一种1h-吲唑-3-氨基联苯类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种抗白血病的化合物，特别涉及一种具有 Bcr-Abl抑制活性的1H-吲唑-3-氨基联苯类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 慢性粒细胞白血病是一种发生于血液系统恶性肿瘤，发生率较高，占成年人白血 病的20%。第一代小分子靶向激酶抑制剂Imatinib的临床应用，使得慢性粒细胞白血病的 治疗取得了突破性进展。然而，加速期和急变期出现的耐药性的问题，主要是Bcr-Abl激酶 域发生了突变，使得药物疗效下降，影响病人生活质量和寿命。
[0003] 开发新的药物来克服耐药性突变的问题，尤其是临床上比较常见的T315突变，减 少慢性粒细胞白血病人复发，提高其生活质量是药学工作者面临的重要课题。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种1H-吲唑-3-氨基联苯类化合物及其制备方法和应 用，该化合物在体外体现出很好的Bcr-Abl激酶抑制活性和白血病细胞抑制活性，能够应 用于抗肿瘤药物的制备。
[0005] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0006] 一种1H-吲唑-3-氨基联苯类化合物，其结构式如下：
【主权项】
1. 一种1H-吲唑-3-氨基联苯类化合物，其特征在于，其结构式如下：
其中苯环上为单取代或双取代，R为卤素、烷基或烷氧基，&为链状或环状的脂肪族二 胺基。
2. 根据权利要求1所述的1H-吲唑-3-氨基联苯类化合物，其特征在于：所述的R :为 乙二胺或哌嗪基。
3. 权利要求1或2所述的1H-吲唑-3-氨基联苯类化合物的制备方法，其特征在于，包 括以下步骤： 1) 水合肼与2-氟-6-碘苯甲腈在碱性环境下回流反应，制得4-碘-1H-吲唑-3-胺； 2) 对溴甲苯依次经格氏反应、酯化、水解、氧化反应制得对羧基苯硼酸； 3) 取代的苯甲酸与哌嗪经缩合反应制得单酰胺化的哌嗪； 或者取代的苯甲酸与乙二胺经缩合反应制得单酰胺化的乙二胺； 4) 对羧基苯硼酸与单酰胺化的哌嗪在缩合剂的作用下制得双酰胺化的哌嗪； 或者对羧基苯硼酸与单酰胺化的乙二胺在缩合剂的作用下制得双酰胺化的乙二胺； 5) 4-碘-1H-吲唑-3-胺与双酰胺化的哌嗪经Suzuki偶联反应，得到1H-吲唑-3-氨 基联苯类化合物； 或者4-碘-1H-吲唑-3-胺与双酰胺化的乙二胺经Suzuki偶联反应，得到1H-吲 唑-3-氨基联苯类化合物。
4. 权利要求1或2所述的1H-吲唑-3-氨基联苯类化合物在制备Bcr-Abl激酶抑制剂 中的应用。
5. 权利要求1或2所述的1H-吲唑-3-氨基联苯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应 用。
6. 如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物是以Bcr-Abl激酶为靶 点的药物。
7. 如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物是抑制Bcr-Abl激酶活 性的药物。
8. 如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物是用于治疗白血病的药 物。
9. 如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为抑制肿瘤细胞增殖活 性的药物。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为抑制人白血病细胞 K562增殖活性的药物。
【专利摘要】本发明提供一种1H-吲唑-3-氨基联苯类化合物及其制备方法和应用，该化合物以1H-吲唑-3-氨基联苯为骨架，其结构式为其中苯环上为单取代或双取代，R为卤素、烷基或烷氧基，R1为链状或环状的脂肪族二胺基。通过五个步骤的有机合成反应即可制得该化合物，具有反应过程操作简单、原料易得、反应条件温和、所用试剂便宜等优点，适于制药企业的大规模生产制造。该化合物对Bcr-Abl激酶有很好的抑制活性，并且能够抑制肿瘤细胞的增殖活性，可用于抗肿瘤药物及抑制Bcr-Abl激酶活性药物的制备，具有良好的应用前景和科研价值。
【IPC分类】A61P35-02, A61P35-00, C07D231-56
【公开号】CN104693123
【申请号】CN201510106799
【发明人】贺浪冲, 张 杰, 董金云, 潘晓艳, 张涛, 卢闻, 王嗣岑
【申请人】西安交通大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月11日