一种米格列醇中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地涉及一种高度立体选择性的米格列醇中间体的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 米格列醇，化学名为（2R，3R，4R，5S)-2-羟甲基-l-(2-羟乙基）-3, 4, 5-哌啶三 醇，分子式：C8H17N05，分子量207. 2,结构式如式1所不：
【主权项】
1. 一种光学纯的四苄基米格列醇的制备方法，包括如下步骤： (a) 式2的四苄基葡萄糖二醇在二氯甲烷、二甲亚砜、草酰氯、三乙胺存在下经Swern氧 化生成式3的四苄基葡萄糖二羰基衍生物，反应产物不经处理直接投入下一步反应中； (b) 步骤（a)中制得的含式3的反应液在甲醇中，在脱水剂存在下，与乙醇胺、氰基硼氢 化钠反应得2-位为R构型的光学纯的式4的四苄基米格列醇；
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2. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（b)中脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、 3A分子筛、4A分子筛中的一种或一种以上的混合物；优选无水硫酸镁。
3. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（b)的反应温度为-10-25°C;优选20-25°C; 最优选25°C。
4. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（b)的反应时间为1-4小时；优选1小时。
5. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（b)中的反应物与式2化合物的用量比 为，式2化合物：乙醇胺：氰基硼氢化钠：脱水剂=1:1 -10:1 -10:200-600，其中脱水剂的 单位为克，其余反应物的单位为摩尔；优选式2化合物：乙醇胺：氰基硼氢化钠：脱水剂 =1:2-4:2-4:360-425。
6. -种米格列醇的制备方法，包括如下步骤： (a) 式2的四苄基葡萄糖二醇在二氯甲烷、二甲亚砜、草酰氯、三乙胺存在下经Swern氧 化生成式3的四苄基葡萄糖二羰基衍生物，反应产物不经处理直接投入下一步反应中； (b) 步骤（a)中制得的含式3的反应液在甲醇中，在脱水剂存在下，与乙醇胺、氰基硼氢 化钠反应得2-位为R构型的光学纯的式4的四苄基米格列醇； (c) 式4化合物经氢化脱苄基得到式1的米格列醇；
7. 权利要求6所述的制备方法，其中步骤（b)中脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、 3A分子筛、4A分子筛中的一种或一种以上的混合物；优选无水硫酸镁。
8. 权利要求6所述的制备方法，其中步骤（b)的反应温度为-10-25°C;优选20-25°C; 最优选25°C。
9. 权利要求6所述的制备方法，其中步骤（b)的反应时间为1-4小时；优选1小时。
10. 权利要求6所述的制备方法，其中步骤（b)中的反应物与式2化合物的用量比 为，式2化合物：乙醇胺：氰基硼氢化钠：脱水剂=1:1-10:1-10:200-600,其中脱水剂的 单位为克，其余反应物的单位为摩尔；优选式2化合物：乙醇胺：氰基硼氢化钠：脱水剂 =1:2-4:2-4:360-425。
11. 权利要求6所述的制备方法，其中步骤（c)中脱苄基的反应条件为乙醇为溶剂，Pd/ C为催化剂，与氢气反应。
12. 权利要求6所述的制备方法，其中步骤（c)中反应温度为0-50°C;优选20-25°C; 最优选25°C。
【专利摘要】本发明属于药物合成领域，涉及一种米格列醇中间体的制备方法，所述方法以四苄基葡萄糖二醇为原料经Swern氧化得四苄基葡萄糖二羰基衍生物；对此氧化产物不经分离直接与乙醇胺和氰基硼氢化钠在脱水剂存在下进行双还原胺化反应得到制备米格列醇的重要中间体四苄基米格列醇。该方法的主要优点是对不稳定的四苄基葡萄糖二羰基衍生物不经分离直接用于下步反应，并且在双还原胺化反应步骤时通过选择合适的反应条件直接获得2-位为R构型的光学纯目标产物，省去了对映异构体混合物的分离纯化步骤以及该步骤所造成的损失，且反应时间短，收率高。
【IPC分类】C07D211-46
【公开号】CN104693109
【申请号】CN201310656241
【发明人】李宝林, 张齐华, 容元伟, 张喜全, 顾红梅
【申请人】陕西师范大学, 连云港润众制药有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月5日