专利名称：包含环氧合酶-2抑制剂的口服药物及其制备方法
包含环氧合酶-2抑制剂的口服药物及其制备方法本发明涉及一种包含环氧合酶-2抑制剂的口服药物，其具有改善的生 物利用度，还涉及这种药物的制备方法。在已知的方式中，许多口服药物中使用的活性成分(例如消炎药)的 缺点在于由不能很好溶解在水性介质中的固体颗粒形成，其对这些药物的 口服生物利用度有负面影响。在该主题下，特别提及具有治疗和/或预防性消炎效果的活性成分，其 属于环氧合酶-2抑制剂类，其以非限定的方式包括大量取代的吡唑基苯磺 酰胺，例如塞来克西(celecoxib)和德拉昔布(deracoxib)(见专利文件 US-A-5 466 823)，取代的异噁唑基苯磺酰胺，例如伐地考昔(valdecoxib) (见文件US-A-5 633 272)，(甲磺酰)苯基呋喃酮，例如罗非克西(rofecoxib) (见文件US-A-5 474 995禾卩US-A-5 981 576)， 取代的吡啶，例如依 托西布(etoricoxib)(见文件US-A-5 861 419) ， 2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲 磺酰)苯基]-2-环戊烯-l-酮(见文件EP-A-863 134)， 苯并吡喃(见文件 US-A-6 034 256)，取代的卩达嗪酮(见文件WO-A-00/24719)和咪唑，例 如cimicoxib (见文件EP-B-1 122 243)。在文件EP-B-1 122 243第11页说明了一种口服的药物，其例如为片 剂，其芯片包括与惰性稀释剂、粘合剂和润滑剂混合的咪唑类环氧合酶-2 抑制剂，具有用于延缓药物的崩解和吸收，直到药物到达身体的肠胃区域 的外膜。外膜可基于糖、明胶、羟丙基纤维素或丙烯酸树脂。已知这些活性成分在消化道中的吸收是受限制的，必须增加给药的治 疗剂量以克服这一缺陷。这正是近来追求改善这些抑制剂的一个或相同给 药剂量的生物利用度的原因。改善生物利用度的其中一个最简单的方法是 增加活性成分的溶解度。可以用多种方法改善这个参数，通过加入增溶剂、 表面活性剂、环糊精、亲水聚合物，或通过修饰抑制剂颗粒的结构，和通 过使用固相分散技术。文件WO-A-03/030876说明了一种口服的药物，其为在口中崩解的片剂，包括伐地考昔颗粒的水性分散体作为环氧合酶-2抑制剂，这些颗粒与一种或多种例如糖类的赋形剂混合得到液体，其通过喷雾干燥而干燥，所 述赋形剂在药物中大量存在。这些包括环氧合酶-2抑制剂的口服药物的主要缺点尤其在于其生物 利用度令人不太满意，且各个药物间表现出不同的生物利用度。本发明的一个目的是克服这种缺陷，申请人意外地发现用特异性环氧合酶-2抑制剂的微粉化颗粒的至少一种亲水聚合物的溶液或悬浮液喷雾于基于至少一种赋形剂的惰性固体颗粒可实现这个目的，使得到的口服药物与现有技术的药物(含有环氧合酶-2抑制剂，例如cimicoxib)相比，具有 改善的生物利用度，本发明的这种药物包括的所述固体颗粒的团聚物是通 过团聚使溶液或悬浮液喷雾所得到的产品而得。根据本发明，这种特异性环氧合酶-2抑制剂由至少一种前述专利文件 EP-B-1 122 243中说明的化合物组成，并优选对应下式(I)，或对应该化 合物的盐或溶剂化物(i)其中组分X和Y中的一个代表N且另一个代表C;R,代表氢、甲基、卤素、氰基、硝基、-CHO、 -COCH3或-COOR4基团；R2代表芳基或杂芳基，任选由单独选自卤素、d.8烷基、d.s卤代烷基 、R4OC。—8 烷基 、R4SC。.8 烷基、氰基、硝 基、-NR4R6、 -NR4S02R5、 -SOR5、 -S02R5、 -S02NR4R6或-CONR4R6中的一种或多种基团取代；R3代表d.8垸基、Q.s卤代烷基或-NR4R6基团；R4代表氢、CLS烷基或C。.8烷芳基(其中芳基可任选由选自d-8烷基、卤素、Q-s卤代垸基、氰基、硝基、R7OCo—8烷基、R7SCo-8烷 基、-NR7R8、 -NR7COR5、 -COR7或-COOR7中的一种或多种基团取代)； R5代表d.8垸基或d.8卤代垸基；
R6代表氢、Cl8烷基、芳基d.8烷基(其中芳基可任选由选自d.8烷 基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、R70C。—8烷基、R7SCo-8烷 基、-NR7RS、 -NR7COR5 、 -COR7或-COOR7中的一种或多种基团取代)、-COR8或-COORs基团；
R7代表氢、Ci.s垸基或苄基；
Rs代表CM垸基或8卤代烷基； 芳基在上述定义中代表苯基或萘基；且杂芳基在上述定义中代表吡啶，吡嗪，嘧啶或哒嗪基团，其可以任选与苯环稠合。
更优选地，使用至少一种咪唑类环氧合酶-2抑制剂，例如cimicoxib， 所述咪唑以已知的方式对应下式(II):
<formula>formula see original document page 8</formula> (II)
根据本发明的一种有利的特征，所述赋形剂的固体颗粒溶解或分散在 水性介质中。一般，这些赋形剂的颗粒是亲水的，可以是结晶的或无定形结构。
优选使用水溶性或水分散性的颗粒作为赋形剂，其选自由糖，优选乳糖或蔗糖；淀粉水解产物，例如麦芽糊精；微晶纤维素；山梨糖醇及几种 这些化合物中的混合物组成的组。
更优选地，所述固体颗粒还包括至少一种与所述赋形剂混合的酸，例 如优选柠檬酸、或酒石酸、或富马酸，所述酸增加所述抑制剂在体内的溶解度。
根据本发明的一个主要的特征，可以通过例如流化空气床的装置中的
湿法制粒获得所述团聚物。优选地，本发明的所述团聚物具体包括用所述抑制剂的所述亲水聚合 物的溶液对所述固体颗粒进行喷雾所得的产品。实际上，申请人意想不到 地证明了与相同的抑制剂悬浮在相同的亲水聚合物中相比，将所述抑制剂 溶解在这个或这些聚合物中可赋予本发明的药物进一步改善的生物利用所述抑制剂的微粉化颗粒优选约其90%具有小于20 jiim的最大截面。 优选地，所述亲水聚合物或至少一种所述亲水聚合物选自由聚乙烯吡 咯烷酮、聚乙二醇(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)、聚 乙烯醇、例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羧甲基纤 维素等的纤维素聚合物、甲基丙烯酸共聚物、淀粉、糊精、明胶和几种这 些聚合物的混合物组成的组。更优选地，所述亲水聚合物或至少一种所述亲水聚合物选自由聚乙烯 吡咯烷酮和聚乙二醇(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)组 成的组。进一歩更优选地，使用至少一种重均分子量Mw为190 9000 g/mo1的 聚乙二醇(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)，更优选土也， 250 600 g/mo1，且有利地为285~420 g/mo1。根据本发明 一 个特别优选的实施方式，使用所述聚乙二醇 (polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)与重均分子量Mw为2000 1 000 000 g/mol优选5000 ~ 55 000 g/mol的聚乙烯吡咯垸酮的混合物作 为亲水聚合物。根据本发明的另一有利的特征，使所述聚合物中的所述抑制剂的溶液 或悬浮液进行喷雾所得的产品还包括至少一种两性离子(即阴离子或阳离 子)或非离子表面活性剂。可以使用作为表面活性剂的物质，可以是例如，非限定性的-十二烷基硫酸钠；-聚乙氧基化山梨聚糖酯，或聚山梨醇酯；和 -泊洛沙姆(poloxamers)。还可以使用几种这些表面活性剂的混合物。优选使用十二烷基硫酸钠
作为表面活性剂。根据本发明的另一有利的特征，所述团聚物包括lwt。/。 20wt。/。的所述 抑制剂，优选3wt%~10wt%。有利地，所述团聚物包括10wt。/。 80wty。的所述赋形剂，优选 30wt% 75wt%。有利地，所述团聚物包括3wt。/。 30wtM的所述亲水聚合物，优选 12wt% 25wt%。有利地，所述团聚物中的表面活性剂的重量在0.1wt% 6wt。/。的范围内变化。根据本发明的另一有利的特征，所述药物任选包括至少一种覆盖所述 颗粒团聚物的外层，所述外层包括选自由崩解剂、填料、色素、调味剂、 表面活性剂、保湿剂、润滑剂和几种这样的添加剂的混合物组成的组的相 容性添加剂。本发明的药物可以包括Owt%~80wt%的所述外层，优选 10wt% 50wt%。有利地，本发明的药物由颗粒或片剂形式的固体剂型构成，优选通过 挤压所述颗粒团聚物(有时挤压所述外层)得到，或者固体剂型为封装在 直接容器例如是胶囊、明胶胶囊、小袋或小瓶中的所述粉末状团聚物的形式。测试显示本发明的含有30 mg cimicoxib的片剂药物在基于约0.1 N HC1(+0.15%十二垸基硫酸钠)的介质中30分钟后溶解了至少90%。其他测试显示本发明的含有10 mg或甚至5 mg cimicoxib的片剂药物 在基于0.1 N HC1的介质中15分钟后溶解了至少65%。制备本发明的上述药物的方法包括以下步骤(i)制备基于所述具体的环氧合酶-2抑制剂(参阅上述式I)的微粉化 颗粒(特别是例如cimicoxib的咪唑类抑制剂)的至少一种亲水聚合物的溶 液或悬浮液；(n)在制粒机中将所述液体喷雾在基于至少一种与所述抑制剂相容的 赋形剂的惰性固体颗粒上，通过湿法制粒得到颗粒团聚物，所述颗粒团聚 物包含喷雾所述颗粒的溶液或悬浮液所得的产品；(iii) 任选挤压(ii)所得的颗粒团聚物；和(iv) 任选用至少一种包括相容性添加剂的外层覆盖(ii)或(iii)中所得的团聚物，所述相容性添加剂选自由崩解剂、填料、色素、调味剂、表面活 性剂、保湿剂、润滑剂和几种这些添加剂的混合物组成的组。根据本发明的一个优选的特征，步骤(il)所用的所述制粒机是流化空气床型。根据本发明的一个实施方式，为了进行湿法制粒，流化空气床制粒机在相对压力约为lbar 1.5bar、制粒机的热空气进口温度为40。C ~75°C， 固体颗粒温度为30。C 50。C的操作条件下使用。优选地，步骤(i)特别通过将所述抑制剂完全溶解在亲水聚合物中而进 行，得到生物利用度改善了的本发明的药物。应当注意，本发明的药物可以用于治疗或预防人类或动物体内的多种 炎症，或用于体内由环氧合酶-2引起的任何官能障碍的治疗。本发明的前述特征和其他特征将通过下列几个实施方式的说明得到 更好的理解，所述实施方式用作说明之目的且为非限定的。对照实施例制备了不符合本发明的"对照"药物，其包括常规制剂(foramla)的片 剂，所述制剂由下列组成-基于cimicoxib和乳糖的固体颗粒混合物的芯片；-含有净化水和基于0.40%重量份的聚山梨醇酯表面活性剂的制粒液 体以团聚所述颗粒；和-由崩解剂、调味剂和由硬脂酸镁组成的润滑剂的混合物形成的外层。更具体地，每100 g "对照"药物的制剂如下活性成分cimicoxib交联羧甲纤维素钠预糊化淀粉聚山梨醇酯一水乳糖App6tent硬脂酸镁8.0 g 5.0 g 15.0 g 0,40 g3.0 g 0,5 g
在高剪切制粒机中通过湿法制粒制备"对照"颗粒团聚物，且所得颗粒 团聚物通过本领域技术人员已知的技术转化成"对照"片剂。"对照"片剂含有30 mg cimicoxib。本发明的实施例1制备基于颗粒团聚物的本发明的第一药物，所述颗粒团聚物包括基质 (substrate),所述药物基于对本发明的悬浮液喷雾所得的产品进行团聚的固 体颗粒，其还具有外层。该团聚物由下列配方的药物组合物组成(重量百分比，不包括外层)-基质乳糖颗粒 72,90% -待喷雾的悬浮液状液体Cimicoxib微粉化颗粒 8.74%聚乙烯吡咯烷酮PVP"K25" 13.11%聚乙二醇PEG "400" 1.96%-卜二垸基硫酸钠 3.28%覆盖颗粒团聚物的外层具有以下配方(克):崩解剂"acdisol" 5g调味剂3g润滑剂(硬脂酸镁)0.5 g作为第一步，基于cimicoxib的可喷雾液体制备如下。首先，搅拌分 散亲水聚合物PVP。当得到清液时，加入其他亲水聚合物PEG。缓慢加 入溶液得到微粉化活性成分(cimicoxib)，然后搅拌混合30分钟。最后，加 入十二烷基硫酸盐，搅拌3分钟。在第二步中，在流化空气床制粒机中用所得cimicoxib悬浮液对基质 (由乳糖组成)的惰性热颗粒进行喷雾， 一批300 g，在下列条件下进行
相对喷雾压力 lbar热空气进口温度 60°C空气出口温度 33°C颗粒温度 34°C喷雾持续时间 36分钟接下来，所得颗粒或颗粒团聚物通过将其用前述外层覆盖转化成片 剂，或通过使用本领域技术人员已知的技术将其装在胶囊中，得到合适的剂型。为了将颗粒转化成每批100 g的片剂，将91.5 g所得的颗粒与8.5 g 上述外层组合物用混合机，例如行星式混合机或滚桶混合机进行混合。 应当注意，可以使用往复压片机或旋转压片机得到该片剂。本发明的实施例2制备基于颗粒团聚物的本发明的第二药物，所述颗粒团聚物包括基 质，所述药物基于对本发明的另一悬浮液喷雾所得的产品迸行团聚的固体 颗粒，其还具有外层。该团聚物由下列配方的药物组合物组成(重量百分比，不包括外层)-基质乳糖颗粒 61.97% -待喷雾的悬浮液状液体Cimicoxib微粉化颗粒 8.74%聚乙烯吡咯烷酮 PVP"K25" 21.86%聚乙二醇PEG "400" 1.97%十二烷基硫酸钠 5.46%覆盖颗粒团聚物的外层具有与实施例l相同的配方。使用实施例1的方法制备可喷雾液体、与其混合的颗粒团聚物、最终 由团聚物得到的片剂，不同在于，热空气出口温度为33°C~38°C，且颗粒 温度为45。C 50。C。作为指示，通过HPLC (高效液相色谱)技术在约0.1 N HC1介质中测量 cmiicoxib粉末单独的溶解度SO和本发明第二个实施例的颗粒团聚物的
溶解度S2，结果如下(溶解度mg/L): S0 = 3.1mg/L， S2 = 26.8mg/L。结果表明，本发明第二个实施例的颗粒团聚物在酸介质中具有明显改善的溶解度。本发明第二个实施方式的片剂含有30 mg cimicoxib。 本发明的实施例3制备基于颗粒团聚物的本发明的第三药物，所述颗粒团聚物包括基 质，所述药物基于对本发明的另一悬浮液喷雾所得的产品进行团聚的固体 颗粒，其还具有外层。该团聚物由下列配方的药物组合物组成(重量百分比，不包括外层)-基质乳糖颗粒 53.02%柠檬酸 16.39%十二垸基硫酸钠 2.73% -待喷雾的悬浮液状液体Cimicoxib微粉化颗粒 S.74%聚乙烯吡咯烷酮 PVP "K25" 13.11%聚乙二醇PEG "400" 3.28%十二烷基硫酸钠 2.73%覆盖颗粒团聚物的外层具有与实施例1相同的配方。使用实施例1的方法制备可喷雾液体、与其混合的颗粒团聚物、最终由团聚物得到的片剂，不同在于-在预热基质中加入柠檬酸和十二垸基硫酸钠(与在可喷雾液体中的量相同) ，且-热空气出口温度为33。C 38。C且颗粒温度为45。C 50。C。 本发明第三个实施方式的片剂含有30 mg cimicoxib。
本发明的实施例4制备基于颗粒团聚物的本发明的第四药物，所述颗粒团聚物包括基 质，所述药物基于对本发明的另一悬浮液喷雾所得的产品进行团聚的固体 颗粒，其还具有外层。该团聚物由下列配方的药物组合物组成(重量百分比，不包括外层)-基质乳糖颗粒 57.61%柠檬酸 16.39%十二烷基硫酸钠 2.73% -待喷雾的悬浮液状液体Cimicoxib微粉化颗粒 4.37%聚乙烯吡咯烷酮PVP"K25" 13.11%聚乙二醇PEG "400" 3.06%十二垸基硫酸钠 2.73%覆盖颗粒团聚物的外层具有与实施例1相同的配方。使用与实施例3完全相同的方法制备可喷雾液体、与其混合的颗粒团 聚物、最终由团聚物得到的片剂。本发明的实施例5制备基于颗粒团聚物本发明的第五药物，所述颗粒团聚物包括基质， 所述药物基于对本发明的溶液喷雾所得的产品进行团聚的固体颗粒，与实 施例1 4相反，其没有外层。该团聚物由下列配方的药物组合物组成(重量百分比)-基质乳糖颗粒 59.80%微晶纤维素 6.65% -待喷雾的溶液状液体Cimicoxib微粉化颗粒 3.30%聚乙二醇PEG "400" 30.25%作为第一步，待喷雾液体制备如下。首先，向PEG "400"溶液缓慢加 入活性成分(cimicoxib)的微粉化颗粒，然后搅拌混合20分钟。得到
cimicoxib在PEG中的溶液。作为第二步，在流化空气床制粒机中用所得溶液对惰性热基质颗粒 (由乳糖和加入的微晶纤维素组成)进行喷雾， 一批200 g，在下列条件 下进行作为指示，通过HPLC (高效液相色谱)技术在约0.1 N HC1介质中比较 本发明第五个实施例的颗粒团聚物的溶解度S5和与单独cimicoxib粉末 的溶解度S0，结果如下(mg/L):S0 = 3.1mg/L ， S5 = 23.9mg/L。结果表明，本发明第五个实施例的颗粒或颗粒团聚物在酸介质中具有 明显改善的溶解度。然后直接将颗粒包装到明胶胶囊中。本发明的实施例6制备基于颗粒团聚物本发明的第六药物，所述颗粒团聚物包括基质， 所述药物基于对本发明的溶液喷雾所得的产品进行团聚得到的固体颗粒， 与实施例1 4相反，其没有外层。该团聚物由下列配方的药物组合物组成(重量百分比)相对喷雾压力 热空气进口温度 空气出口温度 颗粒温度1.5 bar70。C 33。C34。C ~45°C 17分钟喷雾持续时间-基质乳糖颗粒 微晶纤维素62.55% 6.95%-待喷雾的溶液状液体 Cimicoxib微粉化颗粒 聚乙二醇PEG "400"3.00% 27,50%
使用与实施例5完全相同的方法得到颗粒团聚物。 然后直接将颗粒包装到明胶胶囊中。"对照"药物和本发明的几个药物的生物利用度的测量对四只全部为比格犬种的狗(两者雄性，两只雌性)进行口服给药，对它们喂以分别由"对照"实施例和实施例2、 3和5得到的"对照"片剂、本发明的第二、第三片剂和本发明第五实施例的明胶胶囊。每只狗在摄取这四种制剂时都得到剂量相同的30mgcimicoxib，每次给药的最小时间间 隔为6天。在每次施以这些药物制剂后，在不同时间下收集与四只狗被施以片剂 或明胶胶囊相关的血样，以便按照浓度Cmax (cimicoxib的血浆水平，pg/mL) 和曲线下的面积(AUC单位pg.h/ml，计算大于10小时的曲线)对产品的 生物利用度进行分析。收集时间如下(小时表示)0; 0,25 h; 0.5 h; 0.75 h; 1 h; 1.5 h; 2h; 3h; 4h; 5h; 6h; 8h; 10 h; 24 h; 32 h; 48 h。下面表1给出对四只狗施用"对照"片剂、本发明的第二、第三片剂和 本发明第五实施例的明胶胶囊所得的平均结果。表1:测试片剂Tmax (h)C謹((ig/mL)"AUC"(叫h/ml， 10 h)"对照"片剂2.130.28251.341本发明的第二片剂2.760.62792.606本发明的第三片剂2.000.62152.355本发明第五实施例的明胶 胶囊1.331.6485.938此表所示的较高的Cmax浓度和"AUC"面积显示出本发明的药物相对 于"对照"片剂具有明显改善的体内同化作用(即，生物利用度)。此表还显示出在惰性基质的固体颗粒上用特别是溶液状的环氧合酶-2抑制剂(即，其溶解在亲水聚合物中)进行喷雾进一步改善了本发明的口服 药物的生物利用度。
权利要求
1.一种具有改善的生物利用度的口服药物，所述药物包括基于惰性固体颗粒的团聚体，所述惰性固体颗粒基于至少一种赋形剂，所述团聚体包括环氧合酶-2抑制剂和至少一种亲水聚合物，所述药物的特征在于，所述团聚体包括用所述聚合物中的所述抑制剂的微粉化颗粒的溶液或悬浮液喷雾所述颗粒以团聚所述颗粒而所得的产品，且所述药物的特征还在于所述抑制剂由至少一种下式(I)的化合物或其盐或其溶剂化物组成其中X和Y中的一个代表N，且另一个代表C；R1代表氢、甲基、卤素、氰基、硝基、-CHO、-COCH3或-COOR4基团；R2代表芳基或杂芳基，其任选地由独立选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、R4OC0-8烷基、R4SC0-8烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR4R6、或-CONR4R6中的一种或多种基团取代；R3代表C1-8烷基、C1-8卤代烷基或-NR4R6基团；R4代表氢、C1-8烷基或C0-8烷基芳基(其中芳基可任选由选自C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基、R7OC0-8烷基、R7SC0-8烷基、-NR7R8、-NR7COR5、-COR7或-COOR7中的一种或多种基团取代)；R5代表C1-8烷基或C1-8卤代烷基；R6代表氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基(其中芳基可任选由选自C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基、R7OC0-8烷基、R7SC0-8烷基、-NR7R8、-NR7COR5、-COR7或-COOR7中的一种或多种基团取代)、-COR8或-COORR基团；R7代表氢、C1-8烷基或苄基；R8代表C1-8烷基或C1-8卤代烷基；芳基在上述定义中代表苯基或萘基；且杂芳基在上述定义中代表吡啶，吡嗪，嘧啶或哒嗪基团，其可以任选与苯环稠合。
2. 如权利要求1所述的药物，其特征在于所述抑制剂由至少一种咪 唑类抑制剂组成，例如cimicoxib 。
3. 如权利要求1或2所述的药物，其特征在于所述团聚物可以在例 如流化空气床的装置中通过湿法制粒获得。
4. 如前述任一项权利要求所述的药物，其特征在于所述团聚物包括 使所述聚合物中的所述抑制剂的溶液喷雾所得的产品。
5. 如前述任一项权利要求所述的药物，其特征在于所述赋形剂的颗 粒可溶于或分散于水性介质中。
6. 如前述任一项权利^求所述的药物，其特征在于所述团聚物包括 1 wt% 20 wt%的所述抑制剂。
7. 如权利要求6所述的药物，其特征在于所述团聚物包括 3 wt% 10 wt%的所述抑制剂。
8. 如权利要求6或7所述的药物，其特征在于所述团聚物包括 10 wt% 8 0 wt%的所述赋形剂。
9. 如权利要求8所述的药物，其特征在于所述团聚物包括 30wt。/。 75wt。/。的所述赋形剂。
10. 如权利要求6 9中任一项所述的药物，其特征在于所述团聚物 包括3wtQ/。 30wt。/。的所述亲水聚合物。
11. 如权利要求10所述的药物，其特征在于所述团聚物包括 12 wt%~25 wt%的所述亲水聚合物。
12. 如前述任一项权利要求所述的药物，其特征在于所述亲水聚合物 或至少 一 种所述亲水聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)、聚乙烯醇、例如U丙 甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素的纤维素聚合物、甲基丙烯酸 共聚物、淀粉、糊精、明胶和几种这些聚合物的混合物组成的组。
13. 如权利要求12所述的药物，其特征在于所述亲水聚合物或至少一种所述亲水聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)组成的组。
14. 如权利要求13所述的药物，其特征在于所述或至少一种所述聚 乙二醇(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)的重均分子量Mw 为190 g/mol ~9000 g/mol。
15. 如权利要求14所述的药物，其特征在于所述或至少一种所述聚 乙二酉享(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)的重均分子量Mw 为250 g/mol 600 g/mol 。
16. 如权利要求13 15中任一项所述的药物，其特征在于所述亲水 聚合物包括聚乙二醇(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)与 重均分子量Mw为2000 g/mol 1 000 000 g/mol的聚乙烯吡咯烷酮的混合 物。
17. 如权利要求16所述的药物，其特征在于所述聚乙烯吡咯垸酮的 重均分子量Mw为20 000 g/mol ~ 55 000 g/mol。
18. 如前述任一项权利要求所述的药物，其特征在于使所述聚合物中 的所述抑制剂的溶液或悬浮液喷雾所得的产品还包括至少一种两性表面 活性剂、离子表面活性剂或非离子表面活性剂，所述表面活性剂在团聚体 中的重量为0.1 wt% 6wt%。
19. 如权利要求18所述的药物，其特征在于所述表面活性剂为十二 烷基硫酸钠。
20. 如前述任一项权利要求所述的药物，其特征在于所述赋形剂包括 水溶性或水分散性的惰性颗粒，其选自由糖，优选乳糖或蔗糖；淀粉水解 产物，例如麦芽糊精；微晶纤维素；山梨糖醇及几种这些化合物的混合物组成的组。
21. 如前述任一项权利要求所述的药物，其特征在于所述团聚体还包 括至少一种与所述赋形剂混合的酸，例如柠檬酸、酒石酸或富马酸。
22. 如前述任一项权利要求所述的药物，其特征在于所述药物还包括 至少一种覆盖所述团聚物的外层，所述外层包括选自由崩解剂、填料、色 素、调味剂、表面活性剂、保湿剂、润滑剂和几种这些添加剂的混合物组 成的组中的相容性添加剂。
23. 如前述任一项权利要求所述的药物，其特征在于所述药物由所述 固体颗粒的团聚物构成，为装在直接容器中的粉末形式或片剂形式。
24. 制备前述任一项权利要求所述的药物的方法，其特征在于所述方 法包括以下步骤(i)制备基于所述环氧合酶-2抑制剂的微粉化颗粒的可喷雾液体，特别 是基于例如cimicoxib的咪唑类环氧合酶-2抑制剂，所述抑制剂在至少一 种亲水聚合物中为溶液或悬浮液；(n)在制粒机中将所述液体喷雾在基于至少一种与所述抑制剂相容的 赋形剂的惰性固体颗粒上，通过湿法制粒得到颗粒团聚物，所述颗粒团聚 物包括使所述颗粒的溶液或悬浮液喷雾所得的产品；(ill)任选挤压(ii)所得的颗粒团聚物；和(iv)任选用至少一种包括相容性添加剂的外层覆盖(ii)或(iii)中所得的 团聚物，所述相容性添加剂选自由崩解剂、填料、色素、调味剂、表面活 性剂、保湿剂、润滑剂和几种这些添加剂的混合物组成的组。
25. 如权利要求24所述的方法，其特征在于所述制粒机是流化空气床型。
26. 如权利要求24或25所述的方法，其特征在于所述制粒机的热空 气进口温度为40°C 75°C
27. 如权利要求24 26中任一项所述的方法，其特征在于所述制粒 机中的固体颗粒温度为30°C~50°C。
28. 如权利要求24 27中任一项所述的方法，其特征在于步骤(i)通 过将所述抑制剂完全溶解在所述聚合物中而进行。
全文摘要
本发明涉及一种包括环氧合酶-2抑制剂的口服药物，其具有改善的生物利用度，还涉及所述药物的制备方法。所述药物包括基于惰性固体颗粒的团聚体，所述惰性固体颗粒基于赋形剂，所述团聚体包括环氧合酶-2抑制剂和至少一种亲水聚合物。根据本发明，所述团聚体包括施用于前述颗粒的喷雾，其由在所述聚合物中的抑制剂的微粉化颗粒的溶液或悬浮液组成，以团聚所述颗粒。所述方法主要包括以下步骤(i)制备基于至少一种亲水聚合物中的所述抑制剂的微粉化颗粒的可喷雾液体，其为溶液或悬浮液；(ii)将所述液体喷雾于固体颗粒上，通过湿法制粒得到团聚物，所述团聚物包括所述颗粒的溶液或悬浮液喷雾。
文档编号A61K9/50GK101119712SQ200680005001
公开日2008年2月6日 申请日期2006年1月23日 优先权日2005年1月24日
发明者尼古拉·奥斯蒂, 马里内特·莫罗 申请人:韦托坎诺公司