专利名称：病毒复制抑制剂4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物的制作方法
技术领域：
本发明提供了可用作抗病毒剂的4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物。本文公开的某些4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物是病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)的强效和/或选择性抑制剂。本发明还提供了含有一种或多种4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物和一种或多种可药用载体的药物组合物。这些药物组合物可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物作为唯一的活性剂或者可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物与一种或多种其它药物活性剂的组合。本发明还提供了用于治疗病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。
背景技术：
据估计，世界人口的3%被丙型肝炎病毒所感染。在暴露于HCV的人中，80%至 85%变为慢性感染，至少30%发展成肝硬化，1-4%发展成肝细胞癌。丙型肝炎病毒(HCV) 是美国慢性肝病最重要的病因之一，据报道占急性病毒性肝炎的约15%，慢性肝炎的60% 至70%，肝硬化、晚期肝病及肝癌的多达50%。慢性HCV感染是美国、澳大利亚和大多数欧洲国家中肝移植最常见的原因。在美国，丙型肝炎每年造成估计10000至12000人死亡。尽管HCV感染的急性期通常伴随温和的症状，但是一些证据显示仅有约15%至20%的感染者会自主清除HCV。HCV是带包膜的单链RNA病毒，其含有约9. 6kb的正链基因组。HCV在分类上属于黄病毒科肝病毒属的成员。已表征出至少4个HCV病毒株，即GT-I至GT-4。HCV生活史包括进入宿主细胞；翻译HCV基因组、多蛋白加工和复制酶复合物组装；RNA复制以及毒粒组装和释放。HCV RNA基因组的翻译产生超过3000个氨基酸长的多蛋白，其通过至少两个细胞和两个病毒蛋白酶来加工。HCV多蛋白是NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。已有报道，细胞信号肽酶和信号肽肽酶负责从非结构蛋白 (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的 N端三分之一(C_El_E2-p7)。NS2-NS3 蛋白酶介导在NS2-NS3位点的第一顺式切割。然后NS3-NS4A蛋白酶介导在NS3-NS4A连接处的第二顺式切割。然后NS3-NS4A复合物在三个下游位点切割以分离余下的非结构蛋白质。所述多蛋白的精确加工被声称对于活性HCV复制酶复合物的形成是关键的。一旦所述多蛋白已被切割，至少包含NS3-NS5B非结构蛋白质的复制酶复合物就进行组装。所述复制酶复合物是细胞质型和膜结合型的。所述复制酶复合物的主要酶活性包括在NS3中的丝氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性以及NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性。在RNA复制过程中，产生基因组RNA的互补负链拷贝。所述负链拷贝用作合成额外正链基因组RNA的模板，该正链基因组RNA可参与翻译、复制、包装或其任何组合以产生后代病毒。功能性复制酶复合物的组装已被描述为HCV复制机制的组成部分。2005年 4^11 HWlI^Bi ^it 60/669, 872 "Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV R印lication”通过引用全文并入本文，其公开内容涉及所述复制酶复合物的组装。目前对丙型肝炎感染的治疗通常包括施用与利巴韦林相组合的干扰素，例如PEG 化干扰素(IFN)。如持续病毒学应答(SVR)所测定的目前疗法的成功性取决于患者所感染的HCV病毒株以及患者对治疗方案的遵守。只有50%的感染HCV GT-I株的患者表现出持续的病毒学应答。直接作用的抗病毒剂(如ACH-806、VX-950和匪观3 (匪107的前药)) 正处于治疗慢性HCV的临床开发阶段。由于缺少治疗某些HCV株的有效疗法以及由于HCV 的高突变率，需要新的疗法。本发明满足了此需要并且提供了额外的优点，其在本文中进行了描述。
发明内容
本发明提供了式I (下文所示)的化合物，包括4-氨基-4-氧代丁酰基肽及其环状类似物。本文中公开的式I的4-氨基-4-氧代丁酰基肽及其环状类似物具有抗病毒活性。本发明提供了作为丙型肝炎病毒复制的强效和/或选择性抑制剂的式I化合物。本发明还提供了含有一种或多种式I化合物、或者这些化合物的盐、溶剂化物或酰基化前药、以及一种或多种可药用载体的药物组合物。本发明还包括通过向患有某些感染性疾病的患者提供可有效减轻所述疾病或病症之征兆或症状的量的式I化合物而治疗这些患者的方法。这些感染性疾病包括病毒感染，特别是HCV感染。本发明特别包括治疗患有感染性疾病的人患者的方法，但是也涵盖了治疗患有感染性疾病的其它动物(包括家畜和家养伴侣动物)的方法。治疗方法包括提供式I化合物作为单一活性剂，或者提供式I化合物与一种或多种其它治疗剂之组合。因此，在第一个方面，本发明包括式I化合物及其可药用盐
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或盐，其中队和&相连形成吡咯烷、吗啉、哌啶或哌嗪环，其中每一个被0-2个独立地选自氟、氨基、羟基、甲基和三氟甲基的取代基所取代。
3.权利要求1的化合物或盐，其中R1和&一起形成以下式的基团
4.权利要求2中任一项的化合物或盐，其中民是氢或甲基，并且R4是氢或C1-C4烷基。
5.权利要求4的化合物或盐，其中民和R4独立地是氢或甲基。
6.权利要求5的化合物或盐，具有下式
7.权利要求6的化合物或盐，具有下式
8.权利要求15的化合物或盐，具有下式
9.权利要求8的化合物或盐，具有下式
10.权利要求2的化合物或盐，其中 OT是
11.权利要求10的化合物或盐，其中R10是氢或甲基；R11是C1-C4烷基或环丙基；并且R12是C1-C4烷基。
12.权利要求2的化合物或盐，其中η是0;以及Y 是 0、-0(C = 0)-，或者 Y 是-(NR2tl) (C = 0)-；以及R20是氢或甲基。
13.权利要求2的化合物或盐，其中Z是
14.权利要求2的化合物或盐，其中Z是以下式的基团
15.权利要求27的化合物或盐，其中14是式
16.权利要求15的化合物或盐，其中Z是式
17.权利要求15的化合物或盐，其中R21是所述喹啉7位上的甲氧基或乙氧基取代基，以及任选的所述喹啉8位上的其它卤素取代基；以及R22是苯基、吡啶基或噻唑基，其中每一个被0、1或2个独立地选自以下的取代基所取代甲基、甲氧基、氯、C1-C4烷基、C1-C4单-和二-烷基氨基。
18.权利要求1的化合物或盐，具有下式
19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求18的一种或多种化合物或盐以及至少一种可药用载体。
20.一种治疗患者丙型肝炎感染的方法，包括给所述患者提供治疗有效量的权利要求 18的一种或多种化合物。
全文摘要
本发明提供了式I的4-氨基-4-氧代丁酰基肽和其环状类似物及其可药用盐所述变量如本文中所定义。式I的某些化合物可用作抗病毒剂。本文所公开的4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物是病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)的强效和/或选择性抑制剂。本发明还提供了含有一种或多种4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物和一种或多种可药用载体的药物组合物。这样的药物组合物可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物作为唯一的活性剂或者可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物与一种或多种其它药物活性剂的组合。本发明还提供了治疗患者中病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。
文档编号C07D417/14GK102245598SQ200980149521
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月10日 优先权日2008年12月10日
发明者刘翠仙, 张所明, 戈德温·佩斯, 文卡特·加达昌达, 李守明, 桥本彰宏, 王祥柱, 米林·德什潘德, 阿图尔·阿加瓦尔, 阿维纳什·帕德克, 陈大为 申请人:艾其林医药公司