一种贝曲西班的改进的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种贝曲西班的改进的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 贝曲西班（Betrixaban)，化学名为：N-(5-氯-2-批陡基）-2-[[4-[(二甲氨基） 亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，结构如式I所示：
【主权项】
1. 一种贝曲西班的改进的制备方法，其特征在于将rmn(ch3)2与式II化合物或其盐反 应；
其中：M选自Mg、Zn;R选自Cl、Br、I、烷基或芳基。
2. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述RMN(CH3)2选自ClMgN(CH3)2、 BrMgN(CH3)2、IMgN(CH3) 2、CH3ZnN(CH3) 2、CH3CH2ZnN(CH3) 2 或C6H5ZnN(CH3) 2。
3. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述式II化合物与RMN(CH3)2的投料摩尔 比一般为1:1至1:7,优选1:2至1:6。
4. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述反应的温度为-10°C至40°C，优选为 0°C至 30°C。
5. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述RMN(CH3)2是由金属有机化合物RMR' 与二甲胺或其盐反应得到；其中M和R的定义同上，R'选自烷基或芳基。
6. -种贝曲西班的改进的制备方法，其特征在于采用以下方法： (1) 、将金属有机化合物RMR'与二甲胺或其盐反应；其中M选自Mg、Zn，R选自Cl、Br、 I、烷基或芳基，R'选自烷基或芳基； (2) 、将步骤（1)所得的二甲胺反应液与式II化合物或其盐反应。
7. 根据权利要求5或6的制备方法，其特征在于所述金属有机化合物RMR'选自正丙基 氯化镁、异丙基氯化镁、环己基氯化镁、苯基氯化镁、苄基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、 异丙基溴化镁、异丁基溴化镁、正戊基溴化镁、环戊基溴化镁、环己基溴化镁、正庚基溴化 镁、邻甲苯基溴化镁、4-二苯基溴化镁、4-苯氧基苯基溴化镁、4-氟苯基溴化镁、4-氯苯基 溴化镁、甲基碘化镁等，其中优选异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正戊基溴化镁、二甲基锌、 二乙基锌或二苯基锌，其中优选异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正戊基溴化镁或二乙基锌。
8. 根据权利要求1、5或6任一所述制备方法，其特征在于所述反应的溶剂选自四氢呋 喃、甲基四氢呋喃、乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、甲 苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷或它们的混合溶剂，其中优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲 苯。
9. 根据权利要求5或6的制备方法，其特征在于所述金属有机化合物RMR'与二甲胺或 其盐的反应温度为-l〇°C至40°C，优选为0°C至30°C。
10. 根据权利要求5或6的制备方法，其特征在于所述金属有机化合物RMR'与二甲胺 的投料摩尔比一般为1:1至1:3,优选为1:1. 1至1:1. 5。
11. 根据权利要求6的制备方法，其特征在于所述步骤（2)中式II化合物与步骤（1) 中金属有机化合物RMR'的投料摩尔比一般为1:1至1:7,优选1:2至1:6。
12. 根据权利要求6的制备方法，其特征在于所述步骤（2)反应温度为-10°C至40°C， 优选为〇°C至30°C。
13. 根据权利要求1或6的制备方法，其特征在于将所得的贝曲西班进一步成盐。
【专利摘要】本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及贝曲西班的一种改进制备方法。与现有技术相比，该制备方法克服了高腐蚀性氯化氢气体的使用、“三废”处理负担较重、产品不易精制纯化等不足。该制备方法的主要特征为：在非质子性溶剂中，使用金属有机化合物RMR’(M选自Mg、Zn，R选自Cl、Br、I、烷基或芳基，R’选自烷基或芳基)与二甲胺或其盐反应；然后，将所得的反应液与式II化合物或其盐反应，制得贝曲西班。该改进新方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。
【IPC分类】C07D213-75
【公开号】CN104693114
【申请号】CN201310664433
【发明人】陈大峰, 惠帅, 胡志鹏, 高炳坤, 程睿, 贾晓曼, 刘晓凤, 罗杰, 向志祥
【申请人】四川海思科制药有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月10日