新颖的5-取代的7-氨基-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：新颖的5-取代的7-氨基-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
：'本发明-坡露了新颖的5-取代的7-氨基-[l,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶衍生物以及它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术：
：趋化因子在多种疾病和障碍的免疫和炎性反应中发挥重要作用，这些疾病和障碍包括哮喘、动脉粥样硬化(atherosclerosis)和变应性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和多发性硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的半胱氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括显示出特征性结构基序的四类家族，C-X-C、C-C、c-xrc和xc家族。c陽x-c和c-c家族具有系列相似性，并且它们相互的区别在于半胱氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入。C-X3-C家族与其它两个家族的区别在于半胱氨酸残基NH-近端对之间的三个氨基酸插入。相反，XC家族成员缺乏前两个半胱氨酸残基之一。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括单核细胞、淋巴细胞和嗜中性粒细胞的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1,MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白la和ip(MIP-la和MIP-1(3)。C-X3-C趋化因子(也称作fmctalkine)既是中枢神经系统(CNS)中的小神经胶质细胞的强效化学引诱物和活化剂，也是单核细胞、T纟田月包、NK细胞和肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。研究已经表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)和CX3CR1(对C-X3-C家族而言)。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和障碍，因此这些受体表现了较好的药物开发目标。WO00/09511公开了某些2-取代的-4-氨基卩塞唑并嘧啶衍生物，它们可用作与C-X-C和C-C趋化因子家族相关的受体的拮抗剂，特别是用作CXCR2受体的拮抗剂。本发明部分涉及落入WO00/09511通式范围、但未加以明确示例i兌明的一组化合物。当与WO00/09511中公开的实施例进行比较时，本发明化合物出人意料地显示出作为CX3CR1受体拮抗剂的有用特性。
发明内容本发明提供式(I)化合物或其可药用盐其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>W表示CH3或CH3CH2;R2表示H、2-F、2-Cl、3-F、3-OCH3、3-CN、3-CF3、3-CONH2或3-S02CHR3表示H或CH3;R4表示H或CH3;和R5表示H;或者，当R4是CH3时，R5表示H或F。合物所有的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体及其混合物都包括在本发明范围内。在一实施方案中，R^表示CH3。在另一实施方案中，R^表示CH3CH2。在一实施方案中，R2表示H、2-F、3國F、2-Cl、3-OCH3、3-CN或3-CF3。在另一实施方案中，W表示H、2-F或3-CN。在另一实施方案中，112表示H。在另一实施方案中，W表示2-F。在另一实施方案中，W表示3-CN。。应理解为式(I)化在一实施方案中，RS表示H。在一实施方案中，114表示013。在另一实施方案中，W表示H。在一实施方案中，RS表示H。在一实施方案中，R"表示CH3并且RS表示F。在一实施方案中，114表示CH3并且RS表示H。在一实施方案中，R'表示CH3;R2表示H、2-F、3-F、2-Cl、3-OCH3、3-CN或3-CF3;R表示H;R4表示H或CH3;和R5表示H。在另一实施方案中，R'表示CH3;W表示H、2-F或3-CN;R表示H;R4表示HCH3;和R5表示H。在另一实施方案中，R'表示CH3;R2表示H、2-F或3-CN;r3表示H;R4表示H;和R5表示H。在另一实施方案中，R'表示CH3;R表示H、2-F或3-CN;R表示H;R4表示CH3;和R5表示H或F。在另一实施方案中，R'表示CH3;R2表示H;R表示H;114表示CH3;和R5表示H。式①的具体化合物包括(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(15>1-(2-氟苯基)乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4,5-^]嘧啶-7-基)氨基]戊烷-1-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(15)-1-(2-氟苯基)乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇；(211)-2-({2-氨基-5-[(1-苯基乙基)硫基][1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基}氨基)-4-曱基戊烷-l-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-([(lW)-l-苯基乙基]硫基)[l,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇；3-{(15>1-[(2-氨基-7-{[(1"-1-(羟曱基)丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-5-基)硫基]乙基}苯曱腈；(2R)-2-{[2-氨基-5-({(15>1-[3-(曱磺酰基)苯基]乙基}硫基)[1，3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基]氨基卜4-曱基戊烷-1-醇；(2尺)-2-[(2-氨基-5-{[(15>1-苯基乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]戊烷-l-醇；3-{(15>1-[(2-氨基-7-{[(1"-1-(羟甲基)-3-曱基丁基]氨基}[1,3]噻口坐并嘧啶-5-基)硫基]乙基}苯曱腈；(2R)-2-({2-氨基-5-[(1-苯基丙基)硫基][1，3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基}氨基)-4-曱基戊烷-l-醇；3-{1-[(2-氨基-7-{[(1"-1-(羟曱基)-3-曱基丁基]氨基}[1，3]噻唑并[4,5-《嘧啶-5-基)硫基]乙基}苯甲酰胺；(211)-2-{[2-氨基-5-({1-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}硫基)[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基]氨基}-4-曱基戊烷-1-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-[(l-苯基乙基)硫基][l,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基}(曱基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-([l-(2-氯苯基)乙基]硫基丌l,3]噻唑并[4，5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-曱氧基苯基)乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4，5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇；(211)-2-[(2-氨基-5-{[(15>1-苯基乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4，5-,密啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇；；(2R)-2-[(2-氨基-5-([(lQ-l-苯基乙基]硫基)[l,3]噻唑并[4，5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-氟-4-曱基戊烷-1-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-([(l^-l-(2-氟苯基)乙基]硫基ni,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-氟-4-曱基戊烷-1-醇；(211)-2-[(2-氨基-5-{[(15>1-(3-氟苯基)乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4，5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊烷-1-醇；或其可药用盐。当与WO00/0951中公开的化合物比较时，本发明化合物其特征在于存在位于噻唑并吡啶环系5-位上的支链硫千基。也就是说，本发明化合物包括不是氢的R'基团。根据本发明，我们还提供了用于制备式(I)化合物、或其可药用盐的方法，该方法包4舌a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(II)其中R3、R4和RS如式(I)中所定义；其中R'和R"如式(I)中所定义，并且匸表示离去基团；或者b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(IV)其中1^和112如式(1)中所定义，并且l7表示离去基团；(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R3、R"和RS如式(I)中所定义；以及如果需要的话，将所得到的式(I)化合物或其其它盐转化为其可药用盐；或者将所得到的式(I)化合物转化为其它式(I)化合物；以及如果需要的话，将所得到的式(I)化合物转化为其旋光异构体。在方法(a)中，在适宜的有机溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、乙腈或l-曱基-2-他咯烷酮(NMP)中偶联反应物(II)和(III)。反应任选在加入的有机或无机碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)或氢化钠存在下进行。反应任选地在温和还原剂例如硼氢化钠存在下进行。反应在适宜的温度，通常是室温至溶剂沸点之间的温度进行。反应通常持续大约1小时至1周的时间，或者直到分析显示目标产物的形成结束。在方法(b)中，在合适的有机溶剂例如四氢呋喃、乙腈、二曱基亚石风或1画曱基-2-吡咯烷酮中偶联反应物(IV)和(V)。该反应任选在添加的碱存在下进行。该碱可以是有机碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺，或者是无机碱，例如碳酸钾。该反应在合适的温度，通常在室温和溶剂沸点之间的温度进行，但是如果使用密封的反应器，则任选在较高温度进行。该反应一般持续1小时到1周左右的时间，或者直到分析显示所要求的产物形成完毕。合适的离去基团匸和I^是卣素，特别是氯或溴。在一实施方案中，L1和L2分别表示氯。本领域技术人员应该理解，在上述方法中可能希望或需要对胺、羟基或其它潜在的反应基团进行保护。一般来说，适宜的保护基团以及添加和除去这类基团的详细情况是本领域众所周知的。参见例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第3版(1999)，Greene和Wuts著。本发明包括盐形式的式(I)化合物。适宜的盐包括与有机或无机酸或者有机或无机碱形成的盐。这类盐通常应该是可药用的，但是非药用酸或碱的盐可以用于制备和纯化本发明所述的化合物。式(I)化合物的盐可以通过将游离化合物或其盐、对映异构体或外消旋物与1或更多当量的适宜酸或石威反应形成。该反应可以在所述盐不;容于其中的溶剂或溶媒或者所述盐溶于其中的溶剂(例如水、二。恶烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚或者溶剂的混合物)中进行，这些溶剂可以真空除去或冻干除去。该反应还可以是复分解反应或者可在离子交换树脂上进行。式(II)化合物或者从WO00/09511已知，或者可以j吏用对本领域技术人员而言非常明显的已知方法进行制备。式(IV)化合物可以使用与WO00/09511中所公开方法类似的方法进行制备，或者使用对本领域技术人员而言非常明显的其它已知方法进行制备。式(ni)和(v)化合物或者从市场上可买到，或者在文献中已知，或者可以使用对本领域技术人员而言非常明显的已知方法进行制备。式(n)、(ni)、(iv)和(v)化合物的合适具体制备方法详见本申请实施例例如，式(II)化合物，以及由其得到的式(I)化合物，可以如流程l所示进行制备中间体化合物可以按原样使用或者以受保护形式使用。适宜的保护基团以及添加和除去这类基团的详细情况是本领域众所周知的。参见例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第3版(1999)，Greene和Wuts著。本发明化合物及其中间体可以由其反应混合物中分离，如果需要的话，进一步通过标准技术纯化。式(I)化合物可以以立体异构形式存在。因此，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋物及其混合物均落入本发明范围内。可以使用常规技术，例如分步结晶或HPLC,对所述化合物的立体异构混合物进行分离，从而分离出各种旋光异构体。或者，各种旋光异构体可以直接使用具有旋光性的起始原料制备。式(I)化合物含有两个产生立体异构的中心，因此可以以式(Ia)-(Id)所示的四种独立的立体异构形式存在。方案1所有这些立体异构体及其混合物均落入本发明范围内。在一实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)所示的立体化学。在另一实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)所示的立体化学。中间体化合物也可以以立体异构形式存在，因而可用作纯化的对映异构体、外消旋物或其混合物。因为式(I)化合物或其可药用盐具有作为CX3CR1受体拮抗剂的药理活性，所以它们具有效用。特别地，当与WO00/09511中具体示例的化合物相比较时，本发明的式(I)化合物抑制CX3CR1受体的效力显著提高和/或抑制CXCR2受体的效力降低。本发明优选的化合物同时显示出抑制CX3CR1的提高效力和抑制CXCR2的降低效力。在一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其用作药物。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防下述疾病或病症的药物中的用途，在所述疾病或病症中，对CXgCRl受体的拮抗作用是有益的。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防神经变性疾病(neurodegenerativedisorders)、脱髓鞘疾病(demyelinatingdisease)、'G月S血管动月永辣弓才羊石更"fb症(cardio-andcerebrovascularatheroscleroticdisorders)、夕卜周动月永疾病(peripheralarterydisease)、类风湿寸生关节炎(rheumatoidarthritis)、肺部疾病(pulmonarydiseases)例如COPD、嗜喘(asthma)或疼痛(pain)的药物中的用途。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在治疗或预防多发性硬化(MS)的药物中的用途。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的用途，所述药物通过预防和/或减少新动月永粥样硬化损伤或斑块形成和/或通过预防或减緩现有损伤和斑块进展来治疗或预防动脉粥样^^化。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的用途，所述药物通过改变斑块组成以降^f氐斑块破裂和动脉粥样血栓形成事件(atherothromboticevent)的危险来治疗或预防动脉粥样硬化。本发明还提供了治疗下述疾病或病症或者降低所述疾病或病症危险的方法，在所述疾病或病症中，对CX3CR1受体的拮抗作用是有益的，所述方法包括向患有或面临所述疾病或病症危险的人给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。本发明还提供了治疗神经变性疾病、脱髓鞘疾病、心脑血管动脉粥才羊硬化症、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、肺部疾病例如COPD、哮喘或疼痛或者降^f氐所述疾病或病症危险的方法，包括向患有或面临所述疾病或病症危险的人给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。本发明还提供了治疗多发性硬化(MS)或降低其危险的方法，包括向患有或面临所述疾病或病症危险的人给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。过预防和/或减少新动脉粥样硬化损伤或斑块形成和/或通过预防或减緩现有损伤和斑块进展来治疗动脉粥样硬化或降低其危险，所述方法包括向患有或面临所述疾病或病症危险的人给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。本发明还提供了治疗动脉粥样硬化或降低其危险的方法，所述方法通过改变斑块组成以降低斑块破裂和动脉粥样血栓形成事件的危险来治疗动脉粥样硬化或降低其危险，所述方法包括向患有或面临所述疾病或病症危险的人给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物组合物用于治疗或预防下述疾病或病症，在所述疾病或病症中，对CX3CR1受体的拮抗作用是有益的。在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物组合物用于治疗或预防神经变性疾病、脱髓鞘疾病、心脑血管动脉粥才羊石更化症、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、COPD、哮喘或疼痛。在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物组合物用于治疗或预防多发性硬化。在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物组合物通过预防和/或减少新动脉粥样硬化损伤或斑块形成和/或通过预防或减緩现有损伤和斑块进展来治疗动脉粥样硬化。在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物组合物通过改变斑块组成以降低斑块破裂和动脉粥样血栓形成事件的危险来治疗动脉粥样硬化。式(I)化合物或其可药用盐适用于治疗或预防需要调节CX3CR1受体活性的疾病或病症。具体地，所述化合物适用于治疗包括人在内的哺乳动物的神经变性疾病或脱髓鞘疾病。更具体地说，所述化合物适用于治疗多发性硬化。该化合物还适用于治疗疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、心脑血管动脉粥样硬化症、夕卜周动脉疾病和月巿动月永高压(pulmonaryhypertension)。可具体提及的病症有神经变性疾病和痴呆障碍，例如阿尔茨海默氏病，肌萎缩性脊髓侧索硬化和其它运动神经元疾病，Creutzfeldt-Jacob，s疾病和其它朊病毒病，HIV脑病、亨廷顿氏病、额颞痴呆、卢《尹体痴呆和血管性痴呆；多发性神经病，例如吉兰-巴雷综合征(Guillain-Ban^syndrome),'l"曼性炎症性脱髓鞘多发性神经根神经病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy),多病灶运动神经病和神经丛病；CNS脱髓鞘疾病，例如急性弥散性/出血性脑脊髓炎和亚急性硬化性全脑炎；神经肌肉障碍，例如重症肌无力和兰伯特-伊特综合征(Lambert-Eatonsyndrome);脊柱障石寻，例如热带痉挛性轻截瘫和僵人综合征；瘤外综合征，例如小脑变性和脑脊髓炎；创伤性脑损伤；偏头痛；癌症；同种异体移植物排斥；全身性;更化；病毒感染；寄生虫转移疾病，例如疟疾；牙周病；心肌梗塞；中风；冠心病；缺血性心脏病；以及再狭窄；类风湿性关节炎；肺部疾病例如COPD;哮喘或疼痛。本发明化合物还适用于治疗动脉粥样硬化，其通过预防和/或减少新动脉粥样硬化损伤或斑块形成和/或通过预防或减缓现有损伤和斑块进展来治疗动"永粥样;更化。本发明化合物还适用于治疗动脉粥样硬化，其通过改变斑块组成以降低斑块^破裂和动脉粥样血栓形成事件的危险来治疗动脉粥样硬化。本发明化合物还适用于治疗炎症性肠病(IBD)，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，其通过诱导炎症性肠病(IBD)緩和和/或保持緩和而其起到治疗作用。预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试l全或筛选确定为特别易患该疾病或病症的那些人员。对于上述治疗适应症，给药剂量自然可随所使用的化合物、给药方式和期望的治疗变化而变化。然而，当化合物按照1mg-2000mg/天固体形式的剂量给药时，通常会获得满意的结果。式(I)化合物或其可药用衍生物可以单独使用，也可以以适宜的药物组合物形式使用，其中所述化合物或衍生物与药用辅料、稀释剂或载体相混合。给药可以是但不限于肠内(包括口服、舌下或直肠)、鼻内、静脉内、局部或其它肠胃外途径。选择和制备适宜药物组合物的常规步骤描述于例如"Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns",M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中。药物组合物优选含有低于80%、更优选^氐于50%的式(1)化合物或其可药用盐。本发明还提供了制备这类药物组合物的方法，包括将这些成分进行混合。本发明进一步涉及联合疗法，其中将式(I)化合物或其可药用盐或者含有式(I)化合物的药物组合物或制剂与用于心脑血管动脉粥样硬化症和外周动脉疾病中任何一种的疗法和/或药剂同时或顺序给药。具体而言，式(I)化合物或其可药用盐可以与一种或多种选自下述的化合物联用给药.1)抗炎剂，例如a)NSAIDs(例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛)；b)白细胞三烯合成抑制剂(5-LO抑制剂，例如AZD4407、弃留通、licofelone、CJ13610、CJ13454;FLAP抑制剂,例如BAY-Y-1015、DG-031、MK591、MK886、A81834;LTA4水解酶抑制剂,例如SC56938、SC57461A);c)白细胞三烯受体拮抗剂(例如CP195543、阿美卢班(amelubant)、LY293111、扎鲁司特(accolade)、MK571);2)抗高血压剂，例如a)(3-阻断剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、索他洛尔)；b)血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、雷米普利、喹那普利、依那普利)；c)4丐通道阻断剂(例如维拉帕米、地耳硫卓、非洛地平、氨氯地平)；d)血管紧张素II受体拮抗剂(例如依贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦)；3^元;疑血剂，例i口a)凝血酶抑制剂(例如美拉加群(ximelagatran))、肝素、Xa因子抑制剂；b)血小板凝聚抑制剂(例如氯吡格雷(clopidrogrel)、噻氯匹定、prasugel、AZ4160);4)脂质代谢调节剂，例如a)胰岛素致敏剂例如PPAR激动剂(例如吡格列酮、罗格列酮、Galida、muraglitazaar、gefemrozil、非诺贝特)；b)HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类(例如辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀)；c)胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；d)IBAT抑制剂(例如AZD-7806);e)LXR激动剂(例如GW-683965A、T画0901317);f)FXR受体调节剂；g)磷脂酶抑制剂；5)抗心绞痛药，例如硝酸酯(盐)和亚硝酸酯(盐)；6)氧化应激调节剂，例如抗氧化剂(普罗布考)、髓过氧化酶抑制剂。通过下面的实施例对本发明进行示例性但非限制性说明一般方法使用的所有溶剂都是分析纯级的，商购得到的无水溶剂均是反应中常规使用的溶剂。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛下进行。或者装备有Z-梯度的60)il二元反流探针(dualinverseflowprobe)的BrukerAvance400NMR光谱仪、或者装备有Z-梯度的4-核:探针的BrukerDPX400NMR光镨仪记录400MHz(质子)的'H和100MHz(石灰-13)的"CNMR光谱。600MHz'HNMR光谱在装备有Z-梯度的5mmBBI4笨针头的Brukerav600NMR光镨仪上记录。300MHzNMR光谱在装备有5mmBBI探针头的VarianGemini300NMR上记录。除非实施例中具体说明，光i普在400MHz(质子)和100MHz(碳-13)下记录。使用下面的参比信号dmso-d6的中间线S2.50Ch),539.51(13C);CD30D的中间线S3.31(1H)或349,15(13C);丙酮-42.04(1H),206,5(13C);以及CDC13S7.26('H),CDC13的中间线577.16(13C)(除非另外指出)。对映体过量通过GC在CyclodexB柱上测定(恒温洗脱100。C)。质i普在由Alliance2795(LC)和ZQ单四极质谱仪组成的WatersLCMS上记录。质语仪装备有电喷射离子源(ESI),在阳性或阴性离子模式下操作。毛细管电压为3kV,质谱仪在m/z100-700之间扫描，扫描时间为0.3或0.8s。分离在WatersX-TerraMS,C8-柱，(3.5|im,50或100mmx2.1mmi.d.)或者ScantecLab'sACE3AQ柱(IOOmmx2.1mmi.d.)上进行。柱温度i殳定为40。C。使用中性或酸性流动相体系施加线性梯度，在0%-100%有机相中运行4-5分钟，流速0.3ml/min。中性流动相体系乙腈/[10mMNH4OAc(>K溶液)/MeCN(95:5)]、或[10mMNH4OAc(水溶液)/MeCN(1/9)]/[10mMNH4OAc(水溶液)/MeCN(9/1)]。酸性流动相体系[133mMHCOOH(水溶液)/MeCN(5/95)]/[8mMHCOOH(水溶液)/MeCN(98/2)]。或者，使用VF匿5MS柱(ID0.25mmx30m,0.25(im(VarianInc.)),在GC-MS(GC6890,5973NMSD,AgilentTechnologies)上记录质谱。线性温度梯度使用(4(TC-300。C),25。C/分钟。MS装备有CI离子源，反应气体是甲烷。MS在m/z50-500之间进行扫描，扫描速率设定为3.25scan/s。HPLC分析在由G1379A微真空脱气器、G1312A二元泵、G1367A孑L板自动进样器、G1316A柱温箱和G1315B二极管阵列检测器组成的AgilentHPIOOO系统上进行。柱X-TerraMS,Waters,4.6x50mm，3.5pm。柱温i殳定为40。C，流速为1.5ml/min。二极管阵列检测器在210-300nm之间扫描，步长和峰宽分别设定为2nm和0.05min。采用线性梯度，由0%乙腈运行至100%乙腈，4min。流动相乙腈/10mM醋酸铵的5%乙腈+MilliQWater溶液。反应后的典型搡作步骤包括产物使用溶剂例如乙酸乙酯萃取，用水洗涤后，有机相用MgSO4或Na2S04干燥，溶液真空浓缩。薄层色谱法(TLC)在MerckTLC-板(硅胶60254)上进行，使用UV显影斑点。快速色谱法在使用RediSepTM正相快速柱的CombiFlashCompanionTM或Merck硅胶60(0.040-0.063mm)上进行。用于快速色谱法的典型溶剂是氯仿/曱醇、曱苯/乙酸乙酯和乙酸乙酉旨/己烷混合物。制备型色谱法在具有二极管阵列检测器的Gilson自动制备型HPLC上进行。柱XTerraMSC8,19x300mm,7jim。梯度为乙腈/0.1M醋酸铵的5%乙腈+MilliQ水溶液，由20%乙腈运行至60%乙腈，时间为13min。流速20ml/min。或者，在半制备型ShimadzuLC-8AHPLC上进行chunhau，所述半制备型ShimadzuLC-8AHPLC装备有WatersSymmetry⑧柱(C18,5100mmx19mm)和ShimadzuSPD-10A紫外-可见光检测器。梯度为乙腈/0.1%三氟乙酸的MilliQ水溶液，由35。/。乙腈运行至60%乙腈，时间为20min。流速10ml/min。重结晶通常在溶剂或溶剂混合物例如乙醚、乙酸乙酯/庚烷和曱醇/水中进行。^使用下面的缩写DCM=二氯曱烷；DIPC1二^氯二异;f公蒎烯基硼烷O^chlorodiisopinocamphenylborane,DIP-ChlorideTM);DIPEA=7V'iV-二异丙基乙基胺；DMF=A^V-二曱基曱酰胺；DMSO=二曱亚砜；NCS=JV-氯琥珀酰亚胺；NMP=l-曱基-2-p比咯烷酮；THF=四氢吹喃；aq=水;容液；conc=浓。所使用的起始原料既可以商购得到，也可以按照文献步骤制备得到，且它们具有与所报道相一致的试验资料。下面是所制备起始原料的实例(15)-1-(2-氟苯基)乙醇Garrett,C.E.r"ra/zedra.'j^wwe^2002，",1347-1349;Doucet，H.C/zem.五w乂1999，5,1320-1330;(i)-7V-曱基亮氨醇Aitali,M.;Allaoud,S.;Karim,A.;Meliet,C.;Mortreux,A.Tfe/ra/^raw..A，we^y2000,"，1367-1374;(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇WO02/076990;5-(千硫基)-7-氯[l,3]p塞唑并[4,5-J]嘧啶-2-胺WO00/09511;3-(l-羟基乙基)苯曱酰胺Watson，C.Y;Whish，W丄D;Threadgill，M.D.所ow^.C7zem.19986「》721-34;l-[3-(曱磺酰基)苯基]乙酮T.Fujita,J.IwasaandC.Hansch,/oMma/^wen'cawC7zem/ca/5b"'砂1964,<§<5，5175-5180;(l-氯丙基)苯Desai,V.R.;Nechvatal,A.;Tedder,J.M.J,CZem.SocY5)1969,30-32;3-[(l》陽l-羟基乙基]苯曱腈Belley,M.7kfed，1999，7,2697-2704;1_(3—曱氧基苯基)乙醇Handa,S./C/2ew.5bc户ent/nTrara./1995,1623-1633;(2R)-2-氨基-4-氟-4-甲基戊烷-l-醇Tmong，V丄；Gauthier,J.Y;Boyd,M;Roy，B;Scheigetz,J.一/e"2005，8,1279-1280;followingtherouteforthe*Senantiomer:(15)-1-(3-氟苯基)乙醇:Pastor,I.M.C72em.乂2003，9，4031-4045.一般方法A在氮气气氛下，将硼氢化钠(O.l当量)、DIPEA(1.5当量)和式(III)化合物(1.2当量)加至式(II)化合物(l.O当量)的DMSO〉容液中。所得反应混合物在40。C搅拌，直到反应完全(通过LC-MS、HPLC或TLC监测)。将混合物倒入水水中，产物用DCM或EtOAc进行萃取。将合并的有机相干燥并真空浓缩。如果需要，使用制备型HPLC或者通过快速柱色谱纯化粗产物。一般方法B在氩气气氛下，在0。C将Bl(l.O当量)的THF溶液加至(+)-DIPCl(得到B2)或(-)-DIPCl(得到B3)(1.5当量)的THF溶液中。使反应混合物緩慢达到室温过夜。蒸发出溶剂，然后加入Et20和二乙醇胺(2.2当量)。搅拌混合物直至反应完全(通过LC-MS、HPLC或TLC监测)。将形成的沉淀过滤除去，用Et20洗涤，滤液真空浓缩。如果需要，使用制备型HPLC或通过快速柱色谱纯化粗产物。一般方法C在氩气气氛下，在0。C将三苯基膦(1.3当量)的THF溶液中加至NCS(1.3当量)的THF溶液中。所得混合物在环境温度搅拌30分钟。在0。C加入Cl或C2(1当量)，并将反应混合物在环境温度搅拌直至反应完全(通过LC-MS、HPLC或TLC监测)。蒸发出溶剂，然后加入己烷并通过过滤除去沉淀。滤液真空浓缩，如果需要，使用制备型HPLC或通过快速柱色语纯化粗产物。实施例1(2RV2-「r2-氨基-54「n6Vl-(2-氟苯基)乙基l硫基UUl噻唑并「4，5-c/1嘧啶-7-基)氨基1戊烷画1隱醇使用一般方法C,由(15>1-(2-氟苯基)乙醇(3.56g,25mmol开始，制备标题化合物，产率为65%,93%对映体过量。'H画R(CDCl3)57.53(td,1H),7.28(m,1H),7.16(m，1H)，7.04(m,1H),5.42(q,1H),1.84(d,3H);MS(ESI+)m/z158[M+H]+。W0^-2-〃2-^差-5-广苄孩差)〃,3/噻^;^^，5-^7^定-7-名/^差//^處-7-寧将5-(千硫基)-7-氯[l,3]p塞唑并[4,5-《嘧啶-2-胺(6.0g，19.4mmol)溶于固P(30mL)中。加入DIPEA(8.4mL,48.5mmol)和2-氨基-(2R)-l-戊醇(3.5g，33,9mmol),将混合物加热至11CTC,持续4天。冷却到环境温度后，将混合物倒入水(200mL)中。过滤收集沉淀产物，用水洗涤，没有进一步纯化情况下用于下一步骤(7.0g,97%产率)。MS(ESI+)m/z376[M+H]+。c)0^)-2-/72-^差-5-375-d/7-差)扇差/zt'處-7-《#将装备有干冰-乙醇冷凝器的圓底烧瓶浸于干冰-乙醇冷却浴中。使氨(250mL)冷凝于烧瓶中，然后加入(2R)-2-([2-氨基-5-(千硫基)[l，3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基]氨基}戊烷-1-醇(6.8g,18.1mmol)。将所得混合物加热至-33。C，加入小片钠金属，直至出现蓝色并持续30秒。然后加入一勺量的固体氯化铵来淬灭反应。蒸发出氨，向残留物中加入水(250mL)。所得混合物用1MHC1(水溶液)中和。过滤收集沉淀产物，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物，产量为4.15g(80。/。产率)。MS(ESI+)m/z286[M+H]+。d)a/)-^/^-^^jv/t^w-g-^^i)乙名/碗差/〃.J7^^#"5-fl7密定-7-差〗扇差7/t;嫁-7-殍使用一般方法A，由(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]戊烷-l-醇(703mg，2.46mmol)和l-[(li)-l-氯乙基]-2-氟代苯(469mg,2.96mmol)开始，制备标题化合物，产率为96%。NMR(DMSO-d6)58.38(brs,2H)，7.55(td,1H)，7.32(m，1H)，7.20(m,1H),7.18(d,1H),5.26(q，1H)，4.19(brs,1H),3.43(dd，5.6Hz，1H),3.35(dd,1H),1.69(d,3H),1.66-1.42(m，2H),1.39画1.21(m，2H),0.86(t,3H);MS(ESI+)w/z408[M+H]+。实施例2r2RV2-「r2-氨基-54「n5Vl-(2-氟苯基)乙基l硫基m,31噻唑并r4,5-《嘧啶-7-基)氨基1-4-曱基戊烷-1-醇使用一般方法A，由(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l，3]噻唑并[4，5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇(800mg，2.67mmol)和l-[(l^)-l-氯乙基]-2-氟代苯(509mg，3.21mmol)制备标题化合物，产率为41%。'HNMR(DMSO-d6)57,97(s，2H),7.53(td，1H),7.29(m,1H),7.17(m,1H),7.15(d,1H),6.89(d,1H),5.22(q,1H),4.61(t,1H)，4.24(brs,1H)，3.38(dt,1H)，3.28(m,1H),1.65(d,3H),L59(m,1H),l唇1.32(m,2H),0.87(d，3H),0,84(d，3H);MS(ESI+)w/z422[M+H]+。实施例3(2RV2-(^2-氨基-5-「(l-苯基乙基)硫基l「Ul噻唑并「4,5-d嘧啶-7-基i氨基V4-曱基戊烷-l-醇根据一般方法A,由(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l，3]噻唑并[4,5-J]嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇(320mg，1.01mmol)和(l-溴乙基)-苯(245mg,1.21mmol)开始，制备标题化合物，得到两种非对映异构体的混合物，产率为67%。'H画R(DMSO-A)S7.94(s，2H),7.16(m，2H),7.14(m,2H),6.97(m，1H),6.77(d,1H),4.74(m,1H),4.49(m,1H),4.03(m,1H),3.87(m,2H)，3.22(m，2H),1.72(dd,1H),1.61(m,1H),1.42(m，2H)，0.87(d，3H)，0.85(m,3H);MS卿+)w/z405[M+H]+。实施例4(2RV2-「(7-氨基-5-(「a"-l-苯基乙基l硫基Ul,31噻唑并「4,5-d嘧啶-7-基)氨基l-4-曱基戊烷-l-醇将(211)-2-({2-氨基-5-[(1-苯基乙基)硫基][1,3]噻唑并[4,5-^]嘧啶-7-基}氨基)_4-曱基戊烷-1—醇(实施例3)(500mg)进行HPLC纯化，得到标题的单纯非对映异构体(150mg)。'HNMR(DMSO画4)57.98(s,2H),7.45(m,2H),7.32(m,2H),7.24(m,1H),6,87(d,1H),4.95(q，1H),4.24(brs,1H),3.45(m，1H),3,35(m,1H),1.68(d,3H),1.62(m,1H),l,42(m，2H),0.88(d,3H),0.82(d,3H);MS(ESI+)m/z405[M+H]+。实施例53-m5vi-「(7-氨基-74「nivi-(羟曱基)丁基i氨基m，3i口塞唑并「4,5-^i嘧啶-5-基)硫基1乙基}苯曱腈fl〕jw^)-7-歲乙差/苯fI根据一^L方法C,由3-[(15>1-羟基乙基]苯曱腈(3.35g,22.8mmol)开始，制备标题化合物，产率为79%。'HNMR(DMSO-d6):S7.97(s,1H),7.82(m,2H),7.60(t，1H)，5.40(q，1H)，1.80(d,3H);13CNMR(DMSO-d6):5144.1，131.2,131.6，130.3,129.9，118.4,111.6，57.41,25.5;MS(ESI+)w/z166[M+H]+。Wj-W^-7-AG-^差-7VA^^-7-r茌f差)7~差7我差/〃，J7^^并A《5-d/密定-5-差〗磁差/乙差/苯f#根据一般方法A,由2-氨基-7-{[(1"-1-(羟曱基)丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-5(6//)-硫酮(2.87g,10.0mmol)和3-[(17)-l-氯乙基]苯曱腈(2.31g,13.9mmol)开始，制备标题化合物，产率为75%。'HNMR(DMSO-d6):S8.00(s,2H)，7.91(s，1H),7.82(m，1H)，7,69(m，1H),7.52(t，1H),6.90(d，1H)，5.00(q,1H)，4.63(t,IH)，4.13(brs,IH),3.41(m,IH)，3.30(m，IH),l,66(d,3H),1.57(m,IH),1.43(m,IH)，1.29(m,2H),0.86(t，3H);13CNMR(DMSO-d6):5170.8，168.7,165,1，155.7,145.9，132,3,130.8,130.6,129.5,118.7,111.2,63.3，59.7，51.8,42.3,33.0，21.8，18.8，14.0;MS(ESI+)m/"15[M+H]+。实施例6(2R)-2-(「2-氨基-5-Wl"-l-「3-r曱磺酰基)苯基l乙基i硫基)「Ul噻唑并K5-d嘧啶-7-基l氨基)-4-曱基戊烷-1-醇/3-广^#疯差)泉差7乙寧根据一般方法B，由l-[3-(曱磺酰基)苯基]乙酮(2.00g，10.1mmol)开始，制备标题化合物，产率为58%。MS(ESI+)m/z201[M+H]+。W7-厂〃^)-/-袭乙差7-3Yf^f疯差)苯根据一般方法C,由(15)-l-[3-(曱磺酰基)苯基]乙醇(100mg,0.50mmol)开始制备化合物，产率为21%。MS(ESI+)m/z219[M+H]+。c)qR)KA^處差-5-"〃S)-7-A^甲磺疯差〗苯差7乙差/磁差)〃,3/噻一:^A《5-d/密定-7-差/疯差/-^fj/t'i-/-#根据一般方法A，由(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇(16.5g,55.3mmol)和l-[(li)-l-氯乙基]-3-(曱磺酰基)笨(12.1g,55.3mmol)制备标题化合物。NMR(600MHz,DMSO-d6):58.00(m，3H)7.81(m,2H)7.60(t,1H)6.91(d,1H)5.06(q,1H)4.66(t,1H)4.24(brs,1H)3.38(m,1H)3.28(m，lH)3.23(s,3H)1.69(d,3H)1.59(m,lH)1.34-1.46(m，2H)0.86(m,6H);MS(ESI+)m/z482[M+H]+。实施例7r2RV2-f(2-氨基-54「a^SVl-苯基乙基l硫基m,31噻唑并f4,5-d嘧啶-7-基)氨基l戊烷-l-醇使用一般方法C,由(l^-l-苯基乙醇(25g,0.20mol)开始，制备标题化合物，产率为67%。&NMR(CDC")57.42(m,2H),7.36(m,2H),7.30(m,1H)，5.09(q,1H)，1.85(d,3H);MS(CI)m/z141[M+l]+。Wa)-2-,广2-扇差-5-//^5)-7-哀差乙差7磁差/〃，37^^#/￥,5-^/^定-7-使用一般方法A，由(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l,3]噻唑并[4,5-c/]嘧啶-7-基)氨基]戊烷-l-醇(100mg，0.35mmol)和[(l尺)-l-氯乙基]苯(54mg,0.38mmo1)开始，制备标题化合物，产率为23%。'HNMR(DMSO-d6)Spp印7.96(brs,1H),7.43(d,1H),7.31(m,2H),7.22(m,1H),6.86(d,1H),4.95(m,1H),4.64(t，1H),4.17(brs,1H),3.44(m,1H),3.35(m,1H),1,66(d,3H)，1.58(m，IH),l,44(m,1H),1.36-l,21(m,2H)，0.85(t，3H);MS卿十)m/z390[M+H]+。实施例83-m^-l-「(2-氨基-7-U(l们-l-(羟曱基V3-曱基丁基l氨基UUl噻唑并「4,5-J1嘧啶-5-基)硫基l乙基i苯曱腈根据一般方法A,由pR)-2-噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇(200mg，0.67mmol)和3-[(li)-l-氯乙基]苯曱腈(166mg,l.Ommol)开始，制备标题化合物，产率为31%。'HNMR(CD3OD)57.89-7.76(m，2H),7.57(d,1H),7.49(m，1H)，5.12(q,1H),4.42(brs,1H),3.53(m,1H),3.44(m,1H)，1.63-1.76(m，4H)，1.41-1,60(m，2H),0.96(t,6H);MS(ESI+)附/z429[M+H]+。实施例9(2RV2-(72-氨基-5-「(l-苯基丙基)硫基l「Ul噻唑并「4,5-《嘧啶-7-基l氨基V4-曱基戊烷-l-醇通过一般方法A，由(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l，3]噻唑并[4,5-J]嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇(30mg，100^mol)与(l-氯丙基)苯(15.5juL,lOO拜ol)的反应来合成标题化合物，为两种非对映异构体的混合物，得到13mg的油状物(31%产率)。NMR(CD3OD)57.39(t,2H),7.28(m,2H),7.20(t,1H),4,85(dd,1H),4.57-4.40(m，1H),3.62(m，1H),3.59-3.48(m,1H),2.25-2.1l(m，1H),2.01(m，1H),1.79-1.65(m，1H),1.63-1.53(m,1H)，1.53-1.42(m,1H),1.01-0.87(m,9H);MS(ESI+)附/z418[M+H]+。实施例103-m"-l-「(2-氨基-7-W17Vl-(羟曱基V3-甲基丁基l氨基Ul,31噻唑并「4,5-d嗜。定-5-基)硫基l乙基}苯曱酰胺fl)J-〈7-袭乙差)笨f魔发将二乙基苯胺(390nL,2.45mmol)加至于DCM(20mL)中浆化的3-(l-羟基乙基)苯曱酰胺(400mg,2.45mmol)中，并用冰浴冷却反应混合物。滴加亚硫酰氯(255jiL，2.47mmo1)，将反应置于冷藏设备中过夜。加入水，用DCM萃取反应混合物两次，用100/。HC1溶液洗涤，用饱和碳酸氢盐溶液进行中和，用盐水、干燥(MgS04)处理，过滤并蒸发至干燥。粗产物从乙醚/己烷中重结晶，得到335mg(75。/。产率)白色固体的标题化合物。'H画R(氯仿-力57.90(s,1H),7.73(d,1H),7.62(d，1H),7.46(t，1H),5.14(q,1H)，1.88(d,3H),1.60(s，2H);MS(ESI+)m/z183，185[M+H]+。W3-/〃i)小〃2-^差-7-〃〃i)-7-广羟^差)-J-^差7"差7扇差/〃,"^^#/￥，5^/7密定-5-差〗磁差7乙差/哀f^发通过一般方法A,由(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l,3]噻唑并[4,5-^]嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇(30mg,100(amol)与3-(1-氯乙基)苯甲酰胺(20mg,100iLimol)的反应来合成标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。通过制备型HPLC分离混合物，得到油状物，为单纯的非对映异构体(6mg，13%产率)。NMR(CD3OD)57.99(s,1H),7.73(d,1H),7.69(d，1H),7.41(t,1H),5,15(q,1H)，4.43-4.52(m，1H),3.54(m,1H),3.47(m，1H)，1.74(d,3H)，1.70(m,1H)，1.59隱l,42(m,2H),0.96(t，6H);MS(ESI+)m/z447[M+H]+。实施例11(2RV2-"2-氨基-5-(n-「3-(三氟曱基)苯基l乙基l硫基)「Ul噻唑并「4,5-^1嘧啶-7-基1氨基}-4-曱基戊烷-1-醇通过一般方法A，由(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l,3]噻唑并[4,5-J]嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇(30mg，0.1mmol)与3-(l-溴乙基)三氟曱基苯(15.5liL，0.1mmol)的反应来合成标题化合物，为两种非对映异构体的混合物，油状物38mg(81%产率)。H雨R(600MHz,CD3OD)S7.81-7.71(m,2H),7.57-7.44(m,2H),5.16(q,1H),4.43(s,0.5H)，4.3l(s，0.5H),3.59(m，1H),3.55-3.40(m,1H),1.74(t,3H),1.69(m，0.5H),1.63(m，0.5H),1.54(m,1H),1,49-1.37(m，1H),0.96(dd，3H),0.86(dd,1.5H);MS(ESI+)w/z472[M+H]+。实施例12(2RV2-K2-氨基-5-「n-苯基乙基)硫基l「l,31噻唑并r4，5-d嘧啶-7-基K曱基)氨基l-4-甲基戊烷-l-醇^q^)-2-〃2-减差-5-广卡《悉差)〃,j7#A《5-d/發定-7-差/广f差J^存将5-(节硫基)-7-氯[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-2-胺(1.5g,4.86mmol)、DIPEA(691mg，5.35mmol)和(i)-7V-曱基亮氨醇(956mg,7.29mmol)混合于NMP(7.5mL)中。所得溶液在110。C于氮气气氛搅拌2天。冷却到室温后，将反应混合物倾倒在冰上。过滤收集所得的黄色沉淀物，用水洗涤并真空干燥。粗产物通过硅胶快速柱色谱法(DCM:EtOAc50:50至0:100)进行纯化，得到1.42g(72。/。产率)黄色固体的标题化合物。NMR(DMSO-d6)57.97(brs,2H),7.40(m，2H)，7.28(m,2H),7.21(m,1H),4.73(dd，1H),4.64(brs，1H),4.32(brs,2H)，3.52-3.37(m，2H),3.00(s,3H)，1.55-1.35(m,2H)，1.27(m,1H)，0.88(d，3H),0.80(d，3H);MS(ESI+)m/z404[M+H]+。W0^-2-/72-我差-5-^差〃,^^^#",5^/^定-7-^V^^j^^Z-^-将三颈圆底烧瓶浸在干冰/乙醇冷却浴中，并配备干冰/乙醇冷凝器。用氮气吹扫该体系，并将氨(大约50mL)冷凝于烧瓶中。将(2R)-2-[[2-氨基-5-(千硫基)[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基](甲基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇(1g,2.5mmol)加入烧瓶中，得到澄清的黄色溶液。将小片钠金属(尺寸2-3mm)—片一片地加入反应混合物中。当出现持久的蓝色(>20sec)时，加入一勺固体NH4C1来淬灭反应。将氨蒸发出。加入水(50mL)，并用1MHC1(水溶液)将混合物中和到pH7。过滤收集沉淀的黄色固体，用水洗涤，并真空干燥，产生630mg标题化合物(80%产率)。'HNMR(DMSO-d6)512.78(brs，1H)，8.43(brs，2H)，4.84(br，2H),3.52-3.38(m，2H)，3.01(s,3H),1.55-1.33(m,2H)，1.32-1.20(m,1H)，0.87(m,6H)5MS(ESI+)w/z314[M+H]+。c)q^-2-AG-疯差-5-A广7-苯差乙差〗^差/〃，并风J-a7發^-7-差/广^差J疯差/羊f差/t'U-^通过一般方法A,由(2尺)-2-[(2-氨基-5-巯基[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)(甲基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇(31.4mg,O.lmmol)与1-溴乙基苯(13.5|LiL,0.1mmol)的反应来合成标题化合物，为两种非对映异构体的混合物，得到26mg(62%产率).'H画R(DMSO-^)57.96(s,2H)，7.43(t，2H)，7.32(m,2H),7.23(t，1H)，5,02陽4.92(m,1H),4.83-4.71(m,1H),4.64(s,1H),3.53-3.38(m,2H)，3.01(d，3H),1.68(dd,3H)，1.52(m，1H),1.43(m,1H),1.35-1.24(m，1H),0.88(d,3H),0.83(d，3H);MS(ESI+)m/z418[M+H]+。实施例13(2R)-2-[(2-氨基-5-m-(2-氯苯基)乙基l硫基m,31噻唑并「4,5-fl^嘧啶-7-基)氨基l-4-甲基戊烷-l-醇fl)7-盧-2-^-歲乙差)苯将亚硫酰氯(1.49g,12.6mmol)加至l-(2-氯苯基)乙醇(1.0g,6.3mmol)的曱苯(50mL)溶液中，并在室温曱苯该混合物达2h。向反应混合物中加入10%HC1水溶液(20mL)。分离有机相，并用另一部分10%HC1水溶液、盐水(20mL)进"f亍洗涤，然后分离，干燥并蒸发，得到72%产率的1-氯-2-(1-氯乙基)苯。'H丽R(DMSO-4)57.72(1H,d),7,48(1H，m),7.39(2H,m),5.59(1H,q),1.84(3H,d)。W^差-5-〃7-G-袭求差)乙名7磁差/〃,J7^^并"5-d/密定-7-差)疯差7一-^差/t'處-7-,按照一般方法A,由(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l,3]噻唑并[4，5-《嘧啶-7-基)氨基]_4-甲基戊烷-1-醇(20mg,0.047mmol)和1-氯-2-(l-氯乙基)笨(IOmg，0.057mmol)开始，'以24%产率获得标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。"H画R(DMS00S7.83(2H,m),7.48(1H,d)，7.32(1H，m)，7.15(1H,m),7.14(1H，m),6.79(1H，d),5.22(1H,m),4.13(1H，m),3.29-3.17(2H,m),L52(3H,dd),1.47(1H,m)，丄31(1H,m),1.25(1H,m),0.76(3H,dd)，0.73(3H,dd);13CNMR(DMSO-d6)5171.18，169.14,165.75,165.64,155.97，140.63,132.62,129.91,129.04,128.96,127.94,64.08,63.88，50.59,24.70，23.67，22.33，22.22,22.01;MS(ESI+)m/z438,440[M+H]+。实施例14〖2RV2-「(2-氨基-5-(「l-(3-曱氧基苯基)乙基l硫基Hl,31噻唑并「4,5-d嘧啶-7-基)氨基1-4-曱基戊烷-1-醇从1-(3-曱氧基苯基)乙醇(0.5g,3mmol)开始，使用实施例13(a)的方法，以59%产率获得标题化合物。&NMR(CDC13)57.22(1H,m),6.76(2H,m),6.62(1H,dd),4.81(1H,q)，3.57(3H,s),1.62(3H,d)。W0^)-2-〃2-^差-5-/〃-^-^褒差笨茗)乙差/磁差/〃,J7^^#A《5-fl7齊定-7-差〗扇差7-4-^差/t'處-7-寧按照一般方法A,由(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]_4-曱基戊烷-1-醇(20mg,0.07mmol)和l-(l-氯乙基)-3-甲氧基苯(9.7mg，0.06mmol)开始，以25%产率获得标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。'H丽R(D1V[SCW6)57.89(2H,s),7.13(1H,m),6.87(2H,m),6.80(1H,m),6.71(1H,m)，4.86(1H,m),4.55(1H,brs)，4.17(1H,m),3.64(3H，s)，1.51(3H，d)，1.48(1H,m)，1.31(2H,m)，0.76(6H，m);MS(ESI+)m/z434[M+H]+。实施例15(2R)-2-「(2-氨基-5-mi6Vl-苯基乙基l硫基m,31噻唑并r4,5-^1嘧啶-7-基)氨基l-4-曱基戊烷-l-醇i)使用方法(a)(2R)-2-「(2-氨基-5-(「n5Vl-苯基乙基l硫基UUl噻唑并「4，5-^1嘧啶-7-基)氨基l-4-曱基戊烷-l-醇使用一般方法A,从(2R)J-噻唑并[+5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇(27g,90mmol)和[(li)-l-氯乙基]苯(19g,135mmol)开始，以42。/。产率获得标题化合物。!HNMR(DMSO-d6)57.95(brs,2H),7.43(m,2H)，7.3l(m，2H)，7.22(m，1H),6.85(d,1H),4,96(q,1H),4.64(t,1H),4.27(brs,1H),3.44-3.30(m,2H),L66(d，3H),L59(m,1H),1.41(m，2H),0.87(d,3H),0.84(d,3H);MS(ESI+)Wz404[M+H]+。ii)使用方法(b)a)2-^^S9-7-哀基乙差/磁差；^定-^举将NaH(600/。，油分散液)(0.5g,12.5mmol),然后将NaBH4(40mg,1mmol)加至6-氨基-2-巯基嘧啶-4-醇一水合物(1.6g,10mmol)的DMF(20mL)溶液中。30分钟后,加入[(li)-l-氯乙基]苯(1.4g,lOmmol),并搅拌反应混合物达16h。将反应真空浓缩到约10mL体积，然后倾倒入水(约50mL)中。过滤出沉淀的固体物质，并用水和乙醚洗涤，得到标题化合物(U5g,46%产率)。*HNMR(DMSO-d6)57.46隱7.22(m,5H),6.53(brs,2H),4.99(q,1H),4,92(s,1H)，1.67(d,3H)。W2-羞差-5-〃/M)-乙差/磁差/A厶J7^^并M5-d/。,定-7-^将吡啶(0.6g,7.6mmol)加至6-氨基-2-{[(15>1-苯基乙基]硫基}嘧啶-4-醇(lg,4mmol)和KSCN(1,7g,16mmol)的DMF(20mL》容液中。将反应混合物冷却到0。C,然后一次性地加入溴(0.65g,4.0mmo1)。在2h后，将反应混合物倾倒入水中，过滤出橙色沉淀物，并用水洗涤。将固体悬浮于DMF(6mL)和水(2mL)的混合物中，并加热至110。C。在30h后，将反应混合物倾倒入水中，过滤出微黄色沉淀物，并用水和乙醚洗涤。固体在4crc真空干燥，得到标题化合物(0.8g,65%产率)。'HNMR(DMSO-d6)S8,16(brs,1H),7.47-7.24(m,5H)，5.05(q，1H),1.71(d，3H)。7-處-5-/厂〃>$>)-7-^:差乙差7磁差/厂厶"^^#/￥,5-^齊定-2陽應将P0C13(1mL)加至二噁烷(6mL)的DMF(lmL)溶液中。将2-氨基-5-{[(15>1-笨基乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-《嘧啶-7-醇(1g，3.3mmol)—批性加入反应中。加入P0Cl3(1mL),并将反应混合物加热至80。C,持续约30分钟。将反应冷却到室温，并倾倒在冰上。将所得的混合物回流加热约5h。使混合物达到室温，然后用EtOAc进行萃取。有机层通过硅胶层，并浓缩到干燥，得到标题化合物(lg,95%产率)。'HNMR(DMSO-d6)S8.91(brs，2H),7.47-7.20(m，5H)，4.95(q，1H),1.69(d3H)。d)0^)-2-〃2-^差-5-〃//》-/-末差乙差7磁差/A厶J/^^^^.U/密定-7-差)羞差7-冬f差/t'處小獰将DIPEA(400mg，3mmol)和D-亮氨醇(400mg，3.4mmol)加至7-氯-5-{[(11^-1-苯基乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-2-胺(300mg，0.9mmol)的NMP(6mL)溶液中，将混合物加热至120。C,持续24h。将混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯进行萃取。经MgS04有机相，蒸发，残留物通过快速柱色谱法(EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(200mg，54%产率)。NMR(DMSO-d6)S7.95(brs,2H),7.43(m,2H),7.3l(m，2H),7.22(m,1H),6.85(d,1H),4.96(q,1H),4.64(t,1H),4.27(brs，1H),3.44-3.30(m,2H)，1.66(d,3H),1.59(m,1H),l,41(m，2H),0.87(d,3H),0.84(d，3H);MS(ESI+)w/z404[M+H]+。实施例16(7RV2-「(2-氨基-54「n5Vl-苯基乙基l硫基m,31噻唑并「4,5-^]嘧啶-7-基)氨基l-4-氟-4-曱基戊烷-l-醇将DIPEA(0.83mL,4.75mmol)加入7-氯-5-{[(15>1-苯基乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-2-胺(0.49g，1.52mmol)和(2R)-2-氨基-4-氟-4-曱基戊烷-l-醇(2mmol)在NMP(2mL)中的溶液中，反应混合物在U0。C搅拌22h。HPLC纯化得到标题化合物(0.22g,17%产率)。'H画R(400MHz,CD3OD):57.48(m,2H)，7.32(m,2H)，7.23(m,1H)，5,09(q，1H)，4.66(brs,1H),3.61-3.47(m，2H),2.12-1.89(m,2H),1.75(d，3H)，1,40(m,6H);MS(ESI+)m/z422[M+H]+。实施例17(2R)-2-[(2-氨基-5-([(lQ-l-(2-氟苯基)乙基]硫基)[l,3]噻唑并[4,5-J]嘧啶-7-基)氨基]-4-氟-4-曱基戊烷-1-醇fl)2-〃〃59-/-0-處笨差)乙差/孩差/密定一-^分批地将NaH(60%,油分散体，1.05g,26.3mmol),然后将NaBH4(0.099g,2.7mmol)加至6-氨基-2-巯基嘧啶-4-醇一水合物(4.23g，26.3mmol)的DMF(40mL)溶液中。在30分钟后，加至l-[(l^)-l-氯乙基]-2-氟代苯(5.0g,31.5mmol)的DMF(10mL)溶液中，并搅拌反应混合物达24h。浓缩反应混合物，并分配在水和DCM之间，有才几相经MgS04干燥，蒸发。残留物通过快速柱色谱法(阶式梯度为5-10。/。MeOH/CHCl3)进行纯化，得到标题化合物(5.20g，75%产率)。iH薩R(400MHz,DMSO陽^j):57,35(m，1H),7.13(m,1H),6.99(m,2H)，6.29(s，2H)，5.00(q,1H),4.76(brs,1H)，1.49(d，3H);MS(ESI+)w/z266[M+H]+。W2-凌差-5-^Y^)-J-d乙差7磁差/〃,37噻^并A/,5"n定-7-《#将KSCN(10.76g,110.7mmol)和吡啶(3.9mL，49.2mmol)加至6-氨基-2-{[(15>1-(2-氟苯基)乙基]硫基}嘧啶-4-醇(6.53§,24.6mmol)的DMF(70mL)溶液中。将混合物冷却到0。C，并滴力。Br2。3.5h后，将反应混合物倾倒入水中，并过滤收集所形成的沉淀物。将固体悬浮于DMF(75mL)和水(15mL)的混合物中，并加热至120。C,持续8h。将反应混合物倾倒入水中，过滤收集固体并在4(TC真空干燥，得到标题化合物(6.42g,81%产率)。MS(ESI+)m/z323[M+H]+。c)7-^-5-/77^)-7-G-處末差)乙差/磁差/〃，J7^^并A《5-^^定-2-展将POCl3(2.77mL,29.7mmol)加至DMF(3.07mL,39.6mmol)的二口恶烷(30mL)溶液中。30分钟后，将该混合物加入2-氨基-5-{[(15>1-(2-氟苯基)乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4，5-《嘧啶-7-醇(6.38g,19.8mmol)在二。恶烷(100mL)中的溶液中。30分钟后，加入POCl3(2.77mL，29,7mmol),将反应混合物加热至80。C，」持续2h。冷却到室温后，小心地加入水(20mL)，所得的混合物在80。C搅拌30分钟，并在室温搅拌2h。将反应混合物倾倒入水中，并收集所形成的沉淀物。通过快速柱色谱法(5。/。MeOH/CHCl3)纯化固体，得到标题化合物(5.91g,88%产率)。'H雨R(400MHz,DMSO-^):58.94(s，2H),7.58(m,1H)，7,32(m，1H),7.20(m,2H),5.22(q,1H),1.71(d，3H);MS(ESI+)m/z341[M+H]+。d)2-l72-桌差-5-^Y^W-r2-處笨差)乙差7磁差/〃，"噻^并R5-^齊愛-7-差〗扇差/-4-歲羊f差/t'處-7-寧将DIPEA(2.09mL,12.0mmol)加至7-氯-5-{[(15>1-(2-氟笨基)乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-2-胺(1.36g,4.0mmol)和(2R)-2-氨基-4-氟-4-曱基戊烷-1-醇(4mmol)的NMP(3mL)溶液中。在120。C搅拌反应混合物22h后，将其倾倒入水中，并过滤收集沉淀物。固体通过快速柱色语法(阶式梯度为5。/o-10。/。MeOH/CHCl3)和制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.22g，13%产率)。薩R(400MHz,CD3OD):57.35(m,1H)，7.03(m,1H),6.91(m，2H),5.15(q,1H)，4.40(m,1H),3.35-3-21(m,2H),1.82-l,72(m,2H)，1.50(d，3H),1.17(m,6H);MS(ESI+)m/z440[M+H]+。实施例18(2R)-2-[(2-氨基-5-([(15)-l-(3-氟苯基)乙基]硫基〉[l,3]噻唑并[4,5-J]嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇使用一关殳方法C,从(15>1-(3-氟苯基)乙醇(4.20g,30mmol)开始，以49%产率获得标题化合物，94.5%对映体过量。'H丽R(300MHz,DMSO-^)S7,47-7.30(m,3H);7,16(t,1H);5.36(q,1H);1.78(d,3H)。Wa^-^A^-^^JVAG^-iYJ-^^^)乙差/碗差/〃，_5/^^#/￥，5-齊定-7-差〗桌差7-一^差/t'處-7-^使用一般方法A,从(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[l，3]噻唑并[4，5-《嘧啶-7-基)氨基]—4-曱基戊烷-1-醇(0.30g,1.0mmol)，l-[(li)-1-氯乙基]-3-氟代苯(0.17g,1.1mmol)和NaBH4(0.019g,0.5mmol)开始，以61%产率获得标题化合物。NMR(400MHz，CD3OD):57.23(m,2H)，7.13(m，1H),6.86(m,1H)，5.01(q，1H),4.38(m，1H),3.43(m,2H),1.63(d,3H)，1.44(m,2H),0.88(m,6H);MS(ESI+)m々422[M+H]十。药理学筛选材料重组人fractalkine(hCX3CLl)和重组人白介素-8(IL-8或hCXCL8)购自PeproTechInc.,UK。比活性为2200Ci/mmo1的重组[1251]-fractalkine(人)和[1251]ML-8购自NENLifeScienceProducts,Inc.,UK。Fluo4-AM购自MolecularProbes,US。其它所有化学试剂都是分析纯级的。细胞完全的人CX3CR1cDNA(GenBank登录号U20350)由人脑mRNA(Superscript,LifeTechnologies)提取得到，与pCR-BluntIITOPO载体(InVitrogen)相连。相应的插入片,殳hCX3CRl分离后，进一步亚克隆到pcDNA3.1zeo中。质粒DNA使用PlasmidMidiKit(Qiagen)制备。然后4吏用SuperfectTransfectionReagent(Qiagen)按照制造商的方案，将hCX3CRl的表达质粒引入至人胚肾悬浮液(HEKS)293细胞系中，后者含有稳定表达嵌合G-蛋白质Gaqi5的载体。使用zeocin(500吗/mL)和潮霉素(100吗/mL)生成稳定的克隆。为了进一步应用，将细胞保持在Dulbecco改进的Eagle培养基/Ham营养混合物F12(DMEM/F12)中，后者含有维生素B6,补充有10%(v/v)胎牛血清、2mML-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素、250吗/mLzeocin和100吗/mL潮霉素。培养，后者含有Glutamax，补充有10%FBS(来自PAA，Austria)、1%非必需氨基酸(NEAA)、100U/mL青霉素和100吗/mL链霉素(PEST)和500[ig/mL遗传霉素/G418。膜制备使细胞在37°C和5%C02下生长，在含有10mMTris-HClpH7.4、5mMEDTA、0.1mg/mL杆菌肽的缓冲液中以60-80%融合率收集。细胞在300xg下离心10min,将沉淀再次悬浮于收集緩冲液(IOmMTris-HCl,pH7.4、5mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.1mg/mL杆菌肽)中，汇集后使用Dounce匀浆器匀化处理。匀浆在48000xg下离心10min，使用Ultra-TurraxT8再次悬浮于收集緩沖液中。将膜等分储存于-8CTC。按照Harrington(1990,Anal.Biochem.186,285-287)所述，测量孩史孔滴定板中的蛋白质浓度。体外受体结合测定-fractalkine的竟争性结合研究在总体积为1000jiL/孔的2mL96-深孔板(Beckman,Germany)中进行。每孔含有10pM[125I]-fractalkine和相当于在测定緩冲液(50mMHepes-KOH，pH7.4、10mMMgCl2、lmMEDTA、0.1%(w/v)明胶)中受体浓度为1pM的膜。将10种浓度(2点/对数单位)的测试化合物预先溶解于DMSO中，加入使得最终浓度为1%(v/v)DMSO。加入膜开始启动测定，在25。C培养24h。使用WhatmanGF/B玻璃纤维滤器进行快速过滤，从而终止反应，滤器预先使用0.3%聚乙烯亚胺处理，接下来使用水冷的緩沖液(10mMHepes-KOHpH7.4,500mMNaCl)洗涤，同时使用Brandel受体结合捕获器。加入闪烁鸡尾酒，放射活性用Packard25OOTR液体闪烁计数器(PerkinElmer,USA)测量。-hIL-8竟争性结合研究以单份在最终体积为200jiL的白色透明底部96-孔板中进行，每孔含有150pM[125I]-hIL-8(比活性2200Ci/mmol)、相当于在测定缓冲液[50mMHEPES-KOHpH7.4、10mMMgCl2、1mMEDTA、0.5%(w/v)明胶]中为20pM受体和1.5mgSPA-珠的膜-SPA制品。对测试化合物进行上述处理。非特异性结合在500nM未标记的hIL-8存在下测量。每次测试时，使用激动剂hlL-8(浓度响应曲线由3pM至30nM)作为对照化合物。肽曲线中不含DMSO。加入140膜-SPA制品启动结合反应，样品在室温避光培养4h。测定板用液体闪烁计数器(WallacMicroBetaTriLux1450fromPerkinElmer，USA)计数。产S7G7731^潜合GTPyS结合研究在透明底部的微孔滴定板中以双份用稀释在DMSO(最终浓度1%)中的10种浓度的抑制剂(2浓度/对数单位)在室温进行。加入表达hCX3CRl受体的膜(最终浓度20吗蛋白质/孔)连同悬浮于GTPyS结合緩沖液(50mMTris-HCl、100mMNaCl、0.1%明胶、15吗急戒/mL和3GDP,pH7.4,室温)的所有SPA-珠(最终浓度1mg/孔)。膜、SPA珠和药物预先培养30min,然后力。入310pMfractalkine进行最大刺激。将基础活性定义为在没有fractalkine刺激下測得的活性(GTPyS结合缓沖液)。再过30min，加入[35S]GTPyS至最终浓度为0.1nM、最终测试体积为0.2mL启动反应。30分钟后，试—睑通过在2000rpm下离心2x5分钟(不同方向)终止，放射活性用液体闪烁计数器(WallacMicroBetaTriLux1450)测量。结果所选的本发明化合物的受体结合数据表示在表1中。对照化合物的相应凄t据表示在表2中。表1和表2中数据的比较清楚表明，相比于其中R"表示H的相应对照化合物，其中R'表示Me或Et的本发明化合物对CX3CRl受体而言是较强的拮抗剂，而对CXCR2受体而言则是较弱的拮抗剂。针对cx3cr1受体的拮抗作用具有如此高的选择性，本发明化合物具有显著的治疗优势。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>本申请，实施例1(b)权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐R1表示CH3或CH3CH2；R2表示H、2-F、2-Cl、3-F、3-OCH3、3-CN、3-CF3、3-CONH2或3-SO2CH3；R3表示H或CH3；R4表示H或CH3；和R5表示H；或者，当R4是CH3时，R5表示H或F。2.权利要求1的化合物，其中W表示H。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1表示CH3。4.权利要求1至3任一项的化合物，其中112表示H、2-F或3-CN。5.权利要求1至4任一项的化合物，其中114表示H。6.权利要求1至4任一项的化合物，其中R"表示CH3。7.权利要求6的化合物，其中RS表示F。8.权利要求6的化合物，其中rS表示H。9.权利要求l的化合物，其中Ri表示CH3;R2表示H、2-F或3-CN;R3表示H;R4表示H或CH3;r5表示H。10.权利要求1的式(I)化合物，其为(211)-2-[(2-氨基-5-{[(15>1-(2-氟苯基)乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]戊烷-1-醇；(210-2-[(2-氨基-5-{[(15>1-(2-氟苯基)乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇；(2R)-2-((2-氨基-5-[(l-苯基乙基)硫基][l,3]噻唑并[4，5-《嘧啶-7-基〉氨基)-4-曱基戊烷-l-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-U(lA)-l-苯基乙基]硫基丌l,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇；3-{(15>1-[(2-氨基-7-{[(17)-1-(羟曱基)丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4，5-《嘧啶-5-基)硫基]乙基}苯曱腈；(2R)-2-([2-氨基-5-({(15>1-[3-(曱磺酰基)苯基]乙基}硫基)[1,3]噻唑并[4,5-，密啶-7-基]氨基}-4-甲基戊烷-1-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-([(15)-l-苯基乙基]硫基)[l,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]戊烷-l-醇；3-{(1^-1-[(2-氨基-7-{[(17)-1-(羟曱基)-3-曱基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-5-基)硫基]乙基}苯曱腈；(2R)-2-({2-氨基-5-[(1-苯基丙基)硫基][1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基}氨基)-4-曱基戊烷-l-醇；3-{1-[(2-氨基-7-{[(1"-1-(羟曱基)-3-曱基丁基]氨基}[1，3]噻唑并[4，5-《嘧啶-5-基)硫基]乙基}苯曱酰胺；(211)-2-{[2-氨基-5-({1-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}硫基)[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基]氨基}-4-曱基戊烷-1-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-[(l-苯基乙基)硫基][l,3]噻唑并[4,5-J]嘧啶-7-基)(曱基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-([l-(2-氯苯基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-l-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-([l-(3-曱氧基苯基)乙基]硫基)[l，3]噻唑并[4，5-c/]嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇；(211)-2-[(2-氨基-5-{[(15>1-苯基乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4,5-《嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊烷-l-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-([(lQ-l-苯基乙基]硫基Hl,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-氟-4-曱基戊烷-1-醇；(211)-2-[(2-氨基-5-{[(15>1-(2-氟苯基)乙基]硫基}[1,3]噻唑并[4,5-化密啶-7-基)氨基]-4-氟-4-曱基戊烷-1-醇；(2R)-2-[(2-氨基-5-([(15)-l-(3-氟苯基)乙基]硫基ni，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-曱基戊烷-1-醇；或其可药用盐。11.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其用作药物。12.药物组合物，其包括权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有可药用稀释剂或载体。13.治疗下述人类疾病或病症或者降低所述疾病或病症危险的方法，在所述疾病或病症中对CX3CR1受体的拮抗作用是有益的，所述方法包括向患有或易患所述疾病或病症的人给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐。14.治疗神经变性疾病、脱髓鞘疾病、心脑血管动脉粥样^更化症、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、肺部疾病例如COPD、哮喘或疼痛或者降低其危险的方法，所述方法包括向患有或易患所述疾病或病症的人给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐。15.治疗多发性硬化或者降低其危险的方法，所述方法包括向患有或易患所述疾病或病症的人给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐。16.治疗或预防动脉粥样硬化的方法，所述方法通过改变斑块组成以降低斑块破裂和动脉粥样血栓形成事件的危险来治疗或预防动脉粥样硬化。17.治疗或预防动脉粥样硬化的方法，所述方法通过预防和/或减少新动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或通过预防或减缓现有损伤和斑块的进展来治疗或预防动脉粥样硬化。18.权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防下述人类疾病或病症的药物中的用途，在所述疾病或病症中，对CX3CR1受体的拮抗作用是有益的。19.权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防神经变性疾病、脱髓鞘疾病、心脑血管动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、肺部疾病例如COPD、哮喘或疼痛的药物中的用途。20.权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防多发性硬化的药物中的用途。21.权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的用途，所述药物通过改变斑块组成以降低斑块破裂和动脉粥样血栓形成事件的危险来治疗或预防动脉粥样硬22.权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的用途，所述药物通过预防和/或减少新动脉粥样硬化损伤或斑块形成和/或通过预防或减纟爰现有损伤和斑块进展来治疗或预防动脉粥样硬化。23.制备权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括a)使式(n)化合物与式(m)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中R3、R4和115如式(1)中所定义;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(III)其中R1和R"如式(I)中所定义，并且lJ表示离去基团；或者b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)其中R1和R"如式(I)中所定义，并且I表示离去基团;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(v)其中R3、R"和RS如式(I)中所定义；以及如果需要的话，将所得到的式(I)化合物或其其它盐转化为其可药用盐；或者将所得到的式(I)化合物转化为其它式(I)化合物；以及如果需要的话，将所得到的式(I)化合物转化为其旋光异构体。全文摘要本发明披露了式(I)的新颖的5-取代的7-氨基-[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，其中R¹，R²，R³，R⁴和R⁵如说明书中所定义，以及它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。式(I)化合物是CX₃CR1受体拮抗剂，因此尤其可用于治疗或预防神经变性疾病、脱髓鞘疾病、心脑血管动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、肺部疾病例如COPD、哮喘或疼痛。文档编号C07D513/04GK101193897SQ200680020072公开日2008年6月4日申请日期2006年4月3日优先权日2005年4月6日发明者丹尼尔·索恩,冈纳·诺得瓦尔,托拜厄斯·赖因,科林·雷申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司