一种联苯基丙氨醇衍生物的合成方法及中间体的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种联苯基丙氨醇衍生物的合成方法及中间体。该合成方法包括下述步骤：有机溶剂中，在含氟离子的盐的作用下，化合物4发生脱硅保护反应，即可；其中，R1为氨基保护基，R2为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基或叔丁基二苯基硅基。本发明使用的原辅料廉价易得，有利于降低工业化生产的成本，且合成路线简捷高效，各个步骤反应条件温和，环境友好，易于工业化生产。
【专利说明】
一种联苯基丙氨醇衍生物的合成方法及中间体
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种联苯基丙氨醇衍生物的合成方法及中间 体。
【背景技术】
[0002] 光学活性的联苯基丙氨醇衍生物，其绝对构型为R型，其结构如下化合物1所示。
[0004]光学活性的联苯基丙氨醇衍生物可以作为重要的药物中间体。例如，如反应式I所 示，专利W02014032627中公开了一种经由联苯基丙氨醇衍生物中间体1通过氧化，wittig反 应，氢化，酰胺化等关键步骤制备沙库比曲（Sacubitri 1; AHU-377)的方法，所得沙库比曲进 一步可以制备由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物LCZ696。
[0006] 反应式I
[0007] 鉴于光学活性的联苯基丙氨醇衍生物在药物合成方面的应用，此类丙氨醇衍生物 的合成受到广泛关注。目前，合成此类光学活性的联苯基丙氨醇衍生物主要有以下几种方 法：
[0008] 专利US5217996公开了制备上述光学活性的联苯基丙氨酸酯衍生物的方法（见反 应式II)，该方法使用非天然的D-酪氨酸作为起始原料。经过酯化、氨基保护、酚羟基酯化为 三氟甲磺酸酯、Suzuki芳基偶联反应获得联苯基丙氨酸酯，最后将酯还原即可得到联苯基 丙氨醇衍生物，这条路线需要使用同样昂贵的三氟甲磺酸酐以活化酚羟基，且需使用昂贵 的四三苯基膦钯催化剂用于Suzuki芳基偶联，导致工业化生产成本较高。
[0010] 反应式II
[0011]专利W02010034236公开了制备上述的外消旋联苯基丙氨酸的方法（见反应式 III)，该方法使用联苯甲醛为起始原料，将其与乙酰甘氨酸在乙酸酐作脱水剂的条件下缩 合形成噁唑啉酮，然后噁唑啉酮水解开环得到不饱和酸，不饱和酸经钯碳加氢还原获得外 消旋联苯基丙氨酸，外消旋联苯基丙氨酸还需经过手性拆分，氢化锂铝还原才能获得联苯 基丙氨醇，这条路线需进行催化氢化，工艺安全性不高，而且需进行手性拆分，会形成大量 手性异构体废品，从而导致生产成本较高。
[0013] 反应式III
[0014] 专利W02015024991改进了 W02010034236公开的制备方法，如反应式IV所示，该方 法将联苯亚甲基基噁唑啉酮在甲醇钠作用下开环，所得不饱和氨基酸甲酯在双环辛二烯铑 四氟硼酸盐及手性膦氮配体(S)-l_(dinaphto[2，1-d: 1'，2'-f ][ 1，3，2]dioxaphosphepin-4-yl)piperidine存在的条件下进行不对称加氢还原获得R型的氨基酸酯，随后将酯基还原 得到得联苯基丙氨醇衍生物，这条路线所需的铑催化剂及手性配体价格昂贵，从而导致生 产成本较高。
[0016] 反应式IV
[0017]专利W02014032627公开了制备上述光学纯形式的联苯基丙氨醇衍生物的新方法 (见反应式V)，该方法使用溴代联苯为起始原料，将其制成格氏试剂对(S)-环氧氯丙烷开环 得到氯代醇，然后在三苯基膦(PPh3)与偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在的条件下，与丁二酰 亚胺或邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，形成卤代酰亚胺，然后经强酸水解得到氨基醇 盐酸盐，最后与二碳酸二叔丁酯反应将氨基保护得到(R)-N-(Boc)-联苯基丙氨醇。但工业 化生产时这条路线产生大量的三苯基氧膦副产物，造成不必要的环境污染。
[0019] 反应式V
[0020]专利CN101362708公开了制备外消旋联苯基丙氨醇的方法(见反应式VI)，该方法 使用甲基联苯衍生物为起始原料，将其与乙酰氨基丙二酸二乙酯在强碱性的条件下缩合形 成联苯基氨基丙二酸酯，然后酸性条件下脱羧得到联苯基乙酰氨基丙酸，随后经酯化、还原 和上保护步骤获得外消旋N-(Boc)-联苯基丙氨醇，外消旋联苯基丙氨醇还需经过手性拆分 才能获得光学活性的丙氨醇，拆分过程中形成大量手性异构体废品，从而导致生产成本较 尚。
[0022] 反应式VI
[0023] 综上所述，现有的关于联苯基丙醇胺衍生物的合成工艺往往存在辅料价格昂贵或 手性控制不易实现等困难，严重影响了联苯基丙醇胺衍生物的制备。鉴于联苯基丙醇胺衍 生物在制备降压药物LCZ696方面的潜在用途，有必要开发出一条新的关于联苯基丙醇胺衍 生物的合成线路。
【发明内容】
[0024] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种联苯基 丙氨醇衍生物的合成方法及中间体。本发明的联苯基丙氨醇衍生物的合成方法更为简捷和 经济，各步骤反应条件温和，环境友好，且不必进行手性拆分，有效降低工业化生产成本，适 用于工业化生产应用。
[0025] 本发明提供了联苯基丙氨醇衍生物的合成方法，其包括下述步骤:有机溶剂中，在 含氟离子的盐的作用下，化合物4发生脱硅保护反应，即可；
[0026] 其中，心为氨基保护基，R2为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙 基娃基或叔丁基-苯基娃基；
[0028]上式中的(R)，本领域技术人员均知晓其含义代表R构型。
[0029] 其中，所述的有机溶剂可为本领域常规使用的有机溶剂，本发明优选四氢呋喃、甲 苯、乙腈、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一种或多种，更优选的是四氢呋喃。
[0030] 其中，所述的氨基保护基可为本领域常规使用的氨基保护基，优选为烷氧羰基类 氨基保护基或磺酰基类氨基保护基;所述的烷氧羰基类氨基保护基优选为苄氧羰基、叔丁 氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基，更优选为苄氧羰基或叔丁氧羰基;所述的磺酰基类氨基保护 基优选为对甲苯磺酰基。
[0031] 其中，所述的含氟离子的盐较佳地为氟化盐或含氟离子的季铵盐;所述的氟化盐 较佳地为氟化钾、氟化钠、氟化锂、氟化钙和氟化镁中的一种或多种;所述的含氟离子的季 铵盐较佳地为四丁基氟化铵。
[0032]其中，所述的化合物4与所述的含氟离子的盐摩尔比优选为1:1.00~5.00,更优选 的是 1:2.00。
[0033]其中，所述的脱硅保护反应的温度优选为0~40°C，更优选的是20~30°C。
[0034]其中，所述的脱硅保护反应的进程可通过HPLC或GC进行监测，一般以化合物4的GC 〈0.5 %作为反应的终点;所述的脱硅保护反应的时间优选1~1 Oh。
[0035] 其中，所述的脱硅保护反应结束后还可包括后处理过程。所述的后处理过程优选 包括如下步骤:加入乙酸乙酯，萃取分离有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥即可。
[0036] 其中，所述的化合物4可由下述方法制得:有机溶剂中，化合物2与金属镁发生格氏 反应制得格氏试剂，然后加入亚铜盐，滴加化合物3与有机溶剂的混合物，反应，即可；
[0037] 其中，X为氯、溴或碘：
[0039]其中，X较佳地为氯或溴。
[0040]其中，在化合物4的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域格氏反应中的常规有 机溶剂，优选为无水乙醚或无水四氢呋喃，更优选为无水四氢呋喃。
[0041 ]其中，在化合物4的制备方法中，所述的化合物2与金属镁的摩尔比优选为1:1.0~ 1.2,更优选的是1:1.1。
[0042]其中，在化合物4的制备方法中，所述的化合物2与化合物3的摩尔比优选为1:1.0 ~1.2,更优选的是1:1.05。
[0043]其中，在化合物4的制备方法中，所述的亚铜盐优选为碘化亚铜或溴化亚铜二甲硫 醚络合物；所述的化合物2与所述的亚铜盐的摩尔比优选为1:0.05~0.20,更优选为1: 0.10〇
[0044] 其中，在化合物4的制备方法中，所述的滴加的温度范围优选为-20~0°C，更优选 的是-15~-10°C。
[0045] 其中，在化合物4的制备方法中，所述的反应的温度范围优选为-20~0°C，更优选 的是-15~_10°C。
[0046] 其中，在化合物4的制备方法中，所述的反应的进程可通过HPLC或GC进行监测，一 般以化合物2的GC〈0.5 %作为反应的终点;所述的反应的时间优选2~1 Oh。
[0047]其中，在化合物4的制备方法中，所述的反应结束后还可包括后处理过程。所述的 后处理过程优选包括如下步骤:分离有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干 燥，减压蒸出溶剂，真空干燥即可。
[0048]本发明的化合物3可以由天然的L-丝氨酸出发，经过酯化、氨基保护、羟基硅保护、 酯基还原、碱性条件关环得到，具体可参考文献Synlett 2011，11，1527中的详细报道。 [0049]本发明还提供了化合物4，
[0051 ] 其中，RjPR2的定义如前所述。
[0052]本发明还提供了化合物4的制备方法，其包括下述步骤:有机溶剂中，化合物2与金 属镁发生格氏反应制得格氏试剂，然后加入亚铜盐，滴加化合物3与有机溶剂的混合物，反 应，即可；
[0053]其中，X为氯、溴或碘；
[0055]其中，X较佳地为氯或溴。
[0056]其中，在化合物4的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域格氏反应中的常规有 机溶剂，优选为无水乙醚或无水四氢呋喃，更优选为无水四氢呋喃。
[0057]其中，在化合物4的制备方法中，所述的化合物2与金属镁的摩尔比优选为1:1.0~ 1.2,更优选的是1:1.1。
[0058]其中，在化合物4的制备方法中，所述的化合物2与化合物3的摩尔比优选为1:1.0 ~1.2,更优选的是1:1.05。
[0059]其中，在化合物4的制备方法中，所述的亚铜盐优选为碘化亚铜或溴化亚铜二甲硫 醚络合物；所述的化合物2与所述的亚铜盐的摩尔比优选为1:0.05~0.20,更优选为1: 0.10〇
[0060] 其中，在化合物4的制备方法中，所述的滴加的温度范围优选为-20~0°C，更优选 的是-15~_10°C。
[0061] 其中，在化合物4的制备方法中，所述的反应的温度范围优选为-20~0°C，更优选 的是-15~_10°C。
[0062] 其中，在化合物4的制备方法中，所述的反应的进程可通过HPLC或GC进行监测，一 般以化合物2的GC〈0.5 %作为反应的终点;所述的反应的时间优选2~1 Oh。
[0063]其中，在化合物4的制备方法中，所述的反应结束后还可包括后处理过程。所述的 后处理过程优选包括如下步骤:分离有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干 燥，减压蒸出溶剂，真空干燥即可。
[0064] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0065] (1)本发明使用的原辅料廉价易得，有利于降低工业化生产的成本。
[0066] (2)本发明使用的合成路线简捷高效，各个步骤反应条件温和，环境友好，易于工 业化生产。
[0067] (3)本发明使用廉价的、天然的L-丝氨酸作为手性源，整条路线均为不对称合成， 不必进行手性拆分，有效降低工业化生产的成本。
【具体实施方式】
[0068]下面通过具体实施例，进一步描述本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0069] 实施例1:
[0071] 氮气保护下，向反应瓶中加入4-溴-l，r-联苯（化合物2a，23.3g)，2.6g镁肩， 300mL四氢呋喃，加毕后将反应液升温回流反应直至金属镁基本消失，得到浅灰色溶液，而 后缓慢降温至室温，加入1.9g碘化亚铜，加完后将合成液降温至-15°C，缓慢滴加R构型的氮 杂环丙烷3aa(30g，300mL四氢呋喃溶液），滴完后在此温度下保温反应，液相色谱监控至反 应完全(4小时），而后加入500mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机层，有机层用500mL饱 和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到无色液体4aa 37.4g，熔 点:60-62°C，收率:85%。
[0072] 4-匪1?(40010^，0)(：13)8:7.52(111，211)，7.46(111，211)，7.37(111，211)，7.26-7.17(111， 3H)，4.73(d，J = 8.4Hz，lH)，3.82(br，lH)，3.48(m，2H)，2.82(d，J = 6.8Hz，2H)，1.36(s， 9H)，0.87(s，9H)，0.01(s，6H)。
[0073] 13C-匪R(100MHz，CDC13)S:155.43，141.02，139.20，137.54，129.93，128.76， 127.13，127.10，127.03,79.24,62.98,53.03,37.04,28.49,25.98，18.34，-5.34，-5.40。
[0074] HRMS m/z(ESI): C26H40N03Si[M+H+]理论计算值：442 ? 2772，实测值：442 ? 2775。
[0075] 将上步所得37.4g 4aa溶于300mL四氢呋喃中，降温至0-5 °C，缓慢滴加44.3g四丁 基氟化铵的200mL四氢呋喃溶液，滴完后缓慢升至室温(25°C)搅拌反应，液相色谱监控至反 应完全(3小时），而后用500mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入500mL乙酸乙酯，萃取分离 有机层，有机层用500mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到 白色固体la 26.3g，收率95%，ee.98%，所得固体的核磁数据与专利W02014032627报道的 一致。
[0076] 实施例2:
[0078] 氮气保护下，向反应瓶中加入4-溴联苯（化合物2a，23.3g)，2.6g镁肩， 300mL四氢呋喃，加毕后将反应液升温回流反应直至金属镁基本消失，得到浅灰色溶液，而 后缓慢降温至室温，加入1.9g碘化亚铜，加完后将合成液降温至-15°C，缓慢滴加R构型的氮 杂环丙烷3ab(25.7g，300mL四氢呋喃溶液），滴完后在此温度下保温反应，液相色谱监控至 反应完全(4小时），而后加入500mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机层，有机层用500mL 饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到4ab 35. lg，熔点：50-52 。(：，收率:88%。
[0079] 匪R(400MHz，CDC13) S : 7 ? 45 (m，2H)，7 ? 37 (m，2H)，7 ? 20 (m，2H)，7 ? 15-7 ? 10 (m， 3H)，4.73(d，J = 8.4Hz，2H)，3.76(br，lH)，3.39(s，2H)，2.70(d，J = 7.6Hz，2H)，1.29(s， 9H)，0.01(s，9H)〇
[0080] 13C-匪R(100MHz，CDC13)S:155.92，141.51，139.68，138.07，130.41，129.26， 127.76,127.61,127.58,127.52,79.73,63.06,53.39,37.56,28.94,25.98,0.01〇
[0081 ] HRMS m/z(ESI): C23H34N03Si[M+H+]理论计算值:400 ? 2302，实测值:400 ? 2308。 [0082] 将上步所得35. lg 4ab溶于300mL四氢呋喃中，降温至0-5°C，缓慢滴加45.9g四丁 基氟化铵的200mL四氢呋喃溶液，滴完后缓慢升至室温(25°C)搅拌反应，液相色谱监控至反 应完全(3小时），而后用500mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入500mL乙酸乙酯，萃取分离 有机层，有机层用500mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到 白色固体la 27.3g，收率95%，ee.98%，所得固体的核磁数据与专利W02014032627报道的 一致。
[0083] 实施例3:
[0085]氮气保护下，向反应瓶中加入4-溴-1，1' -联苯（化合物2a，23.3g)，2.6g镁肩， 300mL四氢呋喃，加毕后将反应液升温回流反应直至金属镁基本消失，得到浅灰色溶液，而 后缓慢降温至室温，加入1.9g碘化亚铜，加完后将合成液降温至-15°C，缓慢滴加R构型的氮 杂环丙烷3ba(33.7g，300mL四氢呋喃溶液），滴完后在此温度下保温反应，液相色谱监控至 反应完全(4小时），而后加入500mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机层，有机层用500mL 饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到无色液体4ba 39.5g，熔 点：51-53°C，收率:83%。
[0086] 4-匪1?(40010^，0)(：13)8:7.54(111，211)，7.47(111，211)，7.35(111，211)，7.27-7.17(111， 8H)，5.04(m，3H)，3.92(br，lH)，3.52(d，J = 3.2Hz，2H)，2.86(d，J = 7.2Hz，2H)，0.87(s， 9H)，0.01(s，6H)〇
[0087] 13C-匪R(100MHz，CDC13)S:155.92，140.94，139.33，137.25，136.63，129.91， 129.78,128.80,128.58,128.16,127.19,127.17,127.04,66.68,62.92,53.59,36.99, 25.99，25.73，18.35，-5.35，-5.40。
[0088] HRMS m/z(ESI): C29H38N03Si[M+H+ ]理论计算值:476 ? 2615，实测值:476 ? 2609。 [0089] 将上步所得39.5g 4ba溶于300mL四氢呋喃中，降温至0-5 °C，缓慢滴加43.3g四丁 基氟化铵的200mL四氢呋喃溶液，滴完后缓慢升至室温(25°C)搅拌反应，液相色谱监控至反 应完全(3小时），而后用500mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入500mL乙酸乙酯，萃取分离 有机层，有机层用500mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到 白色固体lb 28.5g，熔点：128-130°C，收率95%，ee.98%。
[0090] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)S:7.58(d，J = 7.5Hz，2H)，7.50(d，J = 6.8Hz，2H)，7.40(m， 2H)，7.30-7.17(m，8H)，5.01(m，2H)，3.88(br，lH)，3.55(s，2H)，2.95(m，lH)，2.71(m，lH)。 [0091 ] 13C-匪R( 100MHz，CDC13) S : 156 ? 62，140 ? 80，139 ? 52，136 ? 73，136 ? 36，129 ? 78， 128.83，128.60，128.23，128.13，127.32，127.27，127.04,66.91，63.88,54.15,36.96。 [0092] HRMS m/z(ESI): C23H24N03[M+H+]理论计算值：362 ? 1751，实测值：362 ? 1759。
[0093] 实施例4:
[0095] 氮气保护下，向反应瓶中加入4-溴-1，1' -联苯（化合物2a，23.3g)，2.6g镁肩， 300mL四氢呋喃，加毕后将反应液升温回流反应直至金属镁基本消失，得到浅灰色溶液，而 后缓慢降温至室温，加入1.9g碘化亚铜，加完后将合成液降温至-15°C，缓慢滴加R构型的氮 杂环丙烷3bb(29.3g，300mL四氢呋喃溶液），滴完后在此温度下保温反应，液相色谱监控至 反应完全(4小时），而后加入500mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机层，有机层用500mL 饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到无色液体4bb 35. lg，熔 点：55-57°C，收率:81%。
[0096] 匪R(400MHz，CDC13)S:7.4,7(111，2H)，7.38(m，2H)，7.30(m，2H)，7.27-7.15(111， 8H)，5.03(d，J=8.8Hz，lH)，4.96(s，2H)，3.85(br，lH)，3.42(s，2H)，2.78(m，2H)，0.01(s， 9H)〇
[0097] 13C-匪R(100MHz，CDC13)S:156.42，141.44，139.82，137.81，137.09，130.40， 130.29，129.30，129.10，128.69，127.84，127.77，127.70,127.67,127.55，67.21，62.92， 53.95,37.52,0.01〇
[0098] HRMS m/z(ESI): C26H32N03Si[M+H+]理论计算值:434 ? 2146，实测值:434 ? 2149。 [0099] 将上步所得35. lg 4bb溶于300mL四氢呋喃中，降温至0-5°C，缓慢滴加42.3g四丁 基氟化铵的200mL四氢呋喃溶液，滴完后缓慢升至室温(25°C)搅拌反应，液相色谱监控至反 应完全(3小时），而后用500mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入500mL乙酸乙酯，萃取分离 有机层，有机层用500mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到 白色固体lb 27.8g，收率:95%，ee.98%。
[0100] 实施例5:
[0102] 氮气保护下，向反应瓶中加入4-溴-1，1' -联苯（化合物2a，23.3g)，2.6g镁肩， 300mL四氢呋喃，加毕后将反应液升温回流反应直至金属镁基本消失，得到浅灰色溶液，而 后缓慢降温至室温，加入1.9g碘化亚铜，加完后将合成液降温至-15°C，缓慢滴加R构型的氮 杂环丙烷3ca(35.8g，300mL四氢呋喃溶液），滴完后在此温度下保温反应，液相色谱监控至 反应完全(4小时），而后加入500mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机层，有机层用500mL 饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到白色固体4ca 44. lg，熔 点：73-75°C，收率:89%。
[0103] 4-匪1?(40010^，0)(：13)8:7.61(111，211)，7.57(111，211)，7.43-7.33(111，41〇,7.31(111， lH)，7.20(m，2H)，7.10(m，2H)，4.84(d，J=8.0Hz，lH)，3.50-3.36(m，3H)，2.87-2.27(m， 2H)，2.28(s，3H)，0.87(s，9H)，0.02(s，3H)，0.01(s，3H)。
[0104] 13C-NMR(100MHz，CDC13)S:143.18，140.72，139.36，137.68，136.54，129.78， 129.58,128.84,127.29,127.08,126.94,63.47,56.31,37.65,25.93,21.43,18.28,- 5.41,-5.47〇
[0105] HRMS m/z (ESI): C28H38N03SSi [M+H+]理论计算值：496 ? 2336，实测值：496 ? 2331。
[0106] 将上步所得44. lg 4ca溶于300mL四氢呋喃中，降温至0-5°C，缓慢滴加42.3g四丁 基氟化铵的200mL四氢呋喃溶液，滴完后缓慢升至室温(25°C)搅拌反应，液相色谱监控至反 应完全(3小时），而后用500mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入500mL乙酸乙酯，萃取分离 有机层，有机层用500mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到 白色固体lc 31.2g，熔点：114-116°C，收率:92%，ee.98%。
[0107]咕-匪1?(40011^，0)(：13)8:7.5〇-7.45(111，41〇,7.37(111，21〇,7.26(111，31〇,7.02((1，了 = 8.0Hz，2H)，6.90(d，J = 8.0Hz，2H)，5.28(d，J = 7.2Hz，lH)，3.65(m，lH)，3.52(m，lH)，3.41 (m，lH)，2.75(m，2H)，2.58(m，lH)，2.17(s，3H)〇
[0108] 13C-匪R(100MHz，CDC13)S:143.35，140.59，139.43，136.95，136.06，129.61， 128.87，127.34，127.14，126.95，126.89,64.48,57.01，37.37,21.42。
[0109] HRMS m/z(ESI): C22H24N03S[M+H+]理论计算值：382 ? 1471，实测值：382 ? 1465。 [0110] 实施例6:
[0112]氮气保护下，向反应瓶中加入4-溴联苯（化合物2a，23.3g)，2.6g镁肩， 300mL四氢呋喃，加毕后将反应液升温回流反应直至金属镁基本消失，得到浅灰色溶液，而 后缓慢降温至室温，加入1.9g碘化亚铜，加完后将合成液降温至-15°C，缓慢滴加R构型的氮 杂环丙烷3cb(31.4g，300mL四氢呋喃溶液），滴完后在此温度下保温反应，液相色谱监控至 反应完全(4小时），而后加入500mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机层，有机层用500mL 饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到白色固体4cb 38. lg，熔 点:69-71°C，收率:84%。
[0113] 4-匪1?(40010^，0)(：13)8:7.55(111，211)，7.47(111，211)，7.38-7.20(111，51〇,7.09(111， 2H)，7.02(m，2H)，4.86(d，J=8.0Hz，lH)，3.43-3.30(m，3H)，2.80-2.65(m，2H)，2.22(s， 3H)，0.01(s，9H) 〇
[0114] 13C-M1R(100MHz，CDC13)S:143.74，141.31，139.94，138.21，137.16，130.36， 130.14,129.42,127.88,127.65,127.55,127.51,63.59,56.77,38.26,22.02,0.01〇
[0115] HRMS m/z (ESI): C25H32N03SSi [M+H+]理论计算值:454 ? 1867，实测值:454 ? 1862。
[0116] 将上步所得38. lg 4cb溶于300mL四氢呋喃中，降温至0-5°C，缓慢滴加42.3g四丁 基氟化铵的200mL四氢呋喃溶液，滴完后缓慢升至室温(25°C)搅拌反应，液相色谱监控至反 应完全(3小时），而后用500mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入500mL乙酸乙酯，萃取分离 有机层，有机层用500mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥后得到 白色固体lc 29.8g，收率:93%，ee.98%。
[0117] 实施例7:
[0118] 以4-氯-l，r-联苯(2b，18.8g)替代实施例6中的4-溴-l，r-联苯(2a)，得化合物 lc 27.8g，两步总收率61.2%，ee. =98.5%。
[0119] 实施例8:
[0120] 以4-氯联苯(2b，18.8g)替代实施例3中的4-溴联苯(2a)，得化合物 lb 28.2g，两步总收率78%，ee.=98.7%。
[0121]以上所述仅是本发明的优选实施方式，从技术层面讲，对于在本发明合成路线构 思框架的基础上，对所述的实施步骤中反应条件的若干优化和为获得本发明所涉及的中间
【主权项】
1. 联苯基丙氨醇衍生物的合成方法，其包括下述步骤:有机溶剂中，在含氟离子的盐的 作用下，化合物4发生脱硅保护反应，即可； 其中，Ri为氨基保护基，R2为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅 基或叔丁基-苯基娃基；2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙 腈、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一种或多种。3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的氨基保护基为烷氧羰基类氨基保 护基或磺酰基类氨基保护基； 所述的含氟离子的盐为氟化盐或含氟离子的季铵盐。4. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的烷氧羰基类氨基保护基为苄氧羰 基、叔丁氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基，更优选为苄氧羰基或叔丁氧羰基;所述的磺酰基类 氨基保护基为对甲苯磺酰基； 所述的氟化盐为氟化钾、氟化钠、氟化锂、氟化钙和氟化镁中的一种或多种;所述的含 氟离子的季铵盐为四丁基氟化铵。5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的化合物4与所述的含氟离子的盐 摩尔比为1:1.00~5.00,更优选的是1:2.00; 所述的脱硅保护反应的温度为〇~40°C，更优选的是20~30°C ; 所述的脱硅保护反应的时间为1~l〇h。6. 如权利要求1~5中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的化合物4可由下述方 法制得:有机溶剂中，化合物2与金属镁发生格氏反应制得格氏试剂，然后加入亚铜盐，滴加 化合物3与有机溶剂的混合物，反应，即可； 其中，X为氯、溴或碘；7. 如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，在化合物4的制备方法中，所述的有机溶 剂为无水乙醚或无水四氢呋喃。8. 如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，在化合物4的制备方法中，所述的化合物 2与金属镁的摩尔比为1:1.0~1.2; 在化合物4的制备方法中，所述的化合物2与化合物3的摩尔比为1:1.0~1.2; 其中，在化合物4的制备方法中，所述的亚铜盐为碘化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚络合 物;所述的化合物2与所述的亚铜盐的摩尔比为1:0.05~0.20。9. 如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，在化合物4的制备方法中，所述的滴加的 温度范围为-20~0°C，更优选的是-15~-10°C ; 在化合物4的制备方法中，所述的反应的温度范围为-20~0 °C，更优选的是-15~-10 °C； 在化合物4的制备方法中，所述的反应的时间为2~1 Oh。10. 化合物4， ?其中，Ri和R2的定义如权利要求1中所述。11. 如权利要求10所述的化合物4的制备方法，其包括下述步骤:有机溶剂中，化合物2 与金属镁发生格氏反应制得格氏试剂，然后加入亚铜盐，滴加化合物3与有机溶剂的混合 物，反应，即可； 其中，X为氯、溴或碘；12. 如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在化合物4的制备方法中，所述的有机 溶剂为无水乙醚或无水四氢呋喃。13. 如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在化合物4的制备方法中，所述的化合 物2与金属镁的摩尔比为1:1.0~1.2; 在化合物4的制备方法中，所述的化合物2与化合物3的摩尔比为1:1.0~1.2; 其中，在化合物4的制备方法中，所述的亚铜盐为碘化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚络合 物;所述的化合物2与所述的亚铜盐的摩尔比为1:0.05~0.20。14. 如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在化合物4的制备方法中，所述的滴加 的温度范围为-20~0°C，更优选的是-15~-10°C ; 在化合物4的制备方法中，所述的反应的温度范围为-20~0 °C，更优选的是-15~-10 °C； 在化合物4的制备方法中，所述的反应的时间为2~1 Oh。
【文档编号】C07C271/16GK105820064SQ201610236453
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2016年4月18日
【发明人】朱国荣, 闫宏成, 彭灵超, 陈义, 黄福良, 屠勇军
【申请人】浙江天宇药业股份有限公司