专利名称：制备非基因毒性二乙酰大黄酸(双醋瑞因)的方法以及包含非基因毒性二乙酰大黄酸的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备具有高纯度，特别是具有低基因毒性杂质含量的二乙酰大黄酸 (双醋瑞因)的新方法。这些特性允许在用于人类和兽医应用的药物制剂中使用非基因毒性双醋瑞因。
背景技术：
双醋瑞因(化学名称1，8_ 二乙酰氧基-3-羧基蒽醌)为具有抗炎活性(特别是抗自由基活性)的分子，因此可用于预防和治疗各种病理状态，特别是涉及软骨退化的那些病例状态，例如关节炎和骨关节炎的某些形式。化学地，双醋瑞因具有如下结构
权利要求
1.一种由粗双醋瑞因或粗大黄酸制备非基因毒性双醋瑞因的方法，该方法包括如下连续步骤a.将粗双醋瑞因或粗大黄酸转化为其水溶性盐；然后b.将所述盐溶解于水中；c.通过将在步骤k之后获得的水溶液渗滤经过填充疏水性树脂的柱子而将双醋瑞因或大黄酸吸附至疏水性树脂上；d.在步骤^之后，使用有机溶液解吸杂质，回收含有杂质的有机级分；e.在步骤1之后，使用水醇溶液解吸双醋瑞因或大黄酸，回收含有双醋瑞因或大黄酸盐的水醇级分；f.将在步骤^之后回收的经收集的水醇级分酸化；g.回收并干燥非基因毒性双醋瑞因。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括在步骤f.之后并在步骤g.之前，由通过乙酰化转化双醋瑞因中的大黄酸组成的另外的步骤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤a.中，所述水溶性盐为无机盐，优选为碱金属盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤^中，所述水溶性盐为钾盐或钠盐。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的方法，其中在步骤^中，所述疏水性树脂为苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物(PS-DVB)，该共聚物可由卤素原子在苯上取代。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的方法，其中在步骤^中，所述疏水性树脂为多孔的；孔体积优选为1毫升/克以上，更优选为1毫升/克至2. 5毫升/克之间。
7.根据权利要求1至6任意一项所述的方法，其中在步骤^中，所述疏水性树脂具有 550平方米/克以上，优选550平方米/克至1300平方米/克之间，更优选590平方米/克至1200平方米/克之间的比表面积。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的方法，其中在步骤^中，所述疏水性树脂为粒子形式，且粒子尺寸范围为50微米至700微米，优选为250微米至700微米之间，更优选为 250微米至600微米之间。
9.根据权利要求1至8任意一项所述的方法，其中在步骤^中，所述疏水性树脂具有 40%至70%，有利地45%至55%的保水量。
10.根据权利要求1至9任意一项所述的方法，其中步骤^重复至少两次，并收集每个水醇级分。
11.根据权利要求1至10任意一项所述的方法，其中使用水/乙醇或水/甲醇混合物作为洗脱溶剂而进行步骤1。
12.根据权利要求1至11任意一项所述的方法，其中在步骤^中，醇/水质量比为 10% /90%至 60% /40% (w/w)。
13.可通过如权利要求1至12任意一项所述的方法获得的非基因毒性双醋瑞因，其中基因毒性杂质的总含量为Ippm以下。
14.包含作为活性成分地如权利要求13所述的非基因毒性双醋瑞因以及非基因毒性赋形剂的胶囊。
15.用作用于人类和动物的药物的包含如权利要求13所述的非基因毒性双醋瑞因和药学可接受赋形剂的药物制剂以及如权利要求14所述的胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种制备非基因毒性二乙酰大黄酸(双醋瑞因)的方法，其包括i)将粗双醋瑞因(或粗大黄酸)转化为水溶性盐；ii)将盐双醋瑞因(或大黄酸)溶液吸附至疏水性树脂；iii)使用合适的溶剂洗涤以去除杂质(特别是基因毒性杂质)；iv)洗脱以回收双醋瑞因或大黄酸；v)若所述方法应用于大黄酸，通过乙酰化将其转化为双醋瑞因；vi)纯化的双醋瑞因的酸化及其回收，以及干燥。本发明也涉及通过本发明的方法获得的非基因毒性双醋瑞因，其中基因毒性杂质的总含量为1ppm以下，所述非基因毒性双醋瑞因适于制备符合目前卫生局要求的用于人类和兽医用途的药物制剂，特别是胶囊。
文档编号C07C66/02GK102264683SQ200980149276
公开日2011年11月30日 申请日期2009年11月3日 优先权日2008年12月9日
发明者A·马佐拉, S·莫亚那 申请人:Evultis公司