包含β-氨基的DPP-Ⅳ抑制剂及其制备方法以及用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的含有所...的制作方法

专利名称：：包含β-氨基的DPP-Ⅳ抑制剂及其制备方法以及用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的含有所...的制作方法包含P-贫基的DPP-IV抑制剂及其制备方法以及本发明涉及一种含有P-氨基的杂环化合物，其生物利用度高且对于二肽基肽酶IV(以下称为"DPP-IV")具有良好的抑制活性。本发明还涉及一种包含相同的杂环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
：二肽基肽酶IV在本文中縮写为DPP-IV(在别处有时縮写为DP-IV、DP-4或DAP-IV)，同时可由分类EC.3.4.14.5而获知。二肽基肽酶IV是一种丝氨酸蛋白酶(BarrettA.J.等人，Arch.Biochem.Biophys.，1995，247-250)，能够将N末端的二肽从以序列H-Xaa-Pro-Y或H-Xaa-Ala-Y起始的肽上切割下来,其中Xaa代表任意亲脂性氨基酸，Pro代表脯氨酸，Ala代表丙氨酸(HeinsJ.等人，Biochim.etBiophys.Acta,1988，161)。DPP-IV广泛分布于并发现存在于各种哺乳动物组织诸如肾、肝和小肠中(HegenM.等人，J.Immunol.，19卯，2卯8-2914)。DPP-IV最初被认定为膜结合蛋白。近来又发现一种可溶的形式(Duke-CohanJ.S.等人，J.Biol.Chem.，1995，14107-14114)。根据最近发表的研究和报道显示，DPP-IV的这一可溶的形式与该酶的膜结合形式有着相同的结构和功能，并且发现其在血液中没有特定的膜结合结构域(ChristineD.等人，Eur.J.Biochem.,2000,5608-5613)。对DPP-IV最初的兴趣集中于其在激活T淋巴细胞中的作用。负责激活T淋巴细胞的DPP-IV被明确地命名为CD26。有报道表明CD26可与人类免疫缺陷病毒(HIV)相结合或是与其发生相互作用(GuteilW.G等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1994，6594-6598)，因而有人提出DPP-IV抑制剂在治疗AIDS方面可能有一定作用(DoreenM.A.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，2745-2748)。除了参与免疫系统的重要作用之外，DPP-IV的主要功能源于其如上7所述的肽分解活性。由于发现DPP-IV是牵涉到小肠中胰高血糖素样蛋白-1(以下称为"GLP-1")降解中的关键酶，人们对DPP-IV的作用给予了特别的关注(MentleinR.等人，Eur.J.Biochem.,1993,829-835)。GLP-1是由30个氨基酸组成的肽类激素，其由肠L细胞分泌作为小肠摄入食物的响应(GokeR.等人，J.Biol.Chem.,1993，19650-19655)。由于已知GLP-1在控制餐后血糖水平方面对胰岛素具有加强的效果(HoistJ.J.等人，DiabetesCare，1996，580-586)，人们假定DPP-IV抑制剂可能在治疗II型糖尿病方面同样可以有效地使用。基于这一假设，有一些关于开发DPP-IV抑制剂早期形式的报道证明了其在动物实验中的药物治疗效果(PaulyR.P.等人，Metabolism,1999，385-389)。此外，缺少DPP-IV的小鼠或大鼠维持GLP-1活性和髙胰岛素水平，使血糖水平降低，这一DPP-IV基因的基因中断或基因突变对个体动物的生存并未显示出显著的影响(MarguetD.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2000，6874-6879)。因此，人们提出DPP-IV作为一种用于治疗II型糖尿病的强效治疗剂是可行的，这也加快了DPP-IV抑制剂的研发。GLP-1与各种组织中受体的结合会引起饱腹感(吃饱的感觉)和胃排空的延迟，并促进胰P-细胞的生长。因此，用于治疗II型糖尿病的临床试验通过将GLP-1本身进行静脉给药正逐渐增加(VerdichC.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，4382-4389)。GLP-1的体内半衰期仅为2分钟(KiefferT.J.等人，Endocrinology,1995，3585-3596),因此，如此短的半衰期成为直接将GLP-1作为治疗剂使用的主要障碍。从那以后，众多的研究小组和研究机构针对GLP-1的衍生进行了许多尝试，结果是开发出一种能够将较短的体内半衰期延长的肽，并将其商品化(DeaconC.F.，Diabetes,2004，2181-2189)。然而，这一GLP-1衍生物由于是注射制剂仍然受到根本性的限制。此外，由于活性GLP-1(7-36)在很短的时间内(如2分钟)被DPP-IV降解并随后转化为非活性的GLP-1(9-36)的事实，大量的注意力正越来越多地集中于对高效DPP-IV抑制剂的开发。开发DPP-IV抑制剂的开始阶段与其他抑制剂的开发趋势相类似。也就是说，大多数的研究结果都是关于底物类似物的。此类底物类似物中8具有代表性的一种是作为早期研究的产物所得到的二肽衍生物。基于DPP-IV对于含有特定氨基酸脯氨酸的肽显示出明显亲和力的事实，该早期研究在具有与脯氨酸(Pro)类似结构的母核上进行(ChinnaswamyT.等人，J.Biol.Chem.，19卯，1476-1483)。脯氨酸类似结构的典型实例包括吡咯垸(pyrrolididp)和噻唑烷(thiazolidide)，以及含有此类对于DPP-IV酶显示出竞争性可逆抑制活性的母哮化合物的衍生物(AugustynsKJL.等人，Eur.J.Med.Chem.，1997，301-309)。在如此大量研发的产物中，对于特定化合物的作用机制和功效进行了不断的实验，尤其是Val-Pyr(缬氨酸-吡咯烷)和Ile-Thia(异亮氨酸-噻唑烷)等。特别地，由于Val-Pyr结构对于DPP-IV显示出相对较弱的抑制活性(HanneB.R.等人，Nat.Struct.Biol.,2003，19-25),所以大量的注意力都集中于Ile-Thia，这推动了关于Ile-Thia化合物衍生物的深入细致的研究和探讨。除了上述研究和探讨所关注和得到的Ile-Thia衍生化合物之外，一种具有突出活性的化合物为由Merck&Co.，Inc.尝试开发的P-氨基酸噻唑烷系列物。然而，根据在大鼠中进行的药效实验和药物动力学实验的结果，所得到的化合物显示出生物利用度显著较低并且在抑制酶活性方面具有明显的局限性(JinyouXu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，4759-4762)。因此，由于存在严重的缺陷，人们中断了对此类化合物的进一步开发。在上述调査研究的过程中，Merck注意到除了噻唑烷母核之外，卩-氨基酸在DPP-IV抑制活性方面同样是具有显著效果的关键因素。这一发现被应用于用不同的母核化合物代替噻唑垸类母核的方法(LindaL.B.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,2004，4763-4766)。通过随后的研究，人们合成出了各种用哌嗪母核代替噻唑烷母核的衍生物，并进行了药效测试和药效学研究。遗憾的是，Merck的哌嗪衍生物的生物利用度仍然明显偏低。通过对化合物进行优化以克服这一缺陷，人们通过将哌嗪基团修饰成为三唑哌嗪(triazol叩iperazine)基团开发出了产品MK-0431(商品名称JANUVIA)。在2006年获得美国FDA的新药批准后，这一商品目前在市面上有售。而且，继MK-0431之后，结合有二氮杂环庚酮(diazepanone)基团(七元环)的化合物目前还在开发之中(WO2004037169;WO2005011581;WO2006104997;以及Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，49-52)。特别是根据期刊上所发表的文章夂Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,49-52)显示，相比于二氮杂环庚酮，咪唑酮(五元环)和哌嗪酮(六元环)显示出显著较低的体外活性，因而在二氮杂玮庚酮的优化方面引起了深入细致的关注。[MK-0431]为解决上述问题并实现对目标化合物进行优化，作为各种广泛而深入的研究和实验的结果，本发明的发明者发现，当在哌嗪酮基团上进行的取代包含杂原子时，如此修饰的化合物相比于常规的DPP-IV抑制剂不仅具有良好的DPP-IV抑制活性，而且能够达到显著改善生物利用度的效果，然后还成功合成了含有P-氨基的新型杂环化合物。本发明是基于这些发现完成的。
发明内容本发明的目的是提供具有DPP-IV抑制活性的、含有P-氨基的杂环化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明的另一目的是提供用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，所述药物组合物包含前述的杂环化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。以下，本发明将更为详细地进行描述。本发明提供了含有P-氨基的杂环化合物或其药学上可接受的盐，该杂环化合物由式l表示Xo(1)其中，X为0R1、SR1或NR1R2，其中，Rl和R2独立为C,至C5的低级垸基，且MlR2中的Rl和R2可形成包含杂原子O的5至7元环。优选地，本发明的具有式1的化合物涵盖了具有式2的化合物。具有式2的化合物是在哌嗪酮环(piperazinonering)的3位碳原子上引入光学活性的立体异构体，并由下面的式2表示其中，X与式l中的定义相同。也就是说，具有式1的化合物可具有两个不对称中心。具体而言，如式2所示，具有式1的化合物可在P碳和哌嗪酮环的3位碳上具有不对称中心，因此其能够以单独的非对映异构体、外消旋体、外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式存在，所有这些形式均落入本发明的具有式l的化合物的范围。此外，具有式1的化合物可以部分地以互变异构体的形式存在。单独的互变异构体及其混合物也包含于具有式1的化合物的范围内。具有式1的化合物的立体异构形式可使用光学纯起始原料或已知的试剂，根据本领域已知的常规方法由立体选择合成得到。本发明的具有式1的含有P-氨基的杂环化合物的优选实施例可包括如下化合物(1)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐(2)(R)-3-(甲氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基〗哌嗪-2-酮盐酸盐；(3)(R)-3-(乙氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(4)(R)-3-(异丙氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(5)(R)-3-(环戊氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(6)(R)-3-[(二乙基氨基)甲基]-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮二盐酸盐；(7)(R)-3-[(甲基乙基氨基)甲基]-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮二盐酸盐；(8)(R)國3-(吗啉代甲基)-4-[(R)-3-氨基-4國(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮二盐酸盐；(9)(R)-3-(f-丁硫基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(10)(S)-3々-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(11)(R)-3-("丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮；(12)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基〗哌嗪-2-酮酒石酸盐；(13)(R)-3-(N丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪_2_酮柠檬酸盐；(14)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮磷酸盐；(15)(R)-3-(f-丁氧基甲基M-[(R)-3-氨基-4-PA5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮乙酸盐；(16)(R)-3-G-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基〗哌嗪-2-酮苹果酸盐；(17)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基〗哌嗪-2-酮琥珀酸盐；以及(1S)(R)-Mf-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮己二酸盐。本发明中具有式1的、含有P-氨基的杂环化合物包括其药学上可接受的盐以及可由其制备的水合物和溶剂合物。具有式1的杂环化合物的药学上可接受的盐可通过任何本领域已知的制备盐的常规方法进行制备。本文所用的术语"药学上可接受的盐"是指由药学上可接受的无毒的碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)所制备的盐。药学上可接受的盐的实例可包括化合物1与无机碱形成的盐，所述无机碱例如铝离子、铵离子、钙离子、铜离子、铁离子、亚铁离子、锂离子、镁离子、锰酸根离子、锰离子、钾离子、钠离子或锌离子，特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固态盐可具有一种或多种晶体结构，或是可以以水合物的形式存在。药学上可接受的无毒有机盐的实例可包括化合物l与一级胺、二级胺、三级胺、取代胺(如天然存在的取代胺)、环胺或阳离子交换树脂形成的盐，这些物质例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、2-(二甲基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇(tromethamine)。当本发明的化合物为碱性时，其盐可由药学上可接受的无毒的酸(包括无机酸和有机酸)制得。所述的酸的实例可包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸(nmcicacid)、硝酸、扑酸(pamoicacid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸和己二酸。特别优选乙酸、柠檬酸、盐酸、苹果酸、磷酸、13琥珀酸、酒石酸和己二酸。当本文指出具有式1的化合物时，这一术语意即涵盖了其药学上可接受的盐。本文所用的术语"水合物"是指具有式1的化合物或其药学上可接受的盐，该物质进一步包含通过非共价分子间作用力束缚于其中的化学计量含量或非化学计量含量的水。该水合物可含有多于1当量的水，典型的情况为1至5当量的水。该水合物可通过将具有式1的化合物或其药学上可接受的盐在水中或在含水溶剂中进行结晶来制备。本文所用的术语"溶剂合物"是指具有式1的化合物或其盐，该物质进一步包含通过非共价分子间作用力束缚于其中的化学计量含量或非化学计量含量的溶剂。优选溶剂为挥发性的、无毒的和/或对人类进行给药时可接受的溶剂。例如所提到的溶剂可以为乙醇、甲醇、丙醇、二氯甲垸等。本发明的另一方面提供了一种用式l表示的、含有P-氨基的杂环化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。如下面的反应历程1所示，本发明包括用式2表示的杂环化合物的制备方法，包括(1)在1-羟基苯并三唑(HOBT)、l-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)和三级胺的存在下，将含有P-氨基的具有式3的化合物与具有式4的取代的杂环化合物进行反应，由此制得含有肽键的具有式5的化合物；以及(2)在酸的存在下，使具有式5的化合物反应，制得含有p-氨基的、具有式2的杂环化合物。[反应历程1]F其中，X与式l中的定义相同。举例来讲，具有式5的中间体可通过在偶合试剂(如l-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)或1-羟基苯并三唑(HOBT))以及碱(如乙基二异丙基胺或三乙胺)的存在下，将具有式3的化合物与具有式4的化合物在溶剂中(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲垸)于0°C至室温下进行3至48小时的常规反应得到。为防止化合物参与成肽反应(peptidization)，将由成肽反应制得的具有式5的中间体中的N原子用保护基团进行保护。可通过除去保护基团的脱保护反应得到所需的具有式2的、含有P-氨基的杂环化合物。也就是说，由于该保护基团为叔丁氧羰基(Boc)，除去保护基团的过程可在酸性环境下进行，典型的情况是在0。C至室温下，使用三氟乙酸/二氯甲烷、乙酸乙酯/氯化氢、氯化氢/二氯甲烷或甲醇/氯化氣反应l至24小时。如果需要的话，通过肽的键合反应以及脱保护反应所制备的具有式2的化合物可从不合需要的副产物中提纯出来，所使用的方法可以是任何常规方法诸如重结晶、研磨、制备薄层色谱、硅胶快速色谱(请参见W.C.Still等人，J.Org.Chem.，43,2923(1978))或HPLC。通过HLC提纯的化合物可以以其相应的盐的形式分离出来。具有式5的化合物可用同样方式进行提纯。在本发明中，具有式1的化合物的立体异构混合物使用立体异构体的混合物作为起始原料进行制备，将所得到的混合物分离为单独的立体异构体从而得到具有式1的化合物。此外，具有式1的化合物的每种立体异构体可使用每种立体异构体作为起始原料进行制备。立体异构体的分离可通过常规的柱色谱或重结晶来进行。在制备具有式2的化合物的过程中，在反应历程1中所使用的具有式3的化合物可从市面上购得或通过任何本领域已知的方法容易地制得。在制备具有式2的化合物的过程中，在反应历程1中所使用的具有式4的化合物可根据反应历程2和反应历程3的合成路径进行制备。在反应历程2中，化合物6是否可从市面上购得取决于取代基X，因此，化合物6可从市面上购得或通过任何本领域已知的方法容易地制得，例如下面的反应历程3中所描述的方法。在反应历程2中，用于制备本发明的化合物使用的化合物4可由化合物6制得。具体而言，化合物6与N-丁氧羰基-2-氨基乙醛在还原剂的存在下进行反应得到化合物7，再由化合物7制得含有由苄氧羰基(Cbz)保护的二级胺的化合物8，然后通过将丁氧羰基(Boc)脱保护从而制得化合物9。接下来，将化合物9用三甲基铝(或乙基二异丙基胺/乙醇、碳酸氢钠/甲醇等)环化从而得到化合物10，然后将化合物10脱去Cbz保护基团制得化合物4。由化合物6制备化合物7的还原剂的实例可包括16氡基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠等,XH2N^^C02CH3Boc'H还原剂o>HNBoc'6CbzCI-BocN^^C02CH3Cbz8HCIX^C02CH3Cbz9(CH3)3AIOXo104其中，X与式1中的定义相同。当反应历程2中的化合物6无法从市面上购得时，其可由类似下面的反应历程3的方式进行制备。反应历程3中含有多种取代基Rl的化合物6可按以下方式进行制备将D-丝氨酸甲酯用三苯甲基氯进行取代得到化合物ll，再将化合物11的羟基基团用甲磺酰基取代，然后进行回流，从而制得氮杂环丙烷化合物12;接下来，将化合物12的三苯甲基基团用三氟乙酸除去，再进行苄氧羰基(Cbz)保护制得化合物13;然后，将化合物13与含有多种取代基R1的HX进行反应制得化合物14，再将Cbz脱保护从而制得化合物6。17其中，X与式l中的定义相同。为促进目标反应或阻止一些不合需要的具有本发明的式1的化合物的反应产物的形成，前述的反应条件和反应次序可根据需要进行变化。如上文所述，具有本发明的式1的化合物、起始原料和中间体可通过本领域已知的多种方法进行合成。本发明另一方面提供了用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，其包含具有式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的具有式1的化合物对于DPP-IV显示出良好的抑制活性。当测量具有式1的化合物对于酶DPP-IV的抑制能力时，将DPP-IV的酶促反应抑制50%所需要的药物浓度ICso差不多显示为0.5nM至20nM的范围，这与常规的DPP-IV抑制剂相比表现出了更高的DPP-IV抑制活性。.据报道常规DPP-IV抑制剂的IC幼为数百nM至数千nM或者甚至数万nM(JinyouXu等人，Bioorg.Med.Chem.I^ett.,2004，4759-4762;以及LindaL.B.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004,4763-4766)。此外，本发明的具有式1的化合物具有较髙的口服葡萄糖耐量。根据口服葡萄糖耐量测试(OGTT),具有式1的化合物经测定其具有高于35%的降血糖效果，优选髙于50%，因而表明其相比于常规的DPP-IV抑制剂具有更髙的生物利用度。此外，体内实验结果，包括药物动力学/药效学相关性、DPP-IV袖制活性持续时间的测定结果以及体内动力学实验表明本发明的化合物在DPP-iy抑制活性和生物利用度方面更为出色。因此，包含具有式1的化合物作为活性成分的药物组合物可有效地用于治疗和预防由DPP-IV引起的代表性疾病糖尿病和肥胖症。本发明的另一方面提供了前述用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的组合物的用途，并提供了预防和治疗糖尿病或肥胖症的方法，该方法包括将有效量的前述组合物对哺乳动物(包括人类)进行给药。可将包含具有式1的化合物或其立体异构物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分的药物组合物配制为下述的口服剂型或胃肠外剂型，但并不作为对其所进行的限定。用于口服给药的剂型的实例可包括片剂、丸剂、软硬胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂和酏剂等。此类药物制剂除前述活性成分外可包含一种或多种常规的稀释剂或赋形剂，诸如填充剂、增量剂、润湿剂、崩解剂、助流剂、粘合剂和表面活性剂。崩解剂的实例可包括琼脂、淀粉、海藻酸或其钠盐以及无水磷酸氢钙等。助流剂的实例可包括二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐或钙盐以及聚乙二醇等。粘合剂的实例可包括硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素等。此外，该药物制剂可包含稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸。如果需要的话，该制剂可进一步包含常规已知的泡腾混合物、吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。包含具有式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可通过胃肠外途径进行给药，例如栓剂、皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸腔内注射。对于本发明的组合物制剂进行胃肠外给药时，将具有式1的化合物或其药学上可接受的盐在水的存在下与稳定剂或缓冲剂进行混合以制得溶液或悬浮液,然后将制得的溶液或悬浮液加工为在安瓿或管形瓶中的单位剂量形式。该组合物可以是无菌的和/或包含辅料.(例如防腐剂、稳定剂、水化剂、乳化剂、用于控制渗透压的盐、和/或缓冲剂)和药学上有用的物质，并可根据常规方法例如混合、造粒和包衣进行制剂。如果需要的话，具有式1的化合物或是包含其作为活性成分的药物组合物可与其他药物(例如抗糖尿病药物)共同进行给药。当将具有式1的化合物或是包含其作为活性成分的药物组合物配制为单位剂量形式时，具有式1的化合物优选以活性成分计大约0.1mg至1500mg的单位剂量进行应用。对于本领域技术人员来说，很明显本发明的活性化合物的有效剂量可根据医生处方来确定，其取决于多种因素，例如患者的体重和年龄、疾病的性质和严重程度等。对于成年人来说，考虑到给药频率和强度，该活性化合物的有效剂量的典型范围约为每天1mg至500mg。在对成年人进行肌肉注射或静脉注射的情况下，每天约5mg至300mg总剂量，且分为数个单位剂量给予可能较为合适，有些患者甚至需要更高的日剂量。在下文中将会进行具体说明的是，本发明提供了一种含有P-氨基的杂环化合物，其对于DPP-IV的酶活性具有良好的抑制效果。包含相同的本发明的化合物作为活性成分的药物组合物显示出良好的DPP-IV抑制活性和生物利用度，而且具有预防或治疗多种被认为是由DPP-IV所引起的疾病如糖尿病和肥胖症的用途。图1表示用MK-0431和实施例1中的化合物得到的血浆DPP-IV活性与药物剂量之间的相关性；以及图2表示用MK-0431和实施例1中的化合物得到的实验大鼠体内DPP-IV抑制活性的测定结果和比较结果。具体实施例方式20现在，将会根据下面的买施例以更具体的方式描述本发明。这些实施例仅为对本发明进行说明而提供，而不应被理解为对本发明的范围和精神所进行的限定。实施例1:限)-3々-丁氧基甲某)-4-『卩!0-3-氨基-442.4.5-三氟苯基)丁酰某1哌嗪-2-酮盐酸盐的制备步骤1:(R)-l-三苯甲基氮杂环丙烷-2-羧酸甲酯的制备将200g的D-丝氨酸甲酯盐酸盐加入1.8L的氯仿中，然后将反应溶液冷却至0。C后，向其中缓慢加入448mL三乙胺。向反应混合物中缓慢加入358.4g三苯甲基氯后，搅拌1小时。将'反应混合物升至室温后，向其中加入1L氯仿，然后用2.5L水进行洗涤。将有机层用硫酸镁进行干燥并冷却至0。C，然后向其中依次缓慢加入484mL三乙胺和15.7g的.4-甲氨基吡啶。搅拌反应混合物5分钟并向其中加入139mL甲磺酰氟。将反应混合物升至室温后搅拌4小时然后回流12小时。将反应混合物冷却至室温，然后依次用4L水和3L盐水进行洗涤。将有机层用硫酸镁进行干燥并减压浓縮至干。将3L乙醇加入到得到的残留物中并进行搅拌。所合成的固体经过滤得到329g标题化合物。JHNMR(400MHz,CDC13):7.42-7.49(m，6H)，7.18國7,32(m,9H)，7.68(s，1H)，3.74(s，3H),2.24(m,1H),1.87(m，1H)和1.40(m，1H)步骤2:(R)-氮杂环丙烷-l，2-二羧酸-l-苄基-2-甲基二酯的制备将328.4g的(R)-l-三苯甲基氮杂环丙烷-2-羧酸甲酯溶解于1.4L氯仿中并将溶液冷却至0。C，然后向其中缓慢加入462mL三氟乙酸。将反应混合物搅拌l小时，然后加入2L水，搅拌10分钟后除去有机层。将水层用碳酸氢钠中和，无须经过进一步的纯化即可用于接下来的反应。向该水层中加入2L乙醚与120.5g碳酸氢钠，并将反应溶液冷却至0°C，然后向其中缓慢滴入165mL氯甲酸苄酯。搅拌反应混合物2小时然后弃去水层。将有机层用硫酸镁进行干燥，再减压浓縮蒸干，然后使用柱层析进行纯化从而得到108.5g标题化合物。NMR(400MHz，DMSO):7.32-7.36(m，5H),5.13(s，2H)，3.09(dd，J=3.2，5.4Hz，1H)，2.58(dd,J=1.2，3.2Hz，1H)和2.47(dd,J-1.2,5.4Hz，1H)21步骤3:")-2-氨基-3+丁寧基丙酸甲酯的制备将1.1g的(R)-氮杂环丙烷-l，2-二羧酸-l-苄基-2-甲基二酯溶解于11mL氯仿中，再向其中加入18mL的N丁醇。然后向反应混合物中缓慢滴入1.2mL的BF3OEt2,再搅拌12小时。向反应混合物中加入2L水将反应终止。然后将有机层分离出来并用硫酸镁干燥，再减压浓縮蒸干，无须经过进一步的纯化即可用于接下来的反应。将得到的残留物溶解于10mL甲醇中，再向其中加入分散于2mL乙酸乙酯中的740mg钯/碳，然后在环境大气压力下通入1小时氢气。将反应混合物过滤并减压蒸干从而得到736mg标题化合物。!HNMR(400MHz，CD3OD):4.21(m，1H),3.82(s，3H)，3,74國3.88(m，2H)和L20(s，9H)步骤4:(R)-2-[2-(P丁氧羰基氨基)乙胺基]-3小丁氧基丙酸甲酯的制备将736mg在步骤3中制得的(R)-2-氨基-3+丁氧基丙酸甲酯溶解于14mL二氯甲烷中，再向其中缓慢加入含6335mgN小丁氧羰基-2-氨基乙醛的甲醇溶液。将反应混合物冷却至0。C，然后逐渐加入1.2mL三乙胺和1.78g三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物升至室温，再搅拌12小时。向其中加入饱和碳酸氢钠溶液将反应终止，将有机层用10mL的水和盐水依次进行洗涤，然后减压浓縮蒸干。得到的残留物使用柱层析纯化从而得到355mg标题化合物。力NMR(400MHz,CDC13):5.10(m，1H),3.71(s，3H),3.56(m，2H)，3.40(m,1H)，3.15-3.28(m，2H)，2.81(m,1H)，2.67(m，1H),1.42(s,9H)和1.13(s，9H)步骤5:(R)-2-[(l-苄氧羰基)(2小丁氧羰基氨基)乙胺基]-3小丁氧基丙酸甲酯的制备将355mg在步骤4中制得的(R)-2-[2-(f-丁氧羰基氨基)乙胺基]-3小丁氧基丙酸甲酯溶解于11mL四氢呋喃，将反应混合物冷却至0°C，然后向其中加入187mg碳酸氢钠。向其中缓慢滴入192nL氯甲酸苄酯，然后将反应混合物升至室温。12小时后将反应混合物减压蒸干，再加入10mL乙酸乙酯，然后用10mL水洗涤有机层。将有机层用硫酸镁进行干燥，#减压蒸干，然后通过柱层析纯化从而得到410mg标题化合物。&NMR(400MHz,CDC13):7.36-7.25(m，5H)，5.82-5.72(m，1H)，5.17-5.03(m，2H)，4.15(m，1H)，3.98(m，1H)，3.81(m，1H)，3.73(s，3H),3.60(m，1H)，3.42-3.28(m，3H)，1.40(s，9H)和1.14(s，9H)步骤6:(R)-2-(f-丁氧基甲基)-3-氧代哌嗪-l-甲酸苄酯的制备将410mg在步骤5中制得的(R)-2-[(l-节氧羰基)(2小丁氧羰基氨基)乙胺基]-3->-丁氧基丙酸甲酯溶解于10mL甲醇中，将反应混合物冷却至0°C,然后向其中缓慢加入4mL2N的盐酸/乙醚，再搅拌3小时。将反应混合物减压蒸干，无须经过进一步的纯化即可用于接T来的反应。将得到的残留物溶解于lOmL二氯甲烷，将反应混合物冷却至0。C，然后向其中缓慢加入152pL三乙胺。将l.lmL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液)缓慢加入到反应混合物中，并将其升至室温，然后搅拌12小时。再将反应混合物冷却至0°C，并加入饱和氯化铵水溶液终止反应。将10mL乙酸乙酯加入反应混合物，再用10mL盐水进行洗涤。将有机层用硫酸镁进行干燥然后减压蒸干。将得到的残留物使用柱层析进行纯化得到103mg标题化合物。NMR(400MHz，CDC13):7.34-7.25(m，5H)，6.27(m,1H),5.14(m，2H),4.57(m，1H),4.19(m，1H)，4.08(m，1H),3.94(m，1H)，3.74(m,1H)，3.64(m，1H)，3.42(m，1H)，3.29(m,1H)和1,09(s，9H)步骤7:(R)-3-(f-丁氧基甲基)哌嗪-2-酮的制备将103mg在步骤6中制得的(R)-2-(N丁氧基甲基)-3-氧代哌嗪-l-甲酸苄酯溶解于2mL甲醇中，再向其中加入分散于1mL乙酸乙酯中的50mg钯/碳，然后在室压下通入l小时氢气。将反应混合物过滤并减压蒸干得到58mg标题化合物。!HNMR(400MHz,CDC13):6.41(brs，1H)，3'76(m，3H)，3.63(m，1H)，3.52(m，1H),3.42(m,1H)，3.28(m，1H),3.16(m,1H),2.95(m，1H),2.45(brs,1H)和1.17(s,9H)步骤8:(11)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-[(10-2々-丁氧基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-4-氧代-丁-2-基氨基甲酸N丁酯的制备将104mg的(3R)-4-(2,4,5-三氟苯基)-3-(f-丁氧羰基氨基)丁酸和58mg的(R)-3-(f-丁氧基甲基)哌嗪-2-酮加入到4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入63mg的1-羟基苯并三唑(HOBT)和217pL乙基二异丙基胺。将反应混合物冷却至0°C并向其中加入78mg的1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物用10mL乙酸乙酯进行稀释，再用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥后进行浓縮。将得到的残留物通过柱层析进行纯化得到97mg标题化合物。NMR(400Mriz,CDC13):7.03(m,1H)，6.88(m，1H)，5.97(m，1H),5.48(m,1H)，4.16-4.07(m，1H、4.02-3.91(m，1H),3.74(m，2H)3.37(m，2H)，3.24(m，1H)，2.92(m，2H),2.80(m,1H)，2.59(m，2H),1.34(d,9H)和1.13(s，9H)步骤9:(R)-3々-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐的制备将97mg在步骤8中制得的(R)-l-(2，4,5-三氟苯基)-4-[(R)-2-(N丁氧基甲基)-3-氧代哌嗪-l-基]-4-氧代-丁-2-基氨基甲酸f-丁酯溶解于3mL甲醇中，然后加入2mL2N的盐酸/乙醚，再在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓縮并蒸干从而得到64mg泡沫状固体形式的标题化合物。!HNMR(400MHz，CD3OD):7.37(m，1H)，7.23(m,IH)，4.80(m,1H),4.59-4.40(m，1H)，3.93(m，1H)，3.卯-3,83(m，2H)，3.70(m,IH)，3.38(m，2H),3.27(m，IH)，3.07(m,2H)，2.89國2.66(m，2H)，L18(s，3H)和l.ll(s，6H)Mass(M+l):402实施例2:ao-3-f甲氧基甲基)-4-rao-3-氨基-4-a4.5-三氟苯基)丁酰基i哌嗪-2-酮盐酸盐的制备用甲醇代替实施例1的步骤3中的"丁醇，然后通过与实施例1的步骤4至步骤9类似的方式合成得到40mg标题化合物。&NMR(400MHz,CD3OD):7.34(m，1H)，7.23(m，1H),4.82(m,1H),4,62-4.46(m,1H),3.92(m，1H),3.87画3.82(m,2H),3.66(m,IH)，3.35(m,2H)，3,24(m,IH)，3.04(m，2H)，2,94-2.72(m,2H)和3.27(s，3H)Mass(M+l):360实施例3:限)-3-〔乙氣基甲基)-4-『汉)-3-氛某-4-(2.4.5-三氟苯基)丁酰某1哌嗪-2-酮盐酸盐的制备用乙醇代替实施例1的步骤3中的f-丁醇，然后通过与实施例1的步骤4至步骤9类似的方式合成得到66mg标题化合物。&NMR(400MHz,CD3OD):7.38(m，1H)，7.23(m，1H)，4.83(m，IH)，4.54画4.44(m,1H)，3.98(m，1H)，3.93画3.82(m，2H)，3.71(m,IH),3.53(m，2H),3.36(m，2H),3.26(m，1H)，3.07(m，2H)，2.卯-2.70(m，2H)和l.ll(t，3H)Mass(M+l):374实施例4:OQ-3"异丙氧基甲基)-4-r(R)-3-氨基-4-f2.4.5-三氟苯基)丁酰基l哌嗪-2-酮盐酸盐的制备用异丙醇代替实施例1的步骤3中的f-丁醇，然后通过与实施例1的步骤4至步骤9类似的方式合成得到69mg标题化合物。&NMR(400MHz,CD3OD):7.38(m，IH)，7.23(m，IH)，4.86(m，IH)，4.62-4.43(m，1H)，3.96(m，1H)，3.卯-3.87(m,2H),3.77(m,IH)，3.69(m,IH),3.44(m，2H)，3.26(m，1H)，3.08(m，2H)，2.95-2.69(m，2H)和1.15(m,6H)Mass(M+l):388实施例5:fR)-3-f环戊氧基甲基)-4-rfR)-3-氨基-4-a4.5-三氟苯基)丁酰基l哌嗪-2-酮盐酸盐的制备用环戊醇代替实施例1的步骤3中的f-丁醇，然后通过与实施例1的步骤4至步骤9类似的方式合成得到51mg标题化合物。&NMR(400MHz，CD3OD):7.38(m,IH)，7.23(m，IH),4.82(m，IH),4.61-4.42(m，IH),3,93(m,IH),3.卯-3.82(m,2H)，3.67(m，IH)，3.40(m，IH),3.36(m,2H),3.25(m,IH),3.08(m,2H)，3.01-2.62(m,2H)和1.67-1.50(m,8H)Mass(M+l):41425实施例6:fR)-3-rf二乙某氨某、甲基l-4-r限V3-氨基-4-f2.4.5-三氟苯基、丁酰基l哌嗪-2-酮二盐酸盐的制备用二乙胺代替实施例1的步骤3中的f-丁醇，并用回流来代替实施例1的步骤3中所加入的BF30Et2，然后通过与实施例1的步骤4至步骤9类似的方式合成得到68mg标题化合物。!HNMR(400MHz,CD3QD):7.41(m，1H)，7.24(m，1H)，5.21(m,IH)，3.59-3.53(m，2H)，3.50-3.53(m，4H),3.43-3.37(m,4H)，3.35(m，2H),3.09(m，2H),2.97-2.8l(m，2H)和1.37(m，6H)Mass(M+l):401实施例7:00-3-「(甲某乙某氨某)甲基1-4-「(10-3-氨基-4-(2.4.5-三氟苯基)丁酰某l哌嗪-2-酮二盐酸盐的制备用甲乙胺代替实施例1的步骤3中的f-丁醇，并用回流来代替实施例1的步骤3中所加入的BF30Et2，然后通过与实施例1的步骤4至步骤9类似的方式合成得到67mg标题化合物。&NMR(400MHz,CD3OD):7.42(m，1H)，7.24(m,1H),5.22(m,1H),4.08-3,87(m,2H)，3.86-3.75(m，2H)，3.68-3.57(m，2H)，3.56-3.33(m，4H),3.09(m，2H)，3.02-2.81(m，5H)和1.38(m，3H)Mass(M+l):387实例例8:限)-3-f吗啉代甲基V4-mRV3-氨基-4-f2.4.5-三氟苯基)丁酰基l哌嗪-2-酮二盐酸盐的制备用吗啉代替实施例1的步骤3中的f-丁醇，并用回流来代替实施例1的步骤3中所加入的BF3OEt2，然后通过与实施例1的步骤4至步骤9类似的方式合成得到27mg标题化合物。&NMR(400固z，CD3OD):7.37(m，1H)，7.23(m，IH)，5.32(m，1H),4.12-3.98(m，4H)，3.97-3.77(m，4H)，3.74-3.52(m，4H),3.48-3.39(m,2H),3.14國2.91(m，4H)和2.86-2.72(m，2H)Mass(M+l):41526实施例9:fRV3-"-丁硫基甲基、-4-IYR)-3-氨基-4-f2.4.5-三氟苯某)丁酰某l哌嗪-2-酮盐酸盐的制各用f-丁硫醇代替实施例1的步骤3中的f-丁醇，然后通过与实施例1的步骤4至步骤9类似的方式合成得到25mg标题化合物。.&NMR(400MHz，CD3OD):7.34(m，1H)，7.25(m，1H)，5.04(m，1H)，4.60(s，1H)，4.60-4.41(m，1H)，3.86(m，2H)，3.70(m，1H)，3.40(m，2H)，3.25(m，1H)，3.05(in，2H),2.95(m，1H)，2.81(m，2H)和1.26(s，9H)Mass(M+l):418实施例10:fSV3-ff-丁氧基甲基、-4-rOl)-3-氨基-4-f2.4.5-三氟苯基)丁酰基l哌嗪-2-酮盐酸盐的制备用L-丝氨酸甲酯盐酸盐代替实施例1的步骤1中的D-丝氨酸甲酯盐酸盐,然后通过与实施例1的步骤2至步骤9类似的方式合成得到31mg标题化合物。!HNMR(400MHz，CD3OD):7.34(m,1H)，7.24(m,1H)，4.79(m，IH)，4.580-4.40(m，1H)，3.96(m，IH)，3.86-3.74(m，2H),3.70(m，IH)，3.36(m，2H)，3.19(m，1H),3.05画2.86(m，3H)，2.67(m,1H)，L15(s,4H)和L03(s，5H)Mass(M+l):402实施例11:fR)-3々-丁氧基甲基V4-KR)-3-氨基-4-f2.4.5-三氟苯基)丁酰基l哌嗪-2-酮的制备将60mg在实施例1中得到的化合物加入到10mL的5%碳酸氢钠水溶液中，再将混合物用10mL二氯甲垸/2-丙醇的混合溶液(体积比4:1)萃取两次。将有机层减压蒸干从而得到55mg固体形式的标题化合物。NMR(400MHz，CD3OD):7.27(m，1H)，7.14(m，1H)，4.56國4.39(m，1H)，3.96-3.81(m,3H),3.70(m，1H)，3.46(m,1H),3.43-3.32(m,1H)，2.83隱2.65(m,3H),2,58-2.40(m，2H),1.16(s，3H)和l.ll(s，6H)Mass(M+l):402实施例12:(RV3々-丁氧基甲基)-4-「(RV3-氨基-4-(2,4.5-三氟苯基)丁酰基l哌嗪-2-酮酒石酸盐的制备将55mg在实施例11中得到的化合物溶解于0.56mL丙酮，再向其中缓慢加入将26mg的L-酒石酸溶于0.35mL乙醇/水混合溶剂(体积比9:l)所形成的溶液，然后搅拌30分钟。向其中加入0.56mL的2-丙醇，再搅拌10分钟后将其过滤从而得到77mg固体形式的标题化合物。&NMR(400MHz，CD3OD):7.38(m，1H)，7.22(m，1H)，4.80(m，1H)，4.59-4.40(m，1H)，4.40(s，2H),3.93(m，1H)，3.卯-3.83(m，2H)，3.70(m，1H)，3.38(m，2H)，3.27(m，1H),3.07(m,2H),2.89國2.66(m，2H)，1.15(s,3H)和1.11(s，6H)Mass(M+l):402实施例13:(R)-3-(N丁氧基甲基)-4-『(R)-3-氨基-4-f2.4.5-三氟苯基)丁酰基l哌嗪-2-酮柠檬酸盐的制备将496mg在实施例11中得到的化合物溶解于2mL乙醇，再向其中缓慢加入将273mg的无水柠檬酸溶于1mL水所形成的溶液，然后搅拌30分钟。将反应混合物浓縮，然后向其中加入2mL乙酸乙酯和lmL的2-丙醇并搅拌。然后向其中加入15mL正己烷，再搅拌10分钟后将其过滤从而得到637mg固体形式的标题化合物。&NMR(400MHz，CD3OD):7.34(m,1H),7.22(m，1H),4.81(m，1H)，4,58-4.40(m，1H)，3.94(m，1H),3.87(m，2H),3.70(m，1H)，3.36(m,2H)，3.25(m，1H)，3.03(m,2H)，2.94-2.70(m，4H)，1.18(s,3H)和1.12(s,6H)Mass(M+l):402实施例14:OQ-3-"-丁氧基甲基)-4-rfRV3-氨基-4-f2.4.5-三氟苯基)丁酰基l哌嗪-2-酮磷酸盐的制备将501mg在实施例11中得到的化合物溶解于3mL的2-丙醇，再向其中缓慢加入84nL的85。/。磷酸水溶液，然后搅拌30分钟。向其中加入3mL的2-丙醇，再将所得到的混合物搅拌10分钟后将其过滤从而得到100mg固体形式的标题化合物。&NMR(400MHz，CD3OD):7.33(m，1H)，7.19(m，1H),4.81(m,1H)，4.58-4.41(m，1H)，3.94(m，IH)，3.85(m，2H),3.65(m,IH)，3.37(m，2H)，3.22(m，1H)，2.95(m，2H)，2.69(m，2H)，1.17(s，3H)和L12(s,6H)Mass(M+l):402实施例15:限V3々-丁鍵基甲基)-4-rfR)-3-氨某-4-a4.5-三氟苯基)丁酰基l哌嗪-2-酮乙酸盐的制备将500mg在实施例11中得到的化合物雄解于3mL乙酸乙酯，再向其中缓慢加入将74.5mg乙酸溶于1mL乙酸乙酯所形成的溶液，然后搅拌30分钟。将反应混合物浓縮，然后向其中加入2mL乙酸乙酯和lmL的2-丙醇并搅拌。然后向其中加入15mL正己垸，再将得到的混合物搅拌10分钟后将其过滤从而得到495mg固体形式的标题化合物。&NMR(400MHz，CD3OD):7,32(m,IH),7.20(m，IH),4.79(m，IH)，4.60-4.40(m，IH),3.94(m，IH),3.87(m，2H)，3.70(m，IH),3.34(m，2H)，3.24(m，IH)，2.卯(m,2H),2.76-2.58(m,2H),1.94(s，3H)，L17(s,3H)和L12(s，6H)Mass(M+l):402实施例16:(R)-3-(f-丁氧基甲基、-4-『(R)-3-氨基-4-(2.4.5-三氟苯基)丁酰基l哌嗪_2_酮苹果酸盐的制备将498mg在实施例11中得到的化合物溶解于4mL丙酮，再向其中缓慢加入将166mg的L-苹果酸溶于1mL丙酮所形成的溶液，然后搅拌30分钟。将反应混合物浓縮，然后向其中加入2mL乙酸乙酯和lmL的2-丙醇并搅拌。然后向其中加入15mL正己烷，再将得到的混合物搅拌10分钟后将其过滤从而得到506mg固体形式的标题化合物。&NMR(400MHz,CD3OD):7.34(m,IH),7.2l(m，1H)，4.80(m，IH)，4.58-4.39(m,IH),4.26(m，IH)，3.94(m，IH),3.84(m，2H),3.71(m,IH),3.36(m,2H)，3.22(m,IH)，3.02(m，2H),2.82-2,63(m，3H)，2.50(m,IH)，1.17(s，3H)和1.12(s，6H)Mass(M+l):402实施例17:限)-3-"-丁氧基甲基)-4-『限)-3-氨基-4-(2.4.5-三氟苯基)丁酰某1,-2画臓雄鹏继将498mg在实施例11中得到的化合物溶解于3mL丙酮，再向其中缓慢加入将147mg的琥珀酸溶于2mL丙酮/水混合溶剂(体积比20:1)所形成的溶液，然后搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩至干从而得到596mg固体形式的标题化合物。&NMR(400MHz，CD3OD):7.34(m，1H)，7.21(m，1H)，4.81(m，1H)，4.58-4.40(m，1H)，3.95(m，1H)，3.85(m，2H),3.70(m，1H)，3.36(m,2H)，3.25(m，1H)，2.92(m，2H)，2.81-2.64(m，2H)，2.51(s，4H)，U8(s，3H)和1.12(s,6H)Mass(M+l):402实施例18:00-3々-丁氧基甲基)-4-『限)-3-氨基-4-(2.4.5-三氟苯基)丁酰基1哌嗪-2-酮己二酸盐的制备将503mg在实施例11中得到的化合物溶解于4mL乙酸乙酯，再向其中缓慢加入将183mg的己二酸溶于3mL丙酮/水混合溶剂(体积比30:1)所形成的溶液，然后搅拌30'分钟。将反应混合物浓縮，然后向其中加入2mL乙酸乙酯和lmL的2-丙醇并搅拌。然后向其中加入15mL正己烷，再将所得到的混合物搅拌10分钟后将其过滤从而得到336mg固体形式的标题化合物。，HNMR(400MHz，CD3OD):7.32(m，1H)，7.19(m,1H)，4.80(m,1H)，4.56-4.40(m，1H)，3.94(m，1H)，3.87(m，2H)，3.70(m,1H)，3.35(m,2H)，3.25(m，1H)，2.92(m,2H),2.83画2.58(m，2H)，2.25(m,4H)，1.63(m，4H),1.21(s，3H)和1.12(s，6H)Mass(M+l):402实验例l:DPP-IV抑制活性分析为了检验在实施例1至实施例18中制得的所发明的具有式1的化合物的DPP-IV抑制能力，进行下列实验。已知为丝氨酸蛋白酶的DPP-IV从R&DSystems购得。作为对照的30MK-0431根据J.Med.Chem.，2005，"，141-151中所公开的方法制得。为了评价所发明的具有式1的化合物的药效，用荧光底物Gly-Pro-AMC对所合成的DPP-IV抑制剂的结合活性进行测定。于25°C下在含有25mMTris/HCl(pH8.0)的缓冲溶液中进行酶促反应，相对于100ng/mL的DPP-IV，使用的Gly-Pro-AMC的浓度为50jiM，并在不同的抑制剂浓度下进行所述反应。在酶促反应进行1小时后，通过用荧光分光光度计测定荧光光谱，然后计算出将DPP-IV酶促反应抑制50%所需要的抑制剂浓度，从而得到抑制剂的抑制常数IC5<)。所用的荧光分光光度计为激发波长为360nm、发射波长为465nm的TecanSpectraFluor荧光分光光度计。结果，为表示具有式1的化合物抑制DPP-IV活性的能力而测定的ICso其范围为0.5nM至20nM(表1:对人类DPP-IV的体外抑制活性)。从这一结果中可以看出，通过与报道的市售JANUVIA或常规DPP-IV抑制剂化合物的ICso值(范围在数百nM至数千nM)进行比较，所发明的具有式1的化合物具有非常良好的DPP-IV抑制活性。表1实施例编号IC50(nM)MK-043128.3实施例10.72实施例27.4实施例32.2实施例44.3实施例51.7实施例611.0实施例717.4实施例85.2实施例91.3实施例1048.7实施例110.8实施例121.05实施例130.81实施例140.92实施例150.87实施例160.73实施例171.2实施例180.71实验例2:口服葡萄糖耐量测试(OGTT)为了研究包含所发明的具有式1的化合物作为活性成分的药钩组合物的抗糖尿病效果，进行了用以测定人体在给定的时间内代谢葡萄糖的能力的口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。为此，将实验动物(C57BL/6只小鼠)在实验前禁食16至17小时。在实验当天的早上，从动物的尾静脉采集血液，用Accu-Chek活力型血糖仪(RocheDiagnostics)对血糖水平进行测定。在给予葡萄糖前30分钟(-30分钟)，将含有载体的药物组合物进行口服给药，30分钟(0分钟)后，再将葡萄糖溶液(2g/kg/10mL)进行口服给予。在指定的时间点进行血液的采集，这些时间点为药物即将给药前、即将给予葡萄糖前以及给予葡萄糖后5、15、30、60和卯分钟。结果，与对照组相比(没有给予含有载体的组合物)，在lmg/kg的剂量下，实施例1、3和12显示出较好的降血糖效果，分别为54%、52%和62%。从这些结果可以看出，所发明的具有式1的化合物由于其较高的生物利用度，具有治疗与DPP-IV相关的疾病包括糖尿病和肥胖症的作用。实验例3:DPP-IV抑制剂的药物动力学/药效学相关性(血浆DPP-IV活性对药物剂量)为了探明所发明的具有式1的化合物的抗糖尿病效果，在所发明的化合物与MK-0431之间进行了血桨DPP-IV抑制活性的比较性评价。将MK-0431和所发明的化合物(实施例1的化合物)以单独的剂量对8周龄的C57BL6小鼠进行口服给药，然后在1小时后以2g/kg的剂量给予葡萄糖。10分钟后，从动物的眼部采集血液。从所采集的血液中得到血浆，并测定血浆DPP-IV活性和血浆药物浓度。通过用Gly-Pro-AMC(Bachem，瑞士)作为底物，测定由DPP-IV的作用所释放出的荧光AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)的量，得到血浆DPP-IV活性。为此，将50jiL血浆加入反应溶液(lOOmMHEPES，pH7.6，0.1mg/mL，50pMGly-Pro-AMC)，然后计算25°C下5分钟内的AMC释放速率。结果，与MK-0431相比，具有式1的化合物(实施例1)在血浆浓度为.10ng/mL时显示出髙出4至5倍的抑制活性，.同时显示出高出8至9倍的ECso(50%有效浓度)和ECgo(80%有效浓度)(请参见图1)。实验例4:体内DPP-IV分析(DPP-IV抑制活性的持续时间)为了探明所发明的具有式1的化合物的抗糖尿病效果，在将药物化合物对正常的SD大鼠进行给药后，对MK-0431和所发明的化合物(实施例1)之间的血浆DPP-IV抑制活性及其持续时间进行比较性评价。为此，将实验动物(SD大鼠)在实验前禁食16至17小时。在实验当天，将禁食后的动物用乙醚麻醉，然后进行腹主动脉插管。之后将MK-0431和所发明的化合物(实施例l)稀释至0.5。/。MC并对动物进行给药。在给药之前(Oh)以及在给药后的指定时间，在预先准备好的500ML肝素管中进行血液采集并将血浆分离出来。在每种反应溶液(0.1MHEPES，pH7.6,0.1mg/mL，50pMGly-Pro-AMC)中加入50pL血浆，然后进行5分钟的动力学研究以计算反应速率。结果，在10mg/kg的剂量下，发现所发明的化合物直至给药后24小时仍保持卯％或以上的DPP-IV抑制活性。考虑到MK-0431在同样的24小时后仅保持约50%的DPP-IV抑制活性，所发明的化合物明显保持了更高的活性(请参见图2)。实验例5:体内动力学实验为了测定所发明的具有式l的化合物的体内半衰期，将MK-0431和所发明的化合物(实施例1、3和12)以10mg/kg的剂量对正常的SD大鼠(8周龄)进行口服给药。从股主动脉周期性地对血液进行取样并测定原化合物的体内保留时间。结果，相比于MK-0431，所发明的化合物显示出更长的体内半衰期(T1/2)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>工业实用性从以上记载可以明显看出，本发明能够制得含有P-氨基的杂环化合物，其对于DPP-IV活性具有良好的抑制效果。此外，包含相同的本发明的化合物作为活性成分的药物组合物显示出良好的DPP-IV抑制活性和生物利用度，并因此具有预防或治疗多种被认为是由DPP-IV引起的疾病诸如糖尿病和肥胖症的用途。权利要求1.一种由式1表示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X为OR1、SR1或NR1R2，其中，R1和R2独立为C1至C5的低级烷基，且NR1R2中的R1和R2可形成包含杂原子O的5至7元环。2.如权利要求l所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述的化合物由式2表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，X与权利要求l中的定义相同。3.如权利要求l所述的化合物，其中所述的化合物选自于由下列物质所组成的组(1)(R)-3-(甲氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(2)(R)-3-(乙氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(3)(R)-3-(异丙氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(4)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐(5)(R)-3-(环戊氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基〗哌嗪-2-酮盐酸盐；(6)(R)-3-[(二乙基氨基)甲基]-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮二盐酸盐；(7)(R)-3-[(甲基乙基氨基)甲基]-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮二盐酸盐；(8)(R)-3-(吗啉代甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮二盐酸盐；(9)(R)-3-(N丁硫基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(10)(S)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(11)(R)-3-(N丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮；(12)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮酒石酸盐；(13)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮柠檬酸盐；(14)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮磷酸盐；(15)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮乙酸盐；(16)(R)-3-(N丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮苹果酸盐；(17)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮琥珀酸盐；以及(18)(R)-3々-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮己二酸盐。4.—种制备由式2表示的化合物的方法，包括(1)在1-羟基苯并三唑(HOBT)、l-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基〗碳二亚胺(EDC)和三级胺的存在下，将含有P-氨基的具有式3的化合物与具有式4的取代的杂环化合物进行反应，由此制得含有肽键的具有式5的化合物；以及(2)在酸的存在下，使具有式5的化合物反应，从而制得具有式2的化合物，其中，X为0R1、SR1或NR1R2，其中，Rl和R2独立为G至C5的低级烷基，且NR1R2中的Rl和R2可形成包含杂原子O的5至7元环。5.—种用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，所述组合物包含权利要求1所述的由式1表示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。6.如权利桌求5所述的组合物，其中所述的化合物选自于由下列物质所组成的组(1)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(2)(R)-3-(乙氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基〗哌嗪-2-酮盐酸盐；(3)(R)-3-(异丙氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(4)(R)-3-(甲氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(5)(R)-3-(环戊氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2A5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(6)(R)-3-[(二乙基氨基)甲基]-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮二盐酸盐；(7)(R)-3-[(甲基乙基氨基)甲基]-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮二盐酸盐；(8)(R)-3-(吗啉代甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基〗哌嗪-2-酮二盐酸盐；(9)(R)-3-(f-丁硫基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(10)(S)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮盐酸盐；(11)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮；(12)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮酒石酸盐；(13)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2.4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮柠橡酸盐；(14)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基〗哌嗪-2-酮磷酸盐(15)(R)-3-(N丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮乙酸盐；(16)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮苹果酸盐；(17)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酰基]哌嗪-2-酮琥珀酸盐以及(18)(R)-3-(f-丁氧基甲基)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基〗哌嗪-2-酮己二酸盐。7.—种预防和治疗糖尿病或肥胖症的方法，所述方法包括将有效量的包含权利要求1至3中任一项所述化合物的组合物给予对其有需求的哺乳动物。8.—种包含权利要求1至3中任一项所述化合物的药物组合物在制备用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药剂中的应用。全文摘要本发明提供一种新型的含有β-氨基的杂环化合物、制备所述化合物的方法以及含有相同的杂环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。本发明的杂环化合物显示出良好的DPP-IV抑制活性和生物利用度，并因此具有预防或治疗与DPP-IV相关的疾病诸如糖尿病或肥胖症的用途。文档编号C07D241/08GK101663282SQ200880012626公开日2010年3月3日申请日期2008年4月18日优先权日2007年4月19日发明者刘武嬉,孙文虎,尹泰铉,崔圣贤,张志勉,朴间珍,李在荣,申昌烈,郭祐宁,金兴载,金夏东,金海鲜,金美庆,金舜会,闵种弼申请人:东亚制药株式会社