、并且P1是保护基的式XVI化合物。在一些情况下，当反应物也与4-位羰基氧反应时，可通过用酸(例如盐酸)或碱(例如氢氧化钠水溶液)处理来方便地除去取代基。
同样，对于其中R1或P1与式XI化合物的R1或P1相同的式XVI化合物，不需要上述这种转化。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上所述、并且P1是保护基的式VI胺化合物可通过还原胺化顺序由相应的式XVI二氢喹诺酮制得。在约0℃-约40℃(优选室温)，用0.5-1.0当量(优选0.55当量)四氯化钛在适当极性溶剂(优选二氯甲烷)中的溶液将在极性溶剂(优选二氯甲烷)中的式XVI二氢喹诺酮、过量(优选1.1当量)R3-胺、和过量(优选7当量)胺类碱处理1-24小时(优选12小时)。通过在约0℃-约80℃(优选室温)用还原剂(优选硼氢化钠)在适当极性溶剂(优选乙醇)中处理1-24小时(优选12小时)将所得式XII亚胺还原，获得了式VI胺的非对映体混合物，通常情况下反式异构体占优势。或者，可如下所述进行还原在约0℃-约40℃(优选室温)直接用过量(优选5当量)硼氢化锌在乙醚中的溶液(优选0.2摩尔)将式XII亚胺处理1-24小时(优选12小时)，获得了式VI胺的非对映体混合物，通常情况下顺式异构体占优势。
或者，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上所述、并且P1是保护基的式VI胺可由相应的式XVI二氢喹诺酮通过形成肟、还原和将胺取代而制得。因此，将式XVI二氢喹诺酮、过量(优选3当量)羟基胺盐酸盐、和过量(优选2.5当量)碱(优选乙酸钠)在极性溶剂(优选乙醇)中于大约0℃-约100℃(优选回流温度)中反应1-24小时(优选2小时)。在约0℃-约100℃(优选室温)，在极性溶剂(优选乙醇)中用过量(优选6当量)碱水溶液(优选2N氢氧化钾水溶液)和过量(优选4当量)镍-铝合金(优选1∶1的重量比)将所得式XII肟处理0.25-24小时(优选1小时)。所获得的式V胺是非对映体混合物(通常情况下顺式异构体占优势)。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上所述、并且P1是保护基的式VI仲胺可如合成方案I中关于将式V化合物转化成式VI化合物的部分所述由合适的式V胺制得。
依据合成方案III，上述式I化合物可通过本领域技术人员已知的方法由合适的式VI化合物制得；包括例如，上文中描述的关于在将式III化合物转化成式IV化合物的过程中引入R1取代基的方法。
或者，依据合成方案III，如果在R1的官能度与形成式I化合物的反应不相容，则可通过保护/脱保护顺序并引入所需取代基来把用P1保护的式VI化合物转化成式I化合物。因此，在约-20℃-约40℃(优选室温)，在过量胺类碱(优选吡啶)存在下，用适当反应物(例如保护基前体、活化的碳酸酯(例如氯甲酸酯、二碳酸酯或羰基嘧唑))在极性溶剂(优选二氯甲烷)中将式VI胺处理1-24小时(优选12小时)以生成式XX化合物。
其中存在P2的式XX化合物可如合成方案I中制备式VII化合物(具有P1)所述制得。
其中R2、R3、R5、R6、R7、R8和R4如上所述、并且P2是保护基的式XXI胺可通过将P1选择性脱保护而由式XX化合物制得。
当P1是例如叔丁氧基羰基时，式XXI化合物可通过在约0℃-100℃(优选室温)用酸(优选三氟乙酸)处理0.1-24小时(优选1小时)而方便地制得。
式I化合物或式XXII化合物(其中R1如上所述)可通过本领域技术人员已知的多种胺反应途径由相应的式XXI胺(其中分别存在R4或P2)制得，例如在合成方案I中描述的将式III化合物转化成式IV化合物的方法。
式XXIII胺可由式XXII化合物通过合适的脱保护制得。当P2是例如苄氧基羰基时，式XXIII化合物可通过在约0℃-约100℃(优选室温)、在0.01-2当量(优选0.1当量)合适的催化剂(优选10％披钯炭)存在下、用过量氢化物源(例如环己烯、氢气或优选的甲酸铵)在极性溶剂(优选乙醇)中处理0.1-24小时(优选1小时)而制得。
其中R4如上所述的式I化合物可用合成方案III中描述式VI化合物转化成式I化合物的方法制得。
依据合成方案IV，其中R1、R2、R5、R7和R8如上所述、并且R6是醚连接部分的式V化合物可通过下述方法由具有OP3部分、并且P3是保护基的式XXX喹诺酮制得。此外，可以以类似方式采用这种方法用在R5、R7、或R8位有OP3部分的式XXX化合物制备其中R5、R7、或R8是醚连接部分的相应化合物。
因此，在约0℃-约100℃(优选回流温度)，将式XXX喹诺酮与羟基胺盐酸盐和无机碱(优选乙酸钠)在极性溶剂(优选乙醇)中混合1-24小时(优选2小时)，制得了式XXXI肟。
在约0℃-约100℃(优选室温)，用过量(优选6当量)碱水溶液(优选2N氢氧化钠水溶液)和过量(优选4当量)镍-铝合金(优选1∶1重量比)在极性溶剂(优选乙醇)中将式XXXI肟处理0.25-24小时(优选2小时)，制得了相应的式XXXII胺。如果需要的话，可用标准方法除去P3保护基(如果该肟转化没有导致这种断裂)。
或者，可以通过本领域技术人员已知的方法将式XXX化合物脱保护(除去P3)，然后再形成其中P3是H的式XXXI肟，之后将该肟还原，形成了式XXXII胺。
其中R6是氧基连接部分的式V化合物可以通过在例如Mitsunobu条件下处理式XXXII醇而制得。因此，用膦(优选三苯基膦)和偶氮二羧酸酯(优选二(N-甲基哌嗪基)偶氮二甲酰胺)和所需醇在极性溶剂(优选苯)中处理式XXXII苯酚。
当然，依据合成方案I和II，可将式V化合物转化成式VI或式VIII所示本发明式I化合物的前体。
或者，其中R6是醚连接部分、R1、R2、R3和R4如上所述、且P1和P2是保护基的式XX化合物可如上所述由式XXXII醇制得。此外，可以以类似方式采用这种方法，用相应的式XXXII化合物作为原料，来制备其中R5、R7、或R8是醚连接部分的相应化合物，并因此最终获得式XXX化合物(即在R5、R7或R8位上具有P3O-的式XXX化合物)。
其中R3如上所述的式XXXIII仲胺可依据合成方案I中所述的用于将式V化合物转化成式VI化合物的方法由相应的式XXXII化合物制得。
其中R4如上所述的式XXXIV化合物可通过与合成方案III中所述的将式VI化合物转化成式XX或式I化合物的方法相类似的方法由相应的式XXXIII胺制得。
例如当存在一些羰基连接的R4时，可如下所述将式XXXV苯酚选择性地脱保护在约0℃-约100℃(优选室温)，用碳酸钾在极性溶剂(优选甲醇)中将式XXXIV碳酸酯处理1-24小时(优选12小时)。
使用例如上文所述的将式XXXII化合物转化成式V化合物时所采用的Mitsunobu条件，可由式XXXV苯酚制得相应的XX醚。
当然，本领域技术人员应当清楚，可用标准方法，例如在March或Larock中描述的方法，或者通过转化成在涉及过渡金属催化的多种反应中使用的相应三氟甲基磺酸酯将该苯酚衍生成各种官能团。
虽然下述合成方案V的描述是涉及R6位(在上述式I中描述的R6位)的修饰，但是本领域技术人员应当清楚，对于R5、R7和R8位可使用类似方法。
依据合成方案V，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保护基、X1是其中碳(例如亚甲基)直接连到羰基部分上的连接基团的式LI醇可通过还原由相应的酯(其中R12是适当的烷基部分)制得。
因此，在约0℃-约100℃(优选在回流温度下)，用硼氢化钠/甲醇或硼烷-二甲基硫醚复合物在极性溶剂(优选四氢呋喃)中将式L酯处理1-24小时(优选3小时)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保护基、且R6位包含烷基卤官能团的式LII化合物可如下所述由相应的式LI醇制得在约0℃-约100℃(优选0℃)，用三烷基膦(优选三苯基膦)和二卤素(例如溴)在极性溶剂(优选二氯甲烷)中将式LI醇处理0.1-10小时(优选0.5小时)，然后恢复至室温并在室温反应0.1-10小时(优选3小时)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保护基、且R6位包含醚和硫醚部分(即Y1是S或O)、且R13是碳连接的取代基的式LIII化合物可如下所述制得在约0℃-约100℃(优选室温)，用必要的醇盐或硫醇盐将式LII烷基卤在极性溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺)中处理1-24小时(优选6小时)。
或者，式LIII醚或硫醚可如下所述制得在约0℃-约100℃(优选室温)，用碱(优选氢化钠)和必要的烷化剂在极性溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺)中将其中X1是经由碳直接连接在亚甲基部分上的取代基的相应式LIV醇和硫醇(即Y1是S或O)处理1-50小时(优选18小时)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保护基、R6位包含烷基卤(例如氟化物)、且X1是其中的碳直接连在亚甲基部分上的取代基的式LV化合物可通过用卤化剂处理相应的式LI醇而制得。例如，在约0℃-约100℃(优选80℃)，用氟化剂(三氟化二乙基氨基硫)在极性溶剂(优选1，2-二氯乙烷)中将该醇处理0.1-10小时(优选0.75小时)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保护基、且R6包含酰胺官能团(这样X是其中的碳直接连在羰基部分上的取代基，且R10和R11是选择用来生成上述所需R6取代基的取代基)的式LVII酰胺化合物可由相应的式LVI羧酸制得，式LVI羧酸又可由相应的式L羧酸酯制得。
因此，在约0℃-约100℃(优选室温)，将用氢氧化物(优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液在极性溶剂(优选四氢呋喃和/或甲醇)中将式L酯处理0.1-100小时(优选1小时)。
式LVII酰胺可通过标准方法由相应的式LVI酸制得。优选通过下述方法将该羧酸转化成酰氯将该酸溶于亚硫酰氯，并且将该溶液在约0℃-约80℃(优选回流温度)保持0.1-24小时(优选1小时)，然后蒸发掉过量亚硫酰氯。之后在约-78℃-约100℃(优选室温)，用选择用来生成酰胺官能团的适当胺和任选使用的胺类碱(优选三乙胺)将所得酰氯残余物在极性溶剂(优选二氯甲烷)中处理0.1-100小时(优选1小时)。
虽然下述合成方案VI的描述是涉及R8位的修饰，但是本领域技术人员应当清楚，对于R5、R6和R7位可使用类似方法。
依据合成方案VI，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、且P1和P2是保护基的式LXI化合物可通过硝化由相应的式LX化合物制得。在约-78℃-约0℃，用亚硝酰基三氟甲磺酸酯在卤代溶剂例如二氯甲烷中将式LX化合物处理约0.5小时-约3小时，然后恢复至室温。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、且P1和P2是保护基的式LXII胺可通过还原由相应的式LXI化合物制得。在高压(例如1-3大气压)、约0℃-约100℃温度下，在贵金属催化剂(例如披钯炭)存在下，在极性溶剂例如乙醇中用氢气将式LXI化合物氢化约1-24小时。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、P1和P2是保护基、且R8是胺连接官能团的式LXIII化合物可由相应的式LXII化合物制得。按照与合成方案I中所述的将式III化合物转化成式IV化合物时所采用的方法相类似的方法将式LXII衍生化。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、且P1和P2是保护基的式LXIV化合物可由相应的式LXII化合物制得。在约30℃-约100℃，用硝酸叔丁酯和无水卤化铜在极性溶剂中将式LXII胺处理约1小时-约24小时。
当然，本领域技术人员应当理解，采用标准方法例如在Larock或March中描述的方法可将该卤化物衍生成各种官能团。
依据合成方案VII，其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上所述、P1和P2是保护基、且R20是稠合到喹啉环结构上的含氮杂环的式LXXI杂环可通过选择性脱保护由其中P3是保护基的式LXX化合物制得。
当P3是例如苄氧基羰基时，通过在约0℃-约100℃(优选室温)、在合适的催化剂(优选10％披钯碳)存在下、在极性溶剂(优选乙醇)中用氢源(优选3大气压的氢气)处理0.1-24小时(优选1小时)，可将式LXX化合物方便地裂开以生成式LXXI化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上所述、P1和P2是保护基、R20是稠合到喹啉环结构上的含氮杂环、并且选择“取代基”以获得上述预期化合物的式LXXII化合物可通过本领域技术人员已知的各种胺反应途径、例如在合成方案I中描述的将式III化合物转化成式IV化合物的方法由相应的式LXXI胺制得。
式LXX化合物可依据合成方案I、II和III中描述的方法制得。例如，在合成方案II中，式X喹啉是通过本领域技术人员已知的方法由其中R5和R6、R6和R7、或R7和R8包含如上所述的环的式II芳基胺形成的。这些二环芳基胺还可通过本领域技术人员已知的各种方法制得。这些二环芳基胺在如合成方案I和III中所述的转化顺序中使用以制备预期化合物。
式LXX化合物还可以由其中R5和R6、R6和R7、或R7和R8包含可环化官能度以由此形成所需环的式I化合物(例如在合成方案VIII中)通过本领域技术人员已知的环化这些取代基的方法制得。
例如，将合成方案VIII中的式LXXXII化合物与P3NH2反应以生成P3保护的异二氢吲哚。
依据合成方案VIII，通过与合成方案V中所述的将式L化合物转化成式LI化合物的方法相类似的方法将式LXXX二酯还原，获得了相应的式LXXXI二醇。可通过多种多种标准方法，例如转化成卤化物或磺酸酯(优选通过用2当量二溴三苯基正膦处理来转化成式LXXXII二溴化物)，来将这些醇活化以易于进行亲电性攻击。通过在约0℃-约100℃(优选室温)、在含有适当相转移催化剂(优选溴化三乙基己基铵)的水/有机不互溶溶剂系统(优选水和甲苯混合物)中用硫化物(优选硫化钠)将该二溴化物处理1-100小时(优选12小时)，可形成式LXXXIII硫杂环。
式LXXXIV氧杂环可由相应的式LXXXII化合物通过标准醚化方法、包括与适当二亲电试剂进行亲核置换反应而制得。例如，通过在约0℃-约100℃(优选80℃)、用氢氧化物水溶液(优选30％氢氧化钠水溶液)将二溴化物在含有适当相转移催化剂(优选氯化苄基三正丁基铵)的水不互溶溶剂(优选苯)中处理1-100小时(优选4小时)，可形成该氧杂环。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上所述、并且P1和P2是保护基的式LXXXV和LXXXVI内酯可通过标准内酯化方法、包括将相应的式LXXXI二醇氧化环化而制得。因此，在约0℃-约100℃(优选室温)，用氧化剂(优选吡啶氯铬酸盐)在极性非质子传递溶剂(优选二氯甲烷)中将合适的二醇处理1-100小时(优选24小时)，制得了式LXXXV和式LXXXVI内酯的混合物，可通过标准方法将其分离。
式I化合物的前药可依据本领域技术人员已知的方法制得。下面描述这些方法的实例。
其中式I羧酸中的羧基被酯替代的本发明前药可如下所述制得在约0℃-100℃，在碱例如碳酸钾存在下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中将该羧酸与合适的烷基卤化物混合约1-约24小时。或者，在约20-100℃、优选回流温度下，在催化量的酸例如浓硫酸存在下，将该酸与作为溶剂的适当醇混合约1小时-约24小时。另一方法是，在催化量的酸存在下，在惰性溶剂例如甲苯或四氢呋喃中将该酸与化学计算量的醇反应，同时通过物理(迪安斯榻克分水器)或化学(例如分子筛)手段除去所生成的水。
其中醇官能团已衍生成醚的本发明前药可如下所述制得在约0-100℃，在碱例如碳酸钾存在下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中将该醇与合适的烷基溴或烷基碘混合约1-约24小时。链烷酰基氨基甲基醚可如下所述制得依据US 4997984中描述的方法，在催化量的酸存在下、在惰性溶剂例如四氢呋喃中将该醇与二(链烷酰基氨基)甲烷反应。或者，这些化合物可通过Hoffman等人在有机化学杂志(J.Org.Chem.)1994，59，3530中描述的方法制得。
糖苷是通过在酸存在下在惰性溶剂例如甲苯中将该醇与碳水化合物反应制得的。一般情况下如上所述将在该反应中形成的水在形成时除去。另一方法是在碱存在下将该醇与适当保护的糖基卤化物反应，然后脱保护。
N-(1-羟基烷基)酰胺、N-(1-羟基-1-(烷氧基羰基)甲基)酰胺可通过在25-70℃、在中性或碱性条件下(例如在乙醇钠的乙醇溶液中)将母酰胺与合适的醛反应而制得。N-烷氧基甲基或N-1-(烷氧基)烷基衍生物可通过在碱存在下将该N-未取代的化合物与所需烷基卤化物在惰性溶剂中反应而制得。
本发明化合物还可以与其它药物(例如降低LDL-胆固醇药物、降甘油三酯药物)联合使用来治疗本说明书所描述的疾病/病症。例如，本发明化合物可以与胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、以及其它降胆固醇剂例如fibrate、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂和胆汁酸螯合剂联合使用。在联合治疗中，可通过常规方法将本发明化合物与其它治疗药物施用给哺乳动物(例如男性或女性人)。
在本发明联合使用方面，所有HMG-CoA还原酶抑制剂都可用作第二种化合物。术语HMG-CoA还原酶抑制剂是指能抑制由HMG-CoA还原酶催化的羟基甲基戊二酰辅酶A向甲羟戊酸的生物转化的化合物。依据标准分析(例如酶学方法(Meth.Enzymol.)1981；71455-509及其所引用的文献)，本领域技术人员可很容易确定出这种抑制作用。下文中描述和引用了多种这类化合物，但是其它HMG-CoA还原酶抑制剂是本领域技术人员已知的。US 4231938(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些化合物，它们是通过将属于曲霉属(Aspergillus)的微生物培养后分离到的，例如洛伐他丁。US 4444784(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了上述化合物的合成衍生物，例如辛伐他丁。US 4739073(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些取代的吲哚，例如氟伐他丁。US 4346227(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了ML-236B衍生物，例如帕伐他丁。EP-491226A(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些吡啶基二羟基庚烯酸，例如rivastatin。此外，US 5273995(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些[2-(取代的吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮，例如atorvastatin。
在本发明联合使用方面，所有MTP/Apo B分泌(微粒体甘油三酯转移蛋白或载脂蛋白B)抑制剂都可用作第二种化合物。术语MTP/ApoB分泌抑制剂是指抑制甘油三酯、胆固醇酯和磷脂分泌的化合物。依据标准分析(例如Wetterau，J.R.1992；Science 258999)，本领域技术人员可很容易确定出这种抑制作用。下文中描述和引用了多种这类化合物，但是其它MTP/Apo B分泌抑制剂是本领域技术人员已知的。
WO 96/40640和WO 98/23593是两篇举例提及的公开文献。
例如，下述MTP/Apo B分泌抑制剂是特别有用的4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]酰胺；4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(2-乙酰基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]酰胺；(2-{6-[(4′-三氟甲基二苯基-2-羰基)氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}乙基)氨基甲酸甲酯；
4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]酰胺；4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(2，2-二苯基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]酰胺；和4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(2-乙氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]酰胺。
在本发明联合使用方面，所有HMG-CoA合酶抑制剂都可用作第二种化合物。术语HMG-CoA合酶抑制剂是指能抑制由HMG-CoA合酶催化的、从乙酰基辅酶A和乙酰乙酰基辅酶A合成羟基甲基戊二酰辅酶A的生物合成的化合物。依据标准分析(Meth.Enzymol.1975；35155-160和Meth.Enzymol.1985；11019-26及其所引用的文献)，本领域技术人员可很容易确定出这种抑制作用。下文中描述和引用了多种这类化合物，但是其它HMG-CoA合酶抑制剂是本领域技术人员已知的。US专利5120729(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些β-内酰胺衍生物。US 5064856(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些通过微生物(MF5253)培养制得的螺-内酯衍生物。US专利4847271(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些氧杂环丁烷化合物，例如11-(3-羟基甲基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一烷二烯酸衍生物。
在本发明联合使用方面，所有能减少HMG-CoA还原酶基因表达的化合物都可用作第二种化合物。这些活性剂可以是阻断DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂，或者是阻止编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译成蛋白的翻译抑制剂。这些化合物可直接影响转录或翻译，或者被胆固醇生物合成级联中的一种或多种酶生物转化成具有上述活性的化合物，或者可导致具有上述活性的异戊二烯代谢物的积聚。依据标准分析(Meth.Enzymol.1985；1109-19)，本领域技术人员可很容易确定出这种调节作用。下文中描述和引用了几种这类化合物，但是其它HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂是本领域技术人员已知的。US专利5041432(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些15-取代的羊毛甾醇衍生物。E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.1993；32357-416)讨论了抑制HMG-CoA还原酶合成的其它氧化甾醇。
所有角鲨烯合成酶抑制剂都可用作本发明第二种化合物。术语角鲨烯合成酶抑制剂是指抑制由角鲨烯合成酶催化的、2分子焦磷酸法呢酯的缩合(以形成角鲨烯)的化合物。依据标准分析(Meth.Enzymol.1969；15393-454和Meth.Enzymol.1985；110359-373)，本领域技术人员可很容易确定出这种抑制作用。下文中描述和引用了多种这类化合物，但是其它角鲨烯合成酶抑制剂是本领域技术人员已知的。US专利5026554(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了微生物MF5465(ATCC 74011)的发酵产物，包括zaragozicacid。有人已经汇编总结了其它取得专利权的角鲨烯合成酶抑制剂(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。
在本发明联合使用方面，所有角鲨烯环氧酶抑制剂都可用作第二种活性组分。术语角鲨烯合成酶抑制剂是指抑制由角鲨烯环氧酶催化的、角鲨烯和分子氧生物转化成角鲨烯-2，3-环氧化物的化合物。依据标准分析(Biochim.Biophys.Acta 1984；794466-471)，本领域技术人员可很容易确定出这种抑制作用。下文中描述和引用了多种这类化合物，但是其它角鲨烯环氧酶抑制剂是本领域技术人员已知的。US专利5011859(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了角鲨烯的一些氟类似物。EP公开395768A(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了公开了一些取代的烯丙基胺衍生物。PCT公开WO9312069A(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些氨基醇衍生物。US专利5051534(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些环丙基氧基角鲨烯衍生物。
在本发明联合使用方面，所有角鲨烯环化酶抑制剂都可用作第二种活性组分。术语角鲨烯合成酶抑制剂是指抑制由角鲨烯环化酶催化的、角鲨烯-2，3-环氧化物向羊毛甾醇的生物转化的化合物。依据标准分析(FEBS Lett.1989；244347-350)，本领域技术人员可很容易确定出这种抑制作用。此外，下文中描述和引用了一些这类化合物，但是其它角鲨烯环化酶抑制剂也是本领域技术人员已知的。PCT公开WO 9410150(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些1，2，3，5，6，7，8，8α-八氢-5，5，8α(β)-三甲基-6(β)-异喹啉胺衍生物，例如1，2，3，5，6，7，8，8α-八氢-2-烯丙基-5，5，8α(β)-三甲基-6(β)-异喹啉胺。法国专利公开2697250(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些β，β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物，例如1-(1，5，9-三甲基癸基)-β，β-二甲基-4-哌啶乙醇。
在本发明联合使用方面，所有混合角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂都可用作第二种活性组分。术语混合角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂是指抑制经由角鲨烯-2，3-环氧化物中间体的角鲨烯向羊毛甾醇的生物转化的化合物。在一些分析中，不能区别出角鲨烯环氧酶抑制剂和角鲨烯环化酶抑制剂，然而，本领域技术人员能认识到这些分析。因此，依据上述用于角鲨烯环化酶或角鲨烯环氧酶抑制剂的标准分析，本领域技术人员可很容易确定出由混合角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂所致的抑制作用。下文中描述和引用了多种这类化合物，但是其它角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂是本领域技术人员已知的。US专利5084461和US专利5278171(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些氮杂萘烷衍生物。EP公开468434(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些哌啶基醚和硫醚衍生物，例如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜和2-(1-哌啶基)乙基乙基硫化物。PCT公开WO9401404(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些酰基哌啶，例如1-(1-氧代戊基-5-苯硫基)-4-(2-羟基-1-甲基)乙基)哌啶。US专利5102915(将其公开内容引入本发明以作参考)公开了一些环丙基氧基角鲨烯衍生物。
用于上述式I化合物的原料和试剂可方便获得，或者可由本领域技术人员依据常规有机合成方法很容易地合成到。例如，本申请中所用的很多化合物涉及引起了很多科学关注并具有很大商业需要的化合物，或者是由它们衍生来的，因此，许多这些化合物可通过商业渠道获得，或者在文献中有报道，或者可通过文献中报道的方法由其它通常可获得的物质容易地制得。
一些本发明式I化合物或在其合成中的中间体具有不对称碳原子，因此是对映异构体或非对映异构体。根据它们的物理化学差异，通过本身已知的方法，例如色谱法和/或分步结晶，可将非对映异构体混合物分离成它们单独的非对映异构体。可通过例如下述方法分离对映异构体手性HPLC方法，或者将对映异构体混合物通过与合适的手性化合物(例如醇)反应来转化成非对映异构体混合物，分离所得非对映异构体，并把各单独的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。包含酸性或碱性部分的式I化合物或在其合成中的中间体的对映异构体混合物可通过下述方法分离将该对映异构体混合物与光学纯手性碱或酸(例如1-苯基乙基胺或酒石酸)形成非对映异构盐，通过分步结晶分离所得非对映异构体，然后将盐中和，获得了相应的纯对映异构体。所有这些异构体，包括非对映异构体、对映异构体和它们的混合物都是本发明一部分。一些本发明化合物还是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)，并且也是本发明一部分。
更具体来说，可通过下述方法获得富含对映异构体形式的本发明式I化合物使用不对称树脂(优选ChiralcelTMAD或OD[得自ChiralTechnologies，Exton，Pennsylvania])色谱法(优选高压液相色谱法[HPLC])，其中由烃(优选庚烷和己烷)组成的流动相含有0-50％(优选2-20％)异丙醇和0-5％烷基胺(优选0.1％二乙胺)，将该最终化合物或在其合成中的中间体(优选该最终化合物)的外消旋体拆分。将含有产物的级分浓缩，获得了所需物质。
一些本发明式I化合物具有酸性，并且可以与可药用阳离子形成盐。一些本发明式I化合物具有碱性，并且可以与可药用阴离子形成盐。所有这些盐都在本发明范围内，并且它们可以通过常规方法例如将酸性和碱性物质通常以化学计算比例在水、非水或部分水介质(视情况而定)中混合而制得。通过过滤、用非溶剂沉淀然后过滤、将溶剂蒸发、或者对于水溶液通过冷冻干燥(视情况而定)来收集所得盐。通过溶于适当溶剂例如乙醇、己烷或水/乙醇混合物可以以结晶形式获得本发明化合物。
此外，当本发明式I化合物形成水合物或溶剂化物时，它们也在本本发明式I化合物、其前药、和所述化合物与前药的盐都适于作为抑制哺乳动物、特别是人中的胆固醇酯转移蛋白的活性剂行使治疗应用。因此，本发明化合物能在哺乳动物、特别是人中提高血浆HDL胆固醇、其相关组分、和它们所行使的功能。由于本发明化合物的活性，它们还可在哺乳动物、特别是人中降低甘油三酯、VDL胆固醇、LDL胆固醇和它们相关组分的血浆水平。因此，本发明化合物可用于治疗和矫正与动脉粥样硬化、心血管疾病、包括低α脂蛋白血症、高β-脂蛋白血症、高甘油三酯血症、和家族性高胆固醇血症的发展和发生有关的各种血脂异常。
此外，将功能CETP基因引入缺乏CETP的动物(小鼠)内导致HDL水平下降(Agellon，L.B.等人生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1991)26610796-10801)，并使患动脉粥样硬化的可能性增加(Marotti，K.R.等人Nature(1993)36473-75)。用抑制抗体抑制CETP活性提高了仓鼠(Evans，G.F.等人脂质研究杂志(J.of Lipid Research)(1994)351634-1645)和兔子(Whitlock，M.E.等人临床研究杂志(J.Clin.Invest.)(1989)84129-137)中HDL-胆固醇水平。通过静脉内注射抗CETP mRNA的反义寡聚脱氧核苷酸来抑制增加的血浆CETP在喂食胆固醇的兔子中减少了动脉粥样硬化(Sugano，M.等人J.of Bio.chem.(1988)2735033-5036)。重要的是，由于基因突变所致的血浆CETP缺乏的人具有显著提高的血浆HDL-胆固醇水平和载脂蛋白A-I，HDL的主要脱辅蛋白质组分。此外，大多数个体表现出显著降低的血浆LDL胆固醇和载脂蛋白B(LDL的主要载脂蛋白组分)(Inazu，A.，Brown，M.L.，Hesler，C.B.等人新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)(1990)3231234-1238)。
因为血液中HDL胆固醇以及HDL相关脂蛋白的水平与心血管疾病、脑血管疾病和外周血管疾病的发展之间呈负相关，血液中甘油三酯、LDL胆固醇、以及它们的相关载脂蛋白的水平与这些疾病的发展呈正相关，所以本发明式I化合物、其前药、和所述化合物与前药的盐由于具有上述药理作用而可用于预防、阻止和/或消退动脉粥样硬化及其相关病症。这些病症包括心血管疾病(例如心绞痛、心脏缺血和心肌梗塞)，心血管疾病治疗所致的并发症(例如再灌注损伤和血管成形术所致的再狭窄)、高血压、中风、和与器官移植有关的动脉粥样硬化。
因为提高HDL水平可以带来很多益处，所以在人体中抑制CETP活性的活性剂由于其能提高HDL水平而给多种其它疾病领域也提供了有价值的治疗途径。
因此，因为本发明式I化合物、其前药、和所述化合物与前药的盐能通过抑制胆固醇酯转移而改变脂蛋白组成，所以它们可用于治疗与糖尿病有关的血管并发症。大多数糖尿病患者存在高血脂(Howard，B.V.1987.J.Lipid Res.28，613)。甚至在正常脂质水平下，糖尿病患者也表现出较高的心血管疾病危险性(Kannel，W.B.和McGee，D.L.1979.Diabetes Care 2，120)。已知在胰岛素依赖型糖尿病(Bagdade，J.D.，Subbaiah，P.V.和Ritter，M.C.1991.欧洲临床研究杂志(Eur.J.Clin.Invest.)21，161)和非胰岛素依赖型糖尿病(Bagdade，J.D.，Ritter，M.C.，Lane，J.和Subbaiah.1993.动脉粥样硬化(Atherosclerosis)104，69)中都存在异常提高的CETP-介导的胆固醇酯转移。有人提出，胆固醇酯转移的异常提高导致脂蛋白组成发生变化，特别是使VLDL和LDL发生变化，这种改变导致更是致动脉粥样硬化的(Bagdade，J.D.，Wagner，J.D.，Rudel，L.L.，和Clarkson，T.B.1995.J.LipidRes.36，759)。在常规脂质筛查中，这些变化不是必须检查的。因此，本发明可用于减轻患有糖尿病所致的血管并发症的危险性。
所述活性剂可用于治疗肥胖症。在人(Radeau，T.，Lau，P.，Robb，M.，McDonnell，M.，Ailhaud，G.和McPherson，R.，1995.Journal of Lipid Research.36(12)2552-61)和非人灵长目动物(Quinet，E.，Tall，A.，Ramakrishnan，R.和Rudel，L.，1991.Journal of Clinical Investigation.87(5)1559-66)中，CETP的mRNA是以高水平在脂肪组织中表达。该脂肪信使随着脂肪的摄取而增加(Martin，L.J.，Connelly，P.W.，Nancoo，D.，Wood，N.，Zhang，Z.J.，Maguire，G.，Quinet，E.，Tall，A.R.，Marcel，Y.L.和McPherson，R.，1993.Journal of LipidResearch.34(3)437-46)，并且翻译成功能转移蛋白，并通过分泌使血浆CETP水平显著提高。在人脂肪细胞中，大部分胆固醇是由血浆LDL和HDL提供的(Fong，B.S.，和Angel，A.，1989.Biochimica et Biophysica Acta.1004(1)53-60)。HDL胆固醇酯的摄取在很大程度上取决于CETP(Benoist，F.，Lau，P.，McDonnell，M.，Doelle，H.，Milne，R.和McPherson，R.，1997.Journal of Biological Chemistry.272(38)23572-7)。在肥胖症个体中CETP刺激HDL胆固醇摄取的能力与增强HDL结合到脂肪细胞上的能力结合在一起(Jimenez，J.G.，Fong，B.，Julien，P.，Despres，J.P.，Rotstein，L.，和Angel，A.，1989.国际肥胖杂志(International Journal of Obesity.)13(5)699-709)，这意味着在这些个体中，CETP不仅在产生低HDL表型中起起作用，而且还通过促进胆固醇积聚在肥胖本身的发展中起作用。因此，阻断该过程的CETP活性抑制剂可在引起体重下降的饮食治疗中用作助剂。
CETP抑制剂可用于治疗由格兰氏阴性脓毒病所致的炎症和脓毒性休克。例如，格兰氏阴性脓毒病的系统毒性在很大程度上是由内毒素引起的，内毒素是从细菌外表面释放的脂多糖(LPS)，其引起广泛的炎性反应。脂多糖可以与脂蛋白形成复合物(Ulevitch，R.J.，Johhston，A.R.，和Weinstein，D.B.，1981.J.Clin.Invest.67，827-37)。体外实验已经证实，LPS与HDL的结合基本上减轻了炎症介体的生成和释放(Ulevitch，R.J.，Johhston，A.R.，和Weinstein，D.B.，1981.J.Clin.Invest.67，827-37)。体内实验表明，表达人apo-AI和提高的HDL水平的转基因小鼠没患有脓毒性休克(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.，和Rubin，A.L.1993.美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)90，12040-44)。重要的是，给用内毒素攻击的人施用重建HDL使得炎性反应下降了(Pajkrt，D.，Doran，J.E.，Koster，F.，Lerch，P.G.，Arnet，B.，van der Poll，T.，tenCate，J.W.，和van Deventer，S.J.H.1996.实验医学杂志(J.Exp.Med.)184，1601-08)。CETP抑制剂由于提高了HDL水平而减弱了炎症和脓毒性休克的发展。
本发明化合物在下述常规分析和体内分析中的活性证实了本发明式I化合物、其前药、和所述化合物与前药的盐作为治疗剂在哺乳动物(例如男性或女性人)上述疾病/病症的治疗中的应用。可采用体内分析(本领域技术人员可对其作适当改变)来确定其它脂质或甘油三酯控制剂与本发明化合物的活性。下述联合测定方案可用于证实本说明书所述的脂质和甘油三酯控制剂(例如本发明化合物)的组合的应用。这些分析还提供了比较本发明式I化合物、其前药、和所述化合物与前药的盐(或本说明书所述的其它活性剂)彼此之间的活性、以及比较它们与其它已知化合物的活性的手段。这些比较的结果可用于确定在包括人在内的哺乳动物中治疗所述疾病的剂量水平。
当然，本领域技术人员可以对下述测定方案作出改动。
可如下所述确定式I化合物的低α胆固醇血症活性基本上按照Morton在.J.Biol.Chem.256，11992，1981中和Dias在Clin.Chem.34.2322，1988中描述的方法，通过测定脂蛋白级分之间放射标记脂质的相对转移比例来评价这些化合物对胆固醇酯转移蛋白作用的影响。
CETP体外分析下面是人血浆(体外)和动物血浆(离体)中胆固醇酯转移的分析的简要描述通过测定3H标记的胆固醇油酸酯(CO)从外源性示踪剂HDL向人血浆中非HDL脂蛋白级分的转移、或者从转基因小鼠血浆中3H标记的LDL向HDL级分的转移来分析在或不在药物存在下CETP的活性。按照与Morton描述的方法相类似的方法制备标记的人脂蛋白底物，其中在Morton的方法中，是采用内源性CETP活性来将3H-CO从磷脂脂质体转移到血浆中所有脂蛋白级分中。然后通过分别以1.019-1.063和1.10-1.21g/ml的密度cut顺序超离心来分离3H标记的LDL和HDL。为了进行活性分析，将3H标记的脂蛋白以10-25nmol CO/ml的浓度加到血浆中，并将样本在37℃培养2.5-3小时。然后通过加入等体积的20％(wt/vol)聚乙二醇8000(Dias)来沉淀出非HDL脂蛋白。将样本离心750g×20分钟，通过液体闪烁法测定含有HDL的上清液中的放射性。将不同量的本发明化合物以二甲亚砜溶液的形式加到人血浆中，然后加入放射标记的胆固醇油酸酯，并比较所转移的放射标记，以确定相对胆固醇酯转移抑制活性。
CETP体内分析这些化合物的体内活性可这样确定相对于对照，在不同时间点在体外将胆固醇酯转移活性抑制50％，或者在含有CETP的动物中将HDL胆固醇水平提高预定百分比，所需的活性剂的量。可使用表达人CETP和人载脂蛋白AI的转基因小鼠(Charles River，Boston，MA)来在体内评价化合物。将测定化合物在含有橄榄油和牛磺胆酸钠的乳液载体中提高管饲法口服给药。给药前从小鼠后眼眶采集血样。在给药后不同时间(4小时-24小时)将小鼠处死，通过心脏穿刺采集血样，测定脂质参数，包括总胆固醇、HDL和LDL胆固醇、以及甘油三酯。除了使用含有3H-胆固醇油酸酯的LDL作为与HDL相对的供体外，通过与上述方法类似的方法测定CETP活性。将所获得的关于脂质和转移活性的值与给药前获得的值和/或由仅给予载体的小鼠获得的值进行比较。
血浆脂质分析可如下所述证实这些化合物的活性在一些哺乳动物、例如具有CETP活性和与人类似的血浆脂蛋白特征的狨的血浆中，测定改变血浆脂质水平、例如HDL胆固醇水平、LDL胆固醇水平、VLDL胆固醇水平或甘油三酯水平所需的活性剂的量(Crook等，Arteriosclerosis 10，625，1990)。将成年狨分配到治疗组中，使得对于总胆固醇、HDL胆固醇和/或LDL胆固醇血浆浓度每一组都具有类似的平均±SD。分组完成后，将化合物作为食物混合物或通过胃内插管对狨给药，每天给药1次，给药1-8天。对照狨仅给予载体。在试验期间，在任意时间点通过下述方法测定血浆总胆固醇、LDL胆固醇、VLDL胆固醇和HDL胆固醇的值从肘前静脉采集血样，通过密度梯度离心把血浆脂蛋白分离成其各个亚类，并如上所述测定胆固醇浓度(Crook等人，Arteriosclerosis 10，625，1990)。
体内动脉粥样硬化分析本发明化合物的抗动脉粥样硬化作用可通过减少兔子主动脉中脂质沉积所需化合物的量来确定。给雄性新西兰白兔喂含有0.2％胆固醇和10％椰子油的食物，喂4天(每天喂一次)。从兔子耳缘静脉采集血样，并测定这些样本中的总血浆胆固醇值。然后将兔子分配到治疗组中，使得对于总血浆胆固醇浓度、HDL胆固醇浓度、甘油三酯浓度和/或胆固醇酯转移蛋白活性每一组都具有类似的平均±SD。分组完成后，每天用化合物对兔子给药，其中化合物是作为食物混合物或者在一小片果冻上给药的。对照兔子仅接受载体，即食物或果冻。在整个实验期间，继续给予胆固醇/椰子油食物与化合物。在实验期间，在任意时间点通过从耳缘静脉采集血样来测定血浆胆固醇值和胆固醇酯转移蛋白活性。3-5个月后，将兔子处死，并取出从胸弓到髂动脉分支的主动脉。洗去主动脉的外膜，纵向切开，然后按照Holman等人的方法(Lab.Invest.1958，7，42-47)用Sudan IV染色。采用最佳影像分析系统(Optimas Image Analyzing System)(影像处理系统)通过测光密度术定量测定染色的表面积的百分比。通过与对照兔子相比，接受化合物组中染色的表面积百分比的下降表示脂质沉积的下降。
抗肥胖症方案可在体重指数(BMI)≥30kg/m2的肥胖个体中评定CETP抑制剂引起体重下降的能力。抑制剂的给药剂量应当足以使HDL胆固醇水平提高≥25％。在3-6个月的实验期间，监测BMI和以腰(W)与臀部(H)比例(WHP)定义的体内脂肪分布，并将治疗组结果与接受安慰剂的实验组的结果进行比较。
体内脓毒病分析体内实验表明，表达人apo-AI和提高的HDL水平的转基因小鼠不会患有脓毒性休克。因此，可在表达人apo-AI和人CETP转移基因的转基因小鼠(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.和Rubin，A.L.，1993.Proc.Natl.Acad.Sci.90，12040-44)中证实CETP抑制剂保护免患脓毒性休克的能力。将得自大肠杆菌(E.coli)的LPS以30mg/kg的剂量腹膜内注射给已经以适当剂量施用了CETP抑制剂来提高HDL水平的动物。在注射LPS后最高达48小时的时间确定幸存小鼠的数目，并与近施用载体(不含CETP抑制剂)的小鼠进行比较。
本发明化合物可通过全身性和/或局部递送本发明化合物的任意方法给药。这些方法包括口服途径、非胃肠道途径、十二指肠内途径等。本发明化合物一般是口服给药，但是可以采用非胃肠道给药(例如静脉内、肌内、皮下、或骨髓内给药)，例如当对于靶位点口服给药不合适时、或者当患者不能咽下药物时，可采用非胃肠道给药。
本发明化合物的用量一般是足以达到预期疗效(例如提高HDL水平)的量。
本发明式I化合物、其前药、和所述化合物与前药的盐的有效剂量一般为0.01-10mg/kg/天、优选0.1-5mg/kg/天。
与CETP联合使用的药物活性剂的剂量是使适应征能得到有效治疗的剂量。
例如，对于HMG-CoA还原酶抑制剂，有效剂量一般是0.01-100mg/kg/天。对于MTP/Apo B分泌抑制剂，有效剂量一般是0.01-100mg/kg/天。
本发明组合物通常以包含至少一种本发明化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物的形式给药。因此，本发明化合物可单独给药，或者在任意常规口服、非胃肠道给药、直肠给药或透皮给药剂型中给药。
对于口服给药，药物组合物可呈溶液剂、悬浮剂、片剂、丸剂、胶囊等形式。含有不同赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂与不同崩解剂例如淀粉、优选土豆淀粉或木薯淀粉和复合硅酸盐以及粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，为了制片，经常使用润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、和滑石。相似类型固体组合物还可以作为软或硬明胶胶囊中的填充物来使用；在这一点上，优选的物质还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。优选的制剂是装在软明胶胶囊内的在油例如橄榄油、MiglyolTM或CapmulTM中的溶液或悬浮液。可视情况而定加入抗氧化剂来防止长期降解。当需要水悬浮剂和/或酏剂来口服给药时，可将本发明化合物与不同甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂、和/或悬浮剂、以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的类似组合物混合在一起。
为了进行非胃肠道给药，可采用在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相应水溶性盐的灭菌水溶液。如果需要的话，可将这种水溶液适当缓冲，并用足量盐水或葡萄糖将液体稀释剂首先调至等渗。这些水溶液尤其适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射。在这一点上，所用灭菌水介质都可通过本领域技术人员众所周知的标准技术方便地获得。
为了透皮(例如局部)给药，可制备稀的灭菌水溶液或部分水溶液(浓度通常为约0.1％-5％)或者与上述非胃肠道给药用溶液类似的溶液。
用一定量活性组分制备各种药物组合物的方法是已知的，或者根据该公开内容对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如制备药物组合物的方法，参见Remington′s Pharmacutical Sciences，MackPublishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
本发明药物组合物可含有0.1％-95％、优选1％-70％本发明化合物。不论怎样，欲给药的组合物或制剂都应当含有能有效治疗所治疗个体的疾病/病症例如动脉粥样硬化的量的本发明化合物。
因为本发明一个方面是涉及联合使用可单独给药的活性组分来治疗本说明书所述疾病/病症，所以本发明还涉及在药盒形式的组合的单独的药物组合物。所述药盒包含两个单独的药物组合物式I化合物、其前药、或所述化合物或前药的盐，和上述第二种化合物。所述药盒包含用于盛装单独的组合物的工具例如容器、分开的瓶、或分开的箔包装。药盒一般包含施用单独的组分的指导说明。当单独的组分优选以不同剂型给药(例如口服和非胃肠道给药)时，以不同给药间隔给药时，或者当需要由处方医师确定该组合的各组分的用量时，这种药盒形式具有特别的优点。
这种药盒的实例是所谓的发疱包装。发疱包装在包装工业中是众所周知的，并且广泛用在单位药物剂型(片剂、胶囊等)的包装中。发疱包装由覆盖有一箔优选是透明塑料材料的一板相当脆硬的材料构成。在包装期间，在塑料箔中形成了凹口。该凹口具有被包装片剂或胶囊的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊置于凹口内，在箔的表面(该表面的方向与形成凹口的方向相反)对着塑料箔将这板相当脆硬的材料密封。结果使片剂或胶囊密封在塑料菠和脆硬板之间的凹口内。该脆硬板的强度优选为，使得能通过用手对凹口施加压力，在脆硬板中于凹口处形成开口，以从发疱包装中取出片剂或胶囊。然后可通过所述开口取出片剂和胶囊。
可能需要给药盒提供记忆辅助，例如在片剂或胶囊旁边标上数字，数字相当于指定服用片剂或胶囊的天数。这种记忆辅助的另一实例是印刷在卡片上的日历，例如下述“第一周，周一、周二、...等等...第一周，周一、周二、...”。其它变型的记忆辅助是显而易见的。“日剂量”可以是在预定当天服用的一个药片或胶囊或数个药丸或胶囊。式I化合物的日剂量可以由一个药片或胶囊组成，而第二种化合物的日剂量可以由几个药片或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助应当反映这一点。
在本发明另一具体实施方案中，提供了设计用来在某时以其使用顺序分发日剂量的分配器。所述分配器优选装配有记忆辅助器，以进一步按照用药方案给药。这种记忆辅助器的实例是指示已经分配的日剂量的数目的机械计数器。这种记忆辅助器的另一实例是电池电源微芯片存储器，该寄存器与液晶读出器、或听觉暗示信号器连接，其可例如读出已经服用的最后日剂量和/或提醒需要服用下次剂量。
单独使用或者彼此组合使用或者与其它化合物联合使用的本发明化合物一般是在合宜的制剂中给药。下述制剂实施例只是为了举例说明，并不是对本发明范围的限制。
在下述制剂中，“活性组分”是指本发明化合物。
制剂1明胶胶囊使用下述组分制备硬明胶胶囊组分 量(mg/胶囊)活性组分 0.25-100淀粉，NF 0-650可流动淀粉粉末 0-50硅氧烷流体350厘沲 0-15使用下述组分制备片剂制剂2片剂组分 量(mg/片剂)活性组分 0.25-100微晶纤维素 200-650烟熏二氧化硅 10-650硬脂酸 5-15将上述组分混合并压制成片。
或者如下所述制备每片含有0.25-100mg活性组分的片剂。
制剂3片剂组分 量(mg/片剂)活性组分 0.25-100淀粉 45微晶纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石 1将上述活性组分、淀粉和纤维素过No.45目U.S.筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后过No.14目U.S.筛。将所得颗粒在50℃-60℃干燥，并过No.18目U.S.筛。将羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石过No.60目U.S.筛，然后加到所得颗粒中，混合后，用压片机压制成片。
如下所述制备每5ml剂含有0.25-100mg活性组分的悬浮剂。
制剂4悬浮剂组分量(mg/5ml)活性组分0.25-100mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液 0.10mL矫味剂 适量着色剂 适量纯化水 至 5mL将活性组分过No.45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成光滑的糊状物。用一些水将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水以达到所需体积。
制备含有下述组分的气雾剂
制剂5气雾剂组分量(％重量)活性组分0.25乙醇25.75推进剂22(氯二氟甲烷)70.00将活性组分与乙醇混合，将该混合物加到一部分推进剂22中，冷却至30℃，并转移到填充装置内。然后将所需量置于不锈钢容器中，并用剩余推进剂稀释。然后把阀门部件安装在该容器上。
如下所述制备栓剂制剂6栓剂组分量(mg/栓剂)活性组分250饱和脂肪酸甘油酯2000将活性组分过No.60目U.S.筛，并悬浮在预先用最小必须热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入规格为2g的栓剂模子中并冷却。
如下所述制备静脉内给药制剂制剂7静脉内给药溶液组分 量溶于1％乙醇中的活性组分20mgIntralipidTM乳液 1000mL将上述活性组分的溶液以约1mL/分钟的速度对患者静脉内给药。
用下述组分制备软明胶胶囊制剂8含有油制剂的软明胶胶囊制剂组分 量(mg/胶囊)活性组分 10-500橄榄油或MiglyolTM油 500-1000上述活性组分也可以是活性剂的组合。
一般实验操作NMR光谱是在Varian XL-300(Varian Co.，Palo Alto，California)、Bruker AM-300分光计(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)或Varian Unity 400上于23℃在300MHz(对于质子)和75.4MHz(对于碳核)记录的。化学位移是用四甲基硅烷低场的百万分之一表示的。如下所述表示峰的形状s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs＝宽单峰。在其中将样本与几滴D2O在相同溶剂中振摇的单独NMR实验中没有表现出称为可交换的共振。常压化学电离(APCI)质谱是在Fisons Platform II分光计上获得的。化学电离质谱是在Hewlett-Packard 5989仪器(Hewlett-Packard Co.，Palo Alto，Califomia)(氨电离，PBMS)上获得的。其中描述了含氯或溴的离子的强度，观察到了预期的强度比例(含35Cl/37Cl离子约为3∶1，含79Br/81Br离子约为1∶1)，并且仅给出低质量离子的强度。
柱色谱法是用Baker Silica Gel(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或Silica Gel 60(EM Science，Gibbstown，N.J.)在玻璃柱中于低氮气压力下进行的。径向色谱法是用Chromatron(model 7924T，Harrison Research)进行的。除非另外指出，否则所用试剂都是通过商业渠道获得的。用作反应溶剂的二甲基甲酰胺、2-丙醇、四氢呋喃、和二氯甲烷是由Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，Wisconsin)供应的无水级溶剂。微量分析是通过Schwarzkopf Microanalytical Laboratory，Woodside，NY进行的。术语“浓缩”和“蒸发”是指在旋转蒸发仪中于低于45℃的浴温在水泵压力下除去溶剂。在“0-20℃”或“0-25℃”进行的反应是这样进行的首先将容器在绝缘冰浴中冷却，然后用数小时升至室温。缩写“min”和“h”分别表示“分钟”和“小时”。
实施例实施例1A和实施例1B顺式-(2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[g]喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯和顺式-(2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[f]喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯将二氢化茚-5-基胺(1.5g，11.3mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)。加入硫酸钠(1.0g)，将该混合物冷却至-25℃。加入乙醛(0.63mL，11.3mmol)，将该反应在-25℃搅拌1小时。然后将硫酸钠固体过滤，并在-25℃向滤液中加入O-苄基-N-乙烯基氨基甲酸酯(2.0g，11.3mmol)，然后加入三氟化硼乙醚合物(0.14mL，1.13mmol)。将该反应在-25℃搅拌1小时，然后用30分钟升至室温。将该反应混合物浓缩，通过硅胶色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了800mg顺式-(2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[g]喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯，1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.5(q，1H)，2.3(m，1H)，3.5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.4(s，1H)，7.0(s，1H)，7.4(m，5H)；和260mg顺式-(2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[f]喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯，1HNMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.5(q，1H)，2.3(m，1H)，3.5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.4(s，1H)，7.0(s，1H)，7.4(m，5H).
实施例1C顺式-4-苄氧基羰基氨基-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯向顺式-(2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[g]喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯(实施例1A)(2.0g，4.9mmol)在无水二氯甲烷(50mL)内的溶液中加入吡啶(1.0mL)。将该混合物冷却至0℃，缓慢地加入氯甲酸乙酯(1.0mL)。将该反应在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌4小时。将该反应混合物用25L 2N盐酸洗涤2次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题产物(500mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.2(t，3H)，4.2(m，2H)，5.2(s，2H)，7.0(s，1H)，7.3(s，1H)，7.4(m，5H).
实施例1D顺式-4-氨基-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯将顺式-4-苄氧基羰基氨基-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯(实施例1C)(500mg)、10％披钯炭(150mg)、和乙醇-环己烯混合物(1∶1，50mL)加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，经由Celite过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题产物(350mg)。
MS m/z 258(M+-16)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.1(m，2H)，2.4(m，1H)，4.2(m，2H)，4.5(m，1H)，3.8(dd，1H)，7.2(s，2H).
实施例1E顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯向顺式-4-氨基-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯(实施例1D)(0.35g，1.28mmol)在无水1，2-二氯乙烷(50mL)内的溶液中加入乙酸(0.073mL，1.28mmol)，然后加入3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(0.21mL，1.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.406g，1.92mmol)。将该反应在室温搅拌18小时。然后用氯仿将该反应混合物稀释，并用1N氢氧化钠洗涤。分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题产物(约300mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.6(m，1H)，3.6(dd，1H)，4.5(m，1H)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.8(s，1H)，8.0(s，2H).
实施例24-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯将顺式-4-(3，5-二(三氟甲基)苄基氨基)-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯(实施例1E)(50mg，0.1mmol)和吡啶(0.15mL，1.85mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液在冰水浴中冷却，在该冷却下通过注射器加入乙酰氯(0.2mL，2.8mmol)。在室温搅拌过夜后，将该混合物用2N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化该残余物，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了20mg本标题化合物。
MS m/z 542.5(M+)；1H NMR δ1.1(d，3H)，2.3(s，3H)，6.8(s，1H)，7.3(s，1H).
实施例3A亚丙基-(4-三氟甲基苯基)胺向置于冰/水浴中冷却的、4-三氟甲基苯胺(3.3g，20.5mmol)和三乙胺(8.3g，83mmol)在100mL二氯甲烷内的溶液中缓慢地加入四氯化钛(11.4mL 1.0M二氯甲烷溶液，11.4mmol)。25分钟后，缓慢地加入丙醛(1.8g，25.6mmol)在二氯甲烷中的溶液。在冰/水浴中搅拌1小时后，加入碳酸钾水溶液(约100mL 1M溶液)。分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题粗产物，不进一步纯化直接使用。
1H NMR(CDCl3)δ1.2(t，3H)，2.5(dq，2H)，7.05(d，2H)，7.56(d，2H)，7.84(t，1H，J＝4.4Hz).
实施例3B顺式-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯将实施例3A所得亚丙基-(4-三氟甲基苯基)胺粗产物和O-苄基-N-乙烯基氨基甲酸酯(3.1g，17.4mmol)混合在200mL二氯甲烷中，将该混合物在冰/水浴中冷却，在该冷却下加入三氟化硼乙醚合物(0.25g，1.7mmol)。在室温搅拌1小时后，将该反应混合物浓缩至约50mL，并直接通过硅胶色谱法纯化，用50％二氯甲烷/己烷洗脱，获得了2.5g本标题产物。
1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.42(q，1H)，1.53(m，2H)，2.29(m，1H)，3.37(m，1H)，4.05(s，1H)，4.88(d，1H)，5.00(m，1H)，5.16(s，2H)，6.44(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.38(m，6H).
实施例3C顺式-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯将顺式-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯(实施例3B)(37.0g，97.9mmol)和吡啶(23.2g，293.7mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液在冰/水浴中冷却，在该冷却下缓慢地加入氯甲酸乙酯(37.2g，342.6mmol)。在室温搅拌过夜后，用冰/水浴将该混合物冷却，在该冷却下加入1M氢氧化钾溶液来中止反应。将有机相用2M盐酸洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了粗产物，通过硅胶色谱法纯化，用10-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了40g本标题产物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，3H)，1.28(t，3H)，1.4-1.6(m，3H)，2.53(m，1H)，4.23(m，2H)，4.47(m，1H)，4.80(m，1H)，4.94(m，1H)，5.18(s，2H)，7.3-7.6(m，8H).
实施例3D顺式-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯将顺式-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(实施例3C)(18.0g，40mmol)在150ml环己烯和150ml乙醇中的溶液用10％披钯炭(10.0g，50％重量的水)处理。加热回流1小时后，将冷却的该混合物经由Celite过滤，并真空浓缩，获得了粗产物，通过硅胶色谱法纯化，用25-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了8.8g本标题产物。1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，3H)，1.25(m，4H)，1.45(m，1H)，1.6(m，1H)，2.49(m，1H)，3.81(m，1H)，4.2(m，2H)，4.4(m，1H)，7.47(m，2H)，7.69(s，1H).
实施例3E顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯将顺式-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(实施例3D)(8.8g，27.8mmol)的溶液依次用乙酸(5.0g，83.5mmol)、3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(6.74g，27.8mmol)、和三乙酰氧基硼氢化钠(29.5g，139.2mmol)处理。在室温搅拌24小时后，将该混合物与500mL 1M氢氧化钾溶液合并，用二氯甲烷(2×200mL)萃取水层。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了粗产物，通过硅胶色谱法纯化，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了13.8g本标题产物。1HNMR(CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.27(m，4H)，1.45(m，2H)，1.67(m，1H)，2.66(m，1H)，3.56(m，1H)，4.1-4.3(m，4H)，4.42(m，1H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz)，7.76(s，1H)，7.79(s，1H)，7.91(s，2H).
实施例3F顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯将顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(实施例3E)(2.0g，3.65mmol)在20mL甲酸中的溶液用乙酸酐(11.29g，111mmol)和甲酸钠(1.25g，18.5mmol)处理。在室温搅拌24小时后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了粗产物，通过硅胶色谱法纯化，用10-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了1.8g本标题产物。MS m/z 572.1(M++1)；1H NMR(～5∶1甲酰胺旋转异构体混合物，CDCl3)δ0.75(t，3H)，1.28(t，3H)，1.42(m，1H)，1.6-1.75(M，2H)，2.3(bm，1H)，4.15-4.3(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，4.5-4.7(bm，1H)，4.8-5.8(bm，2H)，7.14和7.08(s，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.74(s，2H)，7.80和7.86(s，1H)，8.47和8.62(s，1H).
实施例4-49D化合物是按照与实施例1A-2或3A-3F描述的反应顺序相似的方式(视情况而定)、采用合适的原料制得的。
实施例4顺式-4-(苄基甲酰基氨基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 413(M++1)，430(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ8.40(甲酰基-H，s，1H)，1.18(C2-Me，d，3H，J＝6.2Hz).
实施例5顺式-4-(苄基三氟甲磺酰基氨基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 518(M++2)；1H NMR(CDCl3)δ6.81(C5，s，1H)，4.61(m，1H).
实施例6顺式-4-(1-苄基-3-甲基硫脲基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 458(M++1)，475(M++18)；1HNMR(CDCl3)δ7.08(C8，s，1H)，6.35(C5，s，1H)，2.43-2.34(m，1H).
实施例7顺式-4-{苄基[(4-氯苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 555(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.33(C5，s，1H)，5.32(d，1H，J＝15.7Hz)，3.42(s，2H).
实施例8顺式-4-{苄基[(3-氯苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 555(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.39(C5，s，1H)，5.35(d，1H，J＝15.7Hz).
实施例9顺式-4-{苄基[(3-溴苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 581(M++1)，1H NMR(CDCl3)δ6.32(C5，s，1H)，5.35(d，1H，J＝15.8Hz)，3.43(s，2H).
实施例10顺式-4-{苄基[(3-三氟甲基苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 571(M++1)，588(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.33(C5，s，1H)，5.35(d，1H，J＝15.8Hz)，3.42(s，2H).
实施例11顺式-4-{苄基[(3-硝基苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 548(M++1)，565(M++18)；1HNMR(CDCl3)δ6.35(C5，s，1H)，5.32(d，1H，J＝15.7Hz).
实施例12顺式-4-{苄基[(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
MS m/z 657(M++19)；1HNMR(CDCl3)δ6.35(C5，s，1H)，5.35(d，1H，J＝15.7Hz)，3.42(s，2H).
实施例13顺式-4-{苄基[(2-三氟甲基苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 571(M++1)，588(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.48(C5，s，1H)，5.35(d，1H，J＝15.7Hz).
实施例14顺式-4-{苄基[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 537(M++1)，554(M++18)；1HNMR(CDCl3)δ6.43(C5，s，1H)，3.65(s，2H).
实施例15顺式-4-{苄基[(4-三氟甲基苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 571(M++1)，588(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.30(C5，s，1H)，5.33(d，1H，J＝15.6Hz)，3.30(s，2H).
实施例16顺式-4-{苄基[(4-硝基苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 548(M++1)，565(M++18)；1HNMR(CDCl3)δ6.34(C5，s，1H)，5.34(d，1H，J＝15.5Hz).
实施例17顺式-4-{[(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙酰基]甲基氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 563(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ2.84(s，3H)，7.0(s，1H).
实施例18顺式-4-{苄基[(2，3，6-三氯苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 605(M+)，624(M++19)；1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.21(m，10H)，5.39(d，1H，J＝15.7Hz).
实施例19顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲磺酰基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 617(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.07(C8，s，1H)，6.61(C5，s，1H)，3.02(s，3H).
实施例20顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)[(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙酰基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 793(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.23(C5，s，1H)，2.25-2.18(m，1H).
实施例21顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 549(M++1)，566(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ8.42(甲酰基，s，1H)，6.38(C5，s，1H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H).
实施例22顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯；MS m/z 610(M+)，628(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.15(s，1H)，5.52(d，1H，J＝16.3Hz).
实施例23顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)三氟乙酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z666(M++2)，683(M++19)；1H NMR(CDCl3)δ7.13(s，1H)，5.36(d，1H，J＝15.9Hz).
实施例24顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲氧基羰基乙酰基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 620(M+)，638(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.41(C5，s，1H)，5.44(d，1H，J＝16.5Hz).
实施例25顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)三氟乙酰基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 617(M++1)，634(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.13(C8，s，3H)，6.34(C6，d，1H).
实施例26顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 563(M++1)，580(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.12(C8，s，1H)，6.38(C6，s，1H)，2.30(C4-乙酰基，s，3H).
实施例27顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 560(M++NH4)；1HNMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，2.2(s，3H)，6.8(s，1H)，7.4(s，1H)，7.7(s，2H)，7.8(s，1H).
实施例28顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)氰基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 563(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.08(C8，s，1H)，6.78(C5，s，1H).
实施例29顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z 597(M++1)，614(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，2.45-2.39(m，1H)，1.35-1.30(m，6H).
实施例30顺式-4-[3，5-二-三氟甲基-苄基)甲磺酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z648(M++2)，665(M++19)；1H NMR(CDCl3)δ3.01(s，3H)，4.43(d，1H，J＝16.8Hz).
实施例31顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z 610.9(M+)；1HNMR(CDCl3)δ2.24-2.32(m，4H)，3.99(d，1H，J＝16.0Hz)，5.52(d，1H，J＝16.0Hz).
实施例32顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，3H)，3.2(s，3H)，7.7(s，1H).
实施例33顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，3H)，3.2(s，3H)，7.7(s，2H).
实施例34顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丁基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯MS m/z 624.9(M+)；1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，2.2(s，3H)，7.1(s，1H).
实施例35顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丁基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z 624.9(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.2(dd，6H)，2.2(s，3H)，4.4(q，1H)，7.1(s，1H).
实施例36
顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，2.2(s，3H)，3.2(s，3H)，7.1(s，1H)，7.7(s，2H).
实施例37顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丁基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 611.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ2.2(s，3H)，4.2(m，2H)，7.1(s，1H).
实施例38顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 585.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ0.6(m，3H)，2.2(s，3H)，7.1(s，1H)，7.7(s，2H).
实施例39顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 558(M++2)，575(M++19)；1H NMR(CDCl3)酰胺旋转异构体A和B的4∶1混合物，旋转异构体Aδ7.14(s，1H)，8.46(s，1H)，旋转异构体Bδ7.08(s，1H)，8.60(s，1H).
实施例40顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯MS m/z 598(M++2)，615(M++19)；1H NMR(CDCl3)酰胺旋转异构体A和B的5∶1混合物。旋转异构体Aδ8.46(s，1H)旋转异构体Bδ8.61(s，1H).
实施例41顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯MS m/z 612(M++2)，629(M++19)；1H NMR(CDCl3)δ3.98(d，1H，J＝16.1Hz)，5.51(d，1H，J＝16.1Hz)，7.14(s，1H).
实施例42顺式-4-(苄基甲磺酰基氨基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 462(M+)，480(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.70(C5，s，1H)，2.87(磺酰基-Me，s，3H).
实施例43顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯MS m/z 569.1(M+-t-Bu)；1H NMR(CDCl3)δ1.3(s，9H)，2.3(s，3H)，7.1(s，1H).
实施例44顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 598(M++2)，614(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ4.00(d，1H，J＝16.0Hz)，5.52(d，1H，J＝16.0Hz)，7.14(s，1H).
实施例45顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 583(M++1)；1HNMR(CDCl3)酰胺旋转异构体A和B的5.5∶1混合物。旋转异构体Aδ8.47(s，1H)，旋转异构体Bδ8.61(s，1H).
实施例46顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z 599.1(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ0.7(t，3H)，1.3(dd，6H)，2.3(s，3H)，7.1(s，1H)，7.7(s，2H).
实施例47顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z 585.1(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ0.7(t，3H)，1.3(dd，6H)，7.1(s，1H)，8.5(s，1H).
实施例48顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z 571.1(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ1.3(m，9H)，5.0(m，2H)，7.1(s，1H)，8.5(s，1H).
实施例49A顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯MS m/z 511(M+-CO2t-Bu)；1H NMR(CDCl3)δ1.5(m，9H)，1.8(m，1H)，2.4(m，1H)，8.5(s，1H).
实施例49B顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 571(M+1+)；1H NMR(CDCl3)约1∶3的旋转异构体混合物δ2.22和2.26(s，3H)，6.99和7.10(s，1H).
实施例49C顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 557(M+1+)；1H NMR(CDCl3)，约1∶6的旋转异构体混合物，δ1.17和1.22(d，3H)，7.05和7.14(s，1H)，8.61和8.47(s，1H).
实施例49D顺式-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z 585(M+1+)；1H NMR(CDCl3)约1∶4的旋转异构体混合物δ1.16和1.20(d，3H)，2.24和2.30(s，3H)，7.05和7.12(s，1H).
实施例50A顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)氯羰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯将顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(按照与实施例3A-3E类似的方法制得的)(146mg，0.28mmol)溶于2mL 1.93M光气的甲苯溶液中(3.9mmol)。加热回流1.5小时后，将该样本真空浓缩，获得了本标题产物(125mg，76％)。1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.6(m，7H)，2.2-2.4(m，1H)，4.2-4.6(m，4H)，5.2-5.6(m，2H)，7.1(s，1H)，7.5-7.9(m，5H).
实施例50B顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯将顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)氯羰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(实施例50A)(125mg)溶于二氯甲烷(4mL)，在冰水浴中冷却，在冷却下将氨气浓缩到该溶液中。在室温搅拌过夜后，用10mL 1N盐酸中止该反应混合物的反应，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，用10mL饱和碳酸氢钠、10mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题产物(0.091g，76％)。MS m/z 563(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ1.18(Me，d，3H，J＝5.9Hz)，1.2-1.4(m，4H)，2.1-2.2(m，1H)，4.1-4.3(m，3H)，4.3-4.5(m，1H)，4.9(bs，2H)，5.0-5.3(m，3H)，7.20(C5，s，1H)，7.5(d，1H)，7.6(d，1H)，7.75(s，2H)，7.8(s，1H).
实施例51-76化合物是按照与实施例50A和50B中采用的反应顺序相似的方式用合适的原料制得的。
实施例51顺式-4-(1-苄基-3，3-二甲基脲基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 456(M++1)，473(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.05(C8，s，1H)，2.81(脲-Me，s，6H).
实施例52顺式-4-(苄基甲基硫烷基羰基氨基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 459(M++1)，476(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.05(C8，s，1H)，2.41(Me-磺酰基羰基，s，3H).
实施例53顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 564(M++1)，581(M++18)；1HNMR(CDCl3)δ6.46(C5，s，1H)，5.18(d，1H，J＝16.9Hz)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H).
实施例54顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 572(M++1)，589(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，2H)，1.31-1.27(m，3H).
实施例55顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲基硫烷基羰基氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z574(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.2(d，3H)，1.4(t，3H)，2.4(s，3H)，6.8(br，1H)，7.3(s，1H)，7.7(s，2H).
实施例56顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 543(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.4(t，3H)，6.9(s，1H)，7.4(s，1H).
实施例57顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-氧代吡咯烷-1-羰基)氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z629(M++NH4)；1H NMR(CDCl3)δ1.3(t，3H)，2.1(m，1H)，6.9(br，1H)，7.3(s，1H)，7.9(br，2H).
实施例58顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-甲基脲基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 557.1(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，6.85(s，1H)，7.3(s，1H)，7.8(s，3H).
实施例59顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3，3-二甲基脲基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.2(d，2H)，1.3(t，3H)，2.4(m，1H)，7.1(s，1H)，7.3(s，1H)，7.8(d，3H).
实施例60顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(4，5-二氢噻唑-2-基)脲基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.7(m，1H)，7.8(s，1H)，8.0(s，2H).
实施例61顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-噻唑-2-基脲基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，6.8(s，1H)，6.9(d，1H)，7.3(s，1H).
实施例62顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 537(M+)，554(M++17)；1H NMR(CDCl3)δ6.96(C5，s，1H)，1.13(Me，d，3H，J＝6.0Hz).
实施例63
顺式-9-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氢-6-氮杂环戊二烯并[a]萘-6-甲酸乙酯MS m/z 543.2(M+)；1HNMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.2(m，1H)，7.15(q，2H)，7.7(s，2H)，7.8(s，1H).
实施例64顺式-9-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-甲基脲基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氢-6-氮杂环戊二烯并[a]萘-6-甲酸乙酯MS m/z557.3(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.0(m，2H)，7.2(q，2H)，7.7(s，2H)，7.8(s，1H).
实施例65顺式-9-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲基硫烷基羰基氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氢-6-氮杂环戊二烯并[a]萘-6-甲酸乙酯MS m/z 592(M++NH4)；1H NMR(CDCl3)δ1.2(t，3H)，2.4(s，3H)，4.2(q，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(s，2H).
实施例66顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-环丙基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ0.4(m，3H)，2.1(m，2H)，2.9(m，4H)，6.9(s，1H)，7.35(s，1H)，7.8(s，3H).
实施例67顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-甲基脲基]-2-环丙基-2，3，4，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ0.4(m，3H)，2.8(d，3H)，6.9(s，1H)，7.4(s，1H)，7.8(s，3H).
实施例68顺式-6-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氢-9-氮杂环戊二烯并[a]萘-9-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.1(d3H)，2.2(m，1H)，2.9(m，1H)，6.8(m，1H)，7.1(d，1H)，7.75(s，2H)，7.8(s，1H).
实施例69顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-环丙基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 614.3(M++1)，1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，1H)实施例70顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z 612 (M++1)，629(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.33(m，6H)，4.18(d，1H，J＝15.0Hz)，4.55-4.65(bs，2H，-CONH2)，5.18(d，1H，J＝15.0Hz)，7.85(s，3H).
实施例71顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲基硫烷基羰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯MS m/z642(M+)，659(M++17)；1H NMR(CDCl3)δ2.43(s，3H)，7.12(s，1H)实施例72顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(O-甲基)羟基戊基(hydroxamyl)羰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯
MS m/z 643(M++2)，660(M++19)；1H NMR(CDCl3)δ3.68(s，3H)，7.17(s，1H).
实施例73顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯1H NMR(CDCl3)δ1.1(dd，6H)，3.1(s，3H)，7.1(s，1H).
实施例74顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 602.2(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.2(s，3H)，3.4(s，2H)，4.8(s，2H)，7.2(s，1H)，7.8(s，3H).
实施例75顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯MS m/z 616.2(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ3.2(s，3H)，3.4(s，2H)，4.8(s，2H)，7.2(s，1H)，7.8(s，3H).
实施例76顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-环丁基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯MS m/z 626.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ0.9(m，3H)，4.1(m，4H)，7.5(s，2H)，7.8(s，3H).
实施例77顺式-4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙酰基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯向顺式-4-氨基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(150mg，0.50mmol)和3，5-二-三氟甲基-苯基乙酸(138mg，0.51mmol)在1.5ml无水二氯甲烷内的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(192mg，0.66mmol)，将所得溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，依次用0.1N盐酸(2×10mL)、0.1N氢氧化钠(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，把残余物通过色谱法纯化，用20∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱。从合并的级分中结晶出了本标题化合物(129mg，46％)。熔点157-9℃；MS m/z 549(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ1.07(d，3H)，7.70-7.78(m，3H).
实施例78和实施例79顺式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(2-氯乙基)脲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(4，5-二氢噁唑-2-基)氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯将顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(105mg，0.20mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液在冰水浴中冷却，在该冷却下加入2-氯乙基异氰酸酯。在室温搅拌过夜后，在氮气流下将溶剂将蒸发。把残余物与水合并(4mL)，并加热回流。4小时后，将该混合物冷却至室温，用浓氢氧化铵水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得残余物，用0-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了37mg实施例78产物。1H NMR(CDCl3)δ1.2(d，3H)，1.3(t，3H)，1.35(m，1H)，2.2(m，1H)，3.5-3.8(m，5H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.4(m，1H)，4.8-5.2(m，3H)，6.45(C5，s，1H)，7.13(C8，s，1H)，7.7-7.8(m，3H).
继续用在己烷中的30-70％乙酸乙酯洗脱，获得了7mg实施例79产物。MS m/z 591(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ1.2(d，3H)，1.3(t，3H)，1.35(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(s，3H)，3.8-3.9(m，2H)，3.9(s，3H)，4.1-4.5(m，6H)，4.8-5.3(m，2H)，6.5(C5，s，1H)，7.1(C8，s，1H)，7.7-7.8(m，3H).
实施例80-95化合物是通过用在本说明书中描述的方法将所指出的相应外消旋体、或在其合成中的中间体拆分而以旋光富积的形式制得的。
实施例80[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。实施例29。
实施例81[2S，4S]-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。实施例70。
实施例82[2S，4S]-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。实施例31。
实施例83[2R，4S]-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。实施例38。
实施例84[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯。实施例40。
实施例85[2S，4S]-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸丙酯。实施例41。
实施例86[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。实施例42。
实施例87[2S，4S]-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯。实施例43。
实施例88[2S，4S]-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。实施例44。
实施例89[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。实施例45。
实施例90[2R，4S]-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。实施例46。
实施例91[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。实施例47。
实施例92[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。实施例48。
实施例93[2R，4S]-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。实施例49B。
实施例94[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲酰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。实施例49C。
实施例95[2R，4S]-4-[乙酰基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。实施例49D。
权利要求
1.药物并用组合物，包含治疗有效量的组合物，该组合物含有第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、和所述化合物与所述前药的可药用盐， 式I其中R1是Y、W-X或W-Y；其中W是羰基、硫代羰基、亚磺酰基、或磺酰基；X是-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；其中Y在每一情况下独立地为Z或全饱和、部分不饱和或全不饱和1-10元直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳可任选被一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，且所述碳可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代，并且所述碳链可任选被Z单取代；其中Z是部分饱和、全饱和或全不饱和3-8元环，所述环任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述Z取代基可任选被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选被1-9个氟取代；R2是部分饱和、全饱和或全不饱和1-6元直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳可任选被一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代；或者所述R2是部分饱和、全饱和或全不饱和3-7元环，所述环任选具有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述R2环任选通过(C1-C4)烷基连接；其中所述R2环可任选被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基独立地单取代、二取代或三取代；R3是氢或Q；其中Q是全饱和、部分不饱和或全不饱和1-6元直链或支链碳链，其中除了连接碳以外，碳原子可任选被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，且所述碳可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代，并且所述碳链可任选被V单取代；其中V是部分饱和、全饱和或全不饱和3-8元环，所述环任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述V取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基也可任选被1-9个氟取代；R4是氰基、甲酰基、W1Q1、W1V1、(C1-C4)亚烷基V1或V2，其中W1是羰基、硫代羰基、SO或SO2；其中Q1是全饱和、部分不饱和或全不饱和1-6元直链或支链碳链，其中碳可任选被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，且所述碳可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代，并且所述碳链可任选被V1单取代；其中V1是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1个或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述V1取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被氧代单取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选被1-9个氟取代；其中V2是部分饱和、全饱和或全不饱和5-7元环，所述环含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V2取代基可任选被卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羟基、或氧代独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基任选具有1-5个氟；且其中R4不包括直接连到C4氮上的氧羰基；其中R3必须包含V，或者R4必须包含V1；R5、R6、R7和R8独立地为氢、一个键、硝基或卤素，其中所述键可被T或部分饱和、全饱和或全不饱和(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中碳可任选被一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代，并且所述碳链可任选被T单取代；其中T是部分饱和、全饱和或全不饱和3-12元环，所述环任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述T取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选具有1-9个氟；其中R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8也可以合在一起并形成至少一个环，所述环是部分饱和或全不饱和4-8元环，并且可任选具有1-3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；其中由R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8形成的所述环可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选具有1-9个氟；第二种化合物，所述第二种化合物是HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、fibrate、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂；和药用赋形剂、稀释剂或载体。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或MTP/Apo B分泌抑制剂。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述第二种化合物是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、阿托伐他丁、或利伐他丁。
4.药物并用组合物用于制备治疗哺乳动物动脉粥样硬化的药物的用途，所述的组合物含有第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1所定义的化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐；和第二种化合物，所述第二种化合物是HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、fibrate、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂，其中第一种化合物与第二种化合物的量导致治疗作用。
5.权利要求4的用途，其中所述第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或MTP/Apo B分泌抑制剂。
6.权利要求4的用途，其中所述第二种化合物是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、阿托伐他丁或利伐他丁。
7.一种药盒，包含a.在第一个单位剂型中的第一种化合物和可药用载体，其中所述第一种化合物是权利要求1所定义的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐；b.在第二个单位剂型中的第二种化合物和可药用载体，其中所述第二种化合物是HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、fibrate、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂；和c.包含所述第一个和第二个剂型的工具，其中第一种化合物与第二种化合物的量导致治疗作用。
8.权利要求7的药盒，其中所述第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或MTP/Apo B分泌抑制剂。
9.权利要求7的药盒，其中所述第二种化合物是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、阿托伐他丁或利伐他丁。
全文摘要
本发明涉及式(I)胆固醇酯转移蛋白抑制剂、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐与HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、fibrate、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂的药物并用组合物及其制备治疗哺乳动物动脉粥样硬化的药物的用途。
文档编号C07D215/42GK1515259SQ200410004959
公开日2004年7月28日 申请日期1999年9月10日 优先权日1998年9月17日
发明者M·P·德尼诺, M P 德尼诺, G·T·马格努斯－阿伊特, 马格努斯-阿伊特, R·B·鲁格里, 鲁格里, R·T·韦斯特, 韦斯特 申请人:辉端产品公司