一种医药中间体联苯基化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种芳基化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用做医药中间体的 联苯基化合物的合成方法，属于于有机中间体合成尤其是药物中间体合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学中，联芳基化合物骨架是普遍存在于药物化合物、农药、有机材料中的 结构片段，具有十分广泛的用途。
[0003]因此，开发有效的联芳基类化合物的合成方法也是有机合成领域的重要问题之 一。目前，传统合成联芳基化合物的方法是采用芳基硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反 应，也常采用芳基卤的Suzuki反应来合成，如直接卤代或重氮化反应。
[0004] 但这些方法均存在一定的缺陷，例如以重氮盐作为偶联试剂却常常受到诸多限 制，例如其分离困难、高度不稳定性以及潜在的爆炸危险等等。
[0005] 现有技术中为了克服这些包含安全的缺陷问题，已经研发了多种原位重氮化合成 渠道。例如：
[0006] Mo Fanyang 等（"A base-free, one-pot diazotization/cross-coupling of anilines with arylboronic acids'，, Tetrahedron Letters, 2011，52, 518-522)公开了一 种钯催化的苯胺类化合物和芳基硼酸的重氮化/偶联一锅法来制备联芳基化合物的方法， 其反应式如下：
[0007]
[0008] Saravanan Gowrisankar 等("AgONO-Assisted Direct C H Arylation of Heteroarenes with Anilines"，Chem. Eur. J.，2014, 20, 12754-12758)公开了一种铜催化 的杂环芳烃和苯胺间的C-H芳基化反应，并取得了不俗的收率，反应式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，尽管现有技术中公开了多种联苯基化合物的合成方法，但这些方法仍 存在一定的缺陷，例如所使用的试剂安全系数不够高、产物收率不够理想、以及工艺流程冗 长等弊端。
[0011] 针对这些问题，本发明人经过刻苦钻研和潜心研究后，旨在提出涉及一种可用作 医药中间体的联苯基化合物的合成方法，其采用多元复合试剂的组合反应体系，实现了协 同催化反应高效正向进行的目的，表现出极为广泛的工业应用前景。
【发明内容】
[0012] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示联苯基化合物的合 成方法，
[0014]
[0015] 所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、联吡啶类有机配体和助剂存在下，下式式 (I)化合物和式（II)化合物发生反应，从而得到所述式（III)化合物，
[0016]
[0017] 其中，囟累、俯现-(JUU(JH3;
[0018] 私为H、C fC6烷基、C ^(^烷氧基或卤素。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含义是指上述定义的C 烷基 与氧原子相连后得到的基团。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br 或 I。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机钯化合物与无机铜化合物的混合 物，其中所述有机钯化合物与无机铜化合物的摩尔比为1:2-3,例如可为1: 2、1:2. 5或1: 3。
[0023] 其中，所述有机钯化合物为乙酸钯（Pd(0Ac)2)、1，5-环辛二烯氯化钯 (PdCl 2 (cod))、四（三苯基膦）钯（Pd (PPh3) 4)、乙酰丙酮钯（Pd (acac) 2)、三氟乙酸钯 $(1〇^)2)、1，2-双二苯基膦乙烷氯化钯（(^逆(1(：1 2)、二吡啶氯化钯（?(1(：12的)2)中的任 意一种，最优选为三氟乙酸钯（Pd(TFA) 2)。
[0024] 其中，所述无机铜化合物为CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr^硝酸铜中的任意一种，最优 选为CuBr。
[0025] 发明人发现，当采用该有机钯和无机铜组成的双组分催化剂时，能够以高产率得 到目的产物，这是令人惊讶的。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述联吡啶类有机配体下式L1-L3的任何一种，
[0027]
[0028] 最优选为L3。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为三氟乙酸。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为离子液体与有机溶剂的混合物，其中，所 述离子液体与有机溶剂的体积比为1:7-9,优选为1:8。
[0031] 其中，所述离子液体为1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基磺酸-4-(3-甲 基-卜咪唑）硫酸氢盐或i-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐中的任意一种，最优选为 1- 丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐。
[0032] 其中，所述有机溶剂为二甲基亚砜（DMS0)、乙醇、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、1，4-二氧六环、甲苯或聚乙二醇200 (PEG-200)中的任何一种，最优选为1，4-二氧六 环。
[0033] 所述反应溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领域的公知常识进行选 择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制的量，或便于后处理的量等。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 2-1. 8,例如可为 1:1. 2、1:1. 4、1:1. 6 或 1:1. 8。
[0035] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 03-0. 07,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物与无机 铜化合物的摩尔用量之和的比为1:0. 03-0. 07,非限定性地例如可为1:0. 03、1:0. 05或 1:0. 07〇
[0036] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与联吡啶类有机配体的摩尔比为 1:0. 05-0. 1，非限定性地例如可为 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0037] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2,非 限定性地例如可为1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0038] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-80°C，例如可为50°C、60 °C、70°C或 8(TC〇
[0039] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小 时。
[0040] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可为如下方法：反应结束后，将 所得的反应体系冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至没有气泡，然后丙酮 萃取，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物过快速柱色谱（洗脱溶剂为 石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比为15:1)提纯，从而得到所述式（III)化合物。
[0041] 综合上述，本发明人提出了联苯基化合物的合成方法，所述方法创造性地采用了 混合溶剂环境，并通过催化剂、有机配体和助剂的综合选择与协同作用，从而以高产率得到 了目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工 业化潜力。
【具体实施方式】
[0042] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0043] 实施例1
[0044]
[0045] 室温下，向适量溶剂（为体积比1:8的1- 丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐 与1，4-二氧六环的混合物）中加入lOOmmol上式⑴化合物、120mmol上式（II)化合物、 3mmol催化剂（为lmmol Pd(TFA)2与2mmol CuBr的混合物）、5mmol上式L3的联吡啶有机 配体和lOmmol助剂三氟乙酸，然后升温至50°C，并在该温度下搅拌反应8小时。
[0046] 反应结束后，将所得的反应体系冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中 和至没有气泡，然后丙酮萃取，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物过快 速柱色谱（洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比为15:1)提纯，从而得到 上式（III)化合物，产率为96. 9%。
[0047] 虫 NMR (CDC13, 400MHz) : S 7. 87 (dd，J = 8. 1，1. 3Hz，1H)，7. 64 (dd，J = 7. 6, 1. 3Hz ，1H)，7. 54-7. 42 (m，5H)，7. 38-7. 31 (m，2H)。
[0048] 实施例2
[0049]
[0050] 室温下，向适量溶剂（为体积比1:8的1- 丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐 与1，4-二氧六环的混合物）中加入lOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、 5mmol 催化剂（为 1. 25mmol Pd(TFA)2与 3. 75mmol CuBr 的混合物）、7mmol 上式 L3 的联P比 啶有机配体和15mmol助剂三氟乙酸，然后升温至70°C，并在该温度下搅拌反应6小时。
[0051] 反应结束后，将所得的反应体系冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中 和至没有气泡，然后丙酮萃取，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物过快 速柱色谱（洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比为15:1)提纯，从而得到 上式（III)化合物，产率为96. 6%。
[0052] :H NMR(CDC13, 400MHz) : 8 7. 66 (ddd, J = 7. 5, 3. 3, 1. 7Hz, 2H), 7. 61 (dq, J =8. 2, 1. 9Hz, 2H), 7. 53 (tq, J = 8. 0, 1. 8Hz, 2H), 7. 47-7. 38 (m, 1H), 7. 32 (dt, J = 8. 2, 1. 8Hz, 2H), 2. 52(s, 3H)。
[0053] 实施例3
[0054]
[0055] 室温下，向适量溶剂（为体积比1:8的1- 丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐 与1，4-二氧六环的混合物）中加入lOOmmol上式⑴化合物、180mmol上式（II)化合物、 7mmol催化剂（为2mmol Pd(TFA)；^ 5mmol CuBr的混合物）、lOmmol上式L3的联吡啶有 机配体和20mmol助剂三氟乙酸，然后升温至80°C，并在该温度下搅拌反应4小时。
[0056] 反应结束后，将所得的反应体系冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中 和至没有气泡，然后丙酮萃取，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物过快 速柱色谱（洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比为15:1)提纯，从而得到 上式（III)化合物，产率为96. 5%。
[0057] 4 NMR (CDC13, 400MHz) : S 7. 52-7. 44 (m，4H)，7. 41