一种环氧化酶-2选择性抑制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及一种环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2 (COX-2))选 择性抑制剂其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 环氧化酶（cyclooxygenase，COX)是控制花生四稀酸（arachnid-onicacid,AA) 代谢及前列腺素（arachidonicacid，PG)生物合成的关键酶。环氧化酶存在两种同工酶， 环氧化酶-1 (C0X-1)和环氧化酶-2 (C0X-2)，两种同工酶在结构及分子水平上的调控各有 特点。C0X-1存在于多种组织，以胃、肾、血小板最多，其产生的PG具有保护该器官正常生理 功能的作用，属于生理活性成分；C0X-2是由炎性因子诱导产生于炎症部位的巨噬细胞、滑 膜细胞、软骨细胞、内皮细胞、纤维母细胞等多种细胞中，其产生的PG可引起炎症反应。对 C0X-1的抑制作用会导致胃、肠道的不适及溃疡；C0X-2选择性抑制具有显著的抗炎、镇痛 等作用，并显著降低了胃肠道不良反应，在临床上具有很好的应用前景。
[0003] 塞来昔布（celecoxib)是一个特异性的C0X-2抑制剂，1998年经美国FDA批准 上市的抗炎类药物，用于治疗类风湿关节炎[Penning TD, Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2inhibitors:iden tifixation of4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-1-yl]benze nesulfonamide(SC_58635, celecoxib)..JMed Chem.l997Apr 25 ;40(9): 1347-65.]。该 化合物属于三环类化合物，根据芳环上药效基团的不同，三环类化合物可进一步分为甲砜 类和氨砜类化合物，其作用机制为该化合物的甲砜苯基或氨砜苯基可以进入C0X-2的疏 水性空穴[Chavatte, P.；Yous, S.；Marot, C.；Baurin,N.；Lesieur, D. Three-dimensional quantitative structure activity relationships of cyclooxy-genase-2(COX-2) inhibitors:a comparative molecular field analysis.J. Med. Chem. 2001, 44, 3223-30]〇 [0004] 目前这一领域存在的问题是针对C0X-2/C0X-1的选择性不合适，没有选择性和选 择性过高都会引起一定的副作用，具有适度选择性的C0X-2抑制剂会具有良好的临床使用 效果，目前可供临床选择使用的C0X-2抑制剂还十分有限。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对现有技术的存在的不足，提供一种原料廉价易得、合成路线 短、工艺简单的环氧化酶-2选择性抑制剂。
[0006] 本发明的另一目的是提供一种环氧化酶_2选择性抑制剂的制备方法。
[0007] 本发明的第三目的是提供一种环氧化酶-2选择性抑制剂的应用。
[0008] 为了实现本发明目的，本发明所采取的技术方案是：
[0009] -种环氧化酶_2 (C0X-2)选择性抑制剂，其结构通式为：
[0010]
【主权项】
1. 一种环氧化酶-2选择性抑制剂，其特征在于：其结构通式为：
其中，&和R3分别为-H、-OH、-OCH3、-〇C2H5、OCHO或Oac; 馬和R4分别为-H、_F、-Cl、-Br、R(C「C4)、-〇R(C「C4)、-CH2OH、-CX3((F、Cl)、-N02、-NH2、 -NR2(CrC4) ,-C00H,-C0R(CrC4) ,-C00R(CrC4),Q-R. (R2^J-H,-X(F.CKBr) ,R(CrC4) ,-〇R (CrQ)、-CH2OH、-CX3(F、Cl)、-N02、-NH2、-NR2 (CrQ)cCOOHcCOlUCrC；)或者-COOtUCfC；); 尺5为R(C「C4)、-NH2或者-NR2 (C「C4)。
2. 根据权利要求1所述的一种环氧化酶_2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：其 包括的步骤如下： (1) 将取代苯甲酰胺加入溶剂，70-140°C加热溶解，将取代苯甲酸衍生物慢慢加入到反 应液中，在0-50°C下搅拌反应4-8h，跟踪检测，反应结束后蒸除有机溶剂，得粘稠状固体， 加重结晶溶剂重结晶，得中间体：
其中札和R3分别为-H、-0H、-0CH3、-〇C2H5、0CH0 或者OAc; 馬和R4分别为-H、_X(F，Cl，Br)、R(C「C4)、-〇R(C「C4)、-CH20H、-CX3((F，Cl)、-N02、-NH2、 -NR2(C「C4)、-C00H、-C0R(C「C4)、-C00R(C「G
(R2S_H、_X(F、Cl、Br)、R(C「C4)、-0R (CrQ)、-CH2OH、-CX3(F、Cl)、-N02、-NH2、-NR2 (CrQ)cCOOHcCOlUCrC；)或者-COOtUCfC；); (2) 将上述产物加入反应溶剂溶解，加入对肼基苯磺酸衍生物，加热回流数6-12h，跟 踪检测，反应完毕后冷却反应液至室温，抽滤析出的固体，滤饼用冷的重结晶溶剂洗涤，重 结晶。
3. 根据权利要求2所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：所 述溶剂为苯、甲苯、二甲苯，二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜；所述重结晶溶剂 为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或者二氧六环。
4. 根据权利要求2所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：所 述取代苯甲酰胺：取代苯甲酸衍生物的摩尔比为1:0. 2-5,取代苯甲酰胺：溶剂质量体积比 为 1:4-30。
5. 根据权利要求2所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：所 述反应溶剂和重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或者二氧六环。
6. 根据权利要求2所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：中 间体：对肼基苯磺酸衍生物摩尔比为1:0. 5-3，中间体：反应溶剂质量体积比为1:10-50。
7. 根据权利要求2所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：相 关成盐的酸为盐酸、磷酸、硫酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸或者取代苯甲酸。
8. 根据权利要求1-5任一所述的环氧化酶-2选择性抑制剂在治疗炎症、类风湿关节 炎及与环氧化酶COX-2相关疾病的药物应用。
9. 根据权利要求7所述的所述的环氧化酶-2选择性抑制剂在治疗炎症、类风湿关节炎 及与环氧化酶COX-2相关疾病的药物应用，其特征在于：有效抑制浓度范围为0. 01-50yM。
10. 根据权利要求7所述的所述的环氧化酶-2选择性抑制剂在治疗炎症、类风湿关节 炎及与环氧化酶COX-2相关疾病的药物应用，其特征在于：抑制角叉菜胶致小鼠足肿胀的 有效浓度为l_200mg/kg。
【专利摘要】本发明公开一种环氧化酶-2选择性抑制剂及其制备方法和应用。所述环氧化酶-2选择性抑制剂是以取代苯甲酰胺与取代苯甲酸衍生物为原料，通过缩合反应及与对肼基苯磺酸衍生物的关环反应，得到4-[3,5-二(取代苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酸衍生物。本发明的有益效果是：对环氧化酶COX-2活性具有显著的选择性抑制作用；能明显抑制角叉菜胶致小鼠足肿胀；目标化合物有望成为治疗炎症、类风湿关节炎以及与环氧化酶-2相关疾病的药物。
【IPC分类】C07D249-08, A61P19-02, A61P29-00, A61P43-00
【公开号】CN104693133
【申请号】CN201510085439
【发明人】康健
【申请人】广州市盈宇医药科技有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月16日