专利名称：2，4-二氨基-5-取代-6-(n-取代苄氨基)喹唑啉衍生物合成的制作方法
技术领域：
本发明属有抗肿瘤、抗疟和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代苄氨基)喹唑啉衍生物合成方法。
2，4-二氨基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物为二氢叶酸还原酶抑制剂，具有抗肿瘤、抗疟和抗菌作用，在6位侧链的氨基上引入甲基明显提高其抗肿瘤作用，如SIPI759(CN 86 100512 A;药学学报1989，24∶99)，但疗效尚不十分理想。
从已知的六个四氢叶酸辅酶的结构中可以看出该环的5位及6位侧链的氨基对其代谢起关键作用。本发明旨在寻找抗肿瘤、抗疟和抗菌作用更强新化合物的合成方法。本发明通过以下步骤来实施的在喹唑啉环的5位引入烷基或卤素，在6位侧链的氨基上引入甲酰基、亚硝基或甲基合成一系列2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代苄氨基)喹唑啉衍生物(Ⅰ～Ⅳ)的合成方法，其结构式如下
其中R为C1～C4烷基，卤素，烷氧基等。
X为不同位置的卤素，C1～C4烷基，烷氧基等
Ⅰ1(SIPI 1060) R＝Cl X＝HⅠ2(SIPI 1305) R＝Cl X＝3-ClⅠ3(SIPI 1306) R＝F X＝4-FⅡ1(SIPI 1300) R＝Cl X＝HⅡ2(SIPI 1065) R＝CH3X＝3，4-OCH2O-Ⅲ1(SIPI 1055) R＝CH3X＝4-ClⅢ2(SIPI 1058) R＝CH3X＝4-FⅣ1(SIPI 1070) R＝CH3X＝4-ClⅣ2(SIPI 1071) R＝CH3X＝4-FⅣ3(SIPI 1086) R＝CH3X＝2-Cl合成方法如下将5-取代-2，4，6-三氨基喹唑啉与各种取代苯甲醛缩合制得相应的各种席夫氏碱，再用钠硼氢或用氧化铂作催化剂通氢还原制得2，4-二氨基-5-取代-6-苄氨基喹唑啉类化合物(Ⅰ)。Ⅰ与甲酸反应制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-甲酰基-取代苄氨基)喹唑啉类化合物(Ⅱ);Ⅰ与亚硝酸钠在醋酸中反应制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-亚硝基-取代苄氨基)喹唑啉类化合物(Ⅲ);Ⅰ与钠硼氢和甲醛反应或Ⅱ用钾硼氢和无水三氯化铝或用锂铝氢还原制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉类化合物(Ⅳ)见下列反应式
重要中间体5-氟-2，4，6-三氨基喹唑啉的制备是以2-氟-6-氨基苄腈为原料与氰胺和盐酸吡啶在110～130℃环合制得2，4-二氨基-5-氟喹唑啉，然后用硝酸和硫酸混酸硝化，再用氯化亚锡在盐酸中还原而得，见下列反应式
实例一2，4-二氨基-5-氯-6-(3-氯苄氨基)喹唑啉(I2)制备取5-氯-2，4，6-三氨基喹唑啉3.8g(0.018摩尔)，间氯苯甲醛3.8g(0.027摩尔)和乙醇40ml，混合回流8～10小时，蒸去部分乙醇，冷却，过滤干燥得2，4-二氨基-5-氯-6-(3-氯苯亚甲基氨基)喹唑啉4.98g。将其放入反应瓶中，加入乙醇60ml，在回流情况下徐徐加入钠硼氢2.29g(0.061摩尔)，加毕后回流3～6小时，冷却，过滤，水洗、干燥得粗品，用稀乙醇重结晶得黄色针晶4g，收率80%，熔点209～210℃。
元素分析C15H13Cl2N5计算值%C53.90，H3.93，N20.96，Cl21.21;实验值% C53.60，H3.91，N20.63，Cl21.45实例二2，4-二氨基-5-甲基-6-苄氨基喹唑啉(Ⅰ4)制备取5-甲基-2，4，6-三氨基喹唑啉醋酸盐2.2g(0.009摩尔)，苯甲醛1.4g(0.013摩尔)，加无水乙醇60ml回流4～6小时，冷却，过滤得2，4-二氨基-5-甲基-6-(苯亚甲基氨基)喹唑啉醋酸盐2.1g。将此盐置反应瓶，加乙二醇甲醚210ml和少许氧化铂，在40～60℃通氢搅拌24小时，过滤，滤液蒸干，以2N氢氧化钠液碱化，然后用四氢呋喃和乙酸乙酯混合溶液提取，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，用乙醇重结晶得黄色颗粒状结晶0.9g，收率52%，熔点190～191℃。
元素分析C16H17N5计算值%C68.82，H6.09，N25.09;实验值%C69.30，H6.22，N25.09实例三2，4-二氨基-5-氯-6-(N-甲酰苄氨基)喹唑啉(Ⅱ1)制备取2，4-二氨基-5-氯-6-苄氨基喹唑啉1g(0.0033摩尔)加甲酸20ml，加热回流2～4小时，减压蒸干，加水溶解、氨水碱化，得固体粗品，用乙二醇甲醚-乙醇-水混合液结晶得黄色粉末0.65g，收率59.3%，熔点216～217℃。
元素分析C16H14ClN5O计算值% C58.63，H4.30，N21.36，Cl10.82;实验值%C58.48，H4.33，Cl10.75实例四2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲酰基-3，4-二氧次甲基苄氨基)喹唑啉(Ⅱ2)制备取2，4-二氨基-5-甲基-6-(3，4-二氧次甲基苄氨基)喹唑啉0.93g(0.0029摩尔)，加甲酸6.3ml搅拌，在15～20℃滴入醋酐2.1ml，继续搅拌1小时，用氨水碱化，过滤，用乙二醇甲醚重结晶，得白色粉末0.4g，收率39.2%，熔点220～222℃。
元素分析C18H17N5O3计算值%C59.07，H5.85，N16.39;实验值%C58.76，H5.57，N15.97
实例五2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-亚硝基-4-氯-苄氨基)喹唑啉(Ⅲ1)制备取2，4-二氨基-5-甲基-6-(4-氯-苄氨基)喹唑啉1g(0.0032摩尔)溶于50%醋酸25ml中，冰冷到0℃左右，加入亚硝酸钠0.24g(0.0033摩尔)与水2.5ml组成的溶液，搅拌反应3～6小时，氨水碱化，过滤，用乙醇重结晶得微红色粉末0.8g，收率72.7%，熔点214～215℃元素分析C16H15ClN6O 计算值% C56.06，H4.38，N24.53，Cl10.36;实验值%C56.03，H4.32，N24.41，Cl10.09实例六2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基-4-氯-苄氨基)喹唑啉(Ⅳ1)硫酸盐制备取2，4-二氨基-5-甲基-6-(4-氯苄氨基)喹唑啉0.8g(0.0026摩尔)，钠硼氢0.6g和四氢呋喃18ml组成的混悬液在25～30℃滴入到37%甲醛0.75ml，稀硫酸和四氢呋喃18ml组成的混合液中，搅拌18～24小时，蒸去溶剂，水洗，再加乙醇回流得浅黄色粉末0.41g，收率48%，熔点＞300℃元素分析C17H18ClN5·H2SO4计算值% N16.45，Cl8.34;实验值% N16.03，Cl7.98实例七2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基-4-氟-苄氨基)喹唑啉(Ⅳ2)制备取2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲酰基-4-氟-苄氨基)喹唑啉1g(0.003摩尔)和无水四氢呋喃40ml置反应瓶中，在搅拌下加入锂铝氢0.45g(0.012摩尔)，在氮气流下回流3～6小时，加水少许，用四氢呋喃和乙酸乙酯混合液提取，无水硫酸钠干燥，蒸干，用板层分离(展开剂∶甲醇∶丙酮＝3∶1)得黄色粉末0.15g，收率15.8%，熔点265～267℃元素分析C17H18FN5计算值% C65.59，H5.79，N22.51;实验值% C65.82，H5.61，N22.51实例八2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基-4-氯-苄氨基)喹唑啉(Ⅳ1)制备取无水三氯化铝30g，四氢呋喃500ml置反应瓶中，加入钾硼氢12g，在室温搅拌2小时，滴加四氢呋喃，收集90℃以上馏出的四氢呋喃还原液(注意无水)。将2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲酰基-4-氯-苄氨基)喹唑啉1g(0.0029摩尔)加入到上述四氢呋喃还原液750ml中，回流搅拌1小时，滴加10%盐酸使反应液澄清，再用氢氧化钠液碱化，乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗到中性，无水硫酸钠干燥蒸去溶剂，用乙醇重结晶得0.25g，收率26.3%，熔点223～225℃元素分析C17H18ClN5计算值% C62.29，H5.50，N21.37，Cl10.84;实验值% C62.09，H5.50，N20.92，Cl10.84
实例九5-氟-2，4，6-三氨基喹唑啉制备取2-氨基-6-氟苄腈15.5g(0.114摩尔)，氰胺10.32g(0.245摩尔)和盐酸吡啶62g混合，在110～130℃油浴中熔融反应1小时，稍冷，加入乙醇回流片刻，冷到室温，过滤，用氨水重结晶得5-氟-2，4-二氨基喹唑啉白色针状结晶15g，收率73.8%，熔点249.5～251.5℃将5-氟-2，4-二氨基喹唑啉15g(0.085摩尔)分批加入到发烟硝酸30ml和浓硫酸30ml的混合液中，在室温反应16～20小时，用氨水碱化，过滤，水洗，干燥得5-氟-2，4-二氨基-6-硝基喹唑啉黄色结晶17.8g，收率94.7%，熔点＞360℃取盐酸267ml和冰醋酸80ml搅拌均匀，加入氯化亚锡(Sncl2·2H2O)57g(0.25摩尔)，在15～25℃分批加入上述硝化物17.8g(0.08摩尔)，加完后在室温搅拌18～20小时，过滤，滤饼溶于冰水中，碱化，过滤，水洗，用水重结晶得5-氟-2，4，6-三氨基喹唑啉浅棕色结晶8.4g，收率43.5%，熔点212～214℃元素分析C8H8FN5计算值%C49.73，H4.18，N36.25，F9.83;实验值% C50.11，H4.22，N35.87F9.4权利要求
1.一种有抗肿瘤、抗疟和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代苄氨基)喹唑啉衍生物的合成方法，其特征是将5-取代-2，4，6-三氨基喹唑啉与各种取代苯甲醛缩合制得相应的各种席夫氏碱，随后用钠硼氢或接触氢化法还原成2，4-二氨基-5-取代-6-苄氨基喹唑啉类化合物(Ⅰ)。Ⅰ分别进行甲酰化、亚硝化和甲基化制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代苄氨基)喹唑啉衍生物Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ。
2.按权利要求1所述的那种有抗肿瘤、抗疟和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代苄氨基)喹唑啉衍生物的合成方法，其特征是将Ⅰ与甲酸反应制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-甲酰基-取代苄氨基)喹唑啉衍生物(Ⅱ)。
3.按权利要求1所述的那种有抗肿瘤、抗疟和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代苄氨基)喹唑啉衍生物的合成方法，其特征是将Ⅰ和亚硝酸钠在醋酸中反应制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-亚硝基-取代苄氨基)喹唑啉衍生物(Ⅲ)。
4.按权利要求1所述的那种有抗肿瘤、抗疟和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代苄氨基)喹唑啉衍生物的合成方法，其特征是将Ⅰ与钠硼氢和甲醛反应或将Ⅱ用钾硼氢和三氯化铝或锂铝氢还原等方法制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉衍生物(Ⅳ)。
5.按权利要求1所述的那种有抗肿瘤、抗疟和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代苄氨基)喹唑啉衍生物的合成方法，其特征是以2-氟-6-氨基苄腈为原料，与氰胺和盐酸吡啶，在110～130℃环合成2，4-二氨基-5-氟喹唑啉，再与硝酸和硫酸混酸硝化，然后用氯化亚锡在盐酸中还原制得重要中间体5-氟-2，4，6-三氨基喹唑啉。
全文摘要
本发明属具有抗肿瘤、抗疟和抗菌等作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代苄氨基)喹唑啉衍生物合成方法。本发明介绍了以5-取代2，4，6-三氨基喹唑啉和取代芳香醛为原料经缩合和还原合成2，4-二氨基-5-取代-6-苄氨基喹唑啉衍生物，然后分别进行甲酰化、亚硝化和甲基化合成2，4-二氨基-5-取代-6-(N—取代苄氨基)喹唑啉衍生物的方法，重要中间体5-氟-2，4，6-三氨基喹唑啉由2-氟-6-氨基苄腈与氰胺环合，再经硝化和还原而制得。
文档编号C07D239/95GK1049498SQ89106578
公开日1991年2月27日 申请日期1989年8月16日 优先权日1989年8月16日
发明者张秀平, 蒙小英, 刘进前, 李炳生, 严惠芳 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院