专利名称：杂螺环酮n-苯基吲哚类化合物、其制备方法及在心血管疾病防治等医药领域的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药化学领域，具体地说涉及一类具有预防和治疗高血压及其他心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病的药物。
背景技术：
肾素-血管紧张素系统(RAS)是调节血压和电解质平衡的重要因素。由肝脏分泌的血管紧张素原，在肾素的作用下，转化为血管紧张素I (Ang I) 0 Ang I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下生成血管紧张素II(AngII)。AngII的受体主要有AngIIl型受体(AT1受体)、Ang 112型受体(AT2受体)两种受体亚型。目前认为AngII的生理作用主要是由Α \受体介导的。当AngII和AT1受体作用时，导致心血管收缩加强、心肌血管平滑肌肥厚、肾钠重吸收增加；当AngII和AT2受体作用时，使细胞增殖下降、血浆精氨酸加压素(AVP)水平下降、对收缩血管物质的反应下降。 1970年Marshal I等人合成了第一个受体拮抗剂非肽类化合物沙拉新(Sarala-sin :Sarl-Ala8-Ang II),它与Ang II的结构十分相似,其对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中，由于存在口服无效，代谢不稳定，并具有部分AngII激动作用而受到限制。1982年，日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时，首先发现S-8307能够抑制Ang II诱发的兔动脉收缩和升压效应，虽然活性较弱，但属于Ang II受体专一性拮抗剂，且没有Saralasin的激动效应。80年代末期，Dupont 公司(Med. Rev. 1992,12 :149-158)和 Smithkline Beecham(Drugs of thefixture. 1992,17 :575-593)公司的研究人员，利用假定的AngII活性构象的两种不同分子模型，将Ang II的C-末端区域与S-8307排列比较，对S-8307进行了系列的结构修饰，以增强与受体的亲和力，结果分别得到了两种不同结构类型的、都具有较高活性的化合物Dup-753 (Losartan)和 SK&F-108566 (Eprosartan), Losartan 于 1994 年在瑞典上市(Drugsof the Future. 1997, 22 :1079-1085), Eprosartan 于 1997 年在德国上市(Drugs of thefuture. 1996,21(8) :794-798)。非肽类AngII受体拮抗剂以其与AngII受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点而被看好，是一类很有前途的降压药。1997年7月，伊贝沙坦(Irbesartan)上市。商品名为Avapix)。伊贝沙坦口服后不需要通过生物转化成活性形式。伊贝沙坦吸收完全、迅速，其平均生物利用度为60 80 %。服用后I. 5 2h出现血药浓度峰值，不受食物的影响。伊贝沙坦的消除半衰期为11 15h。
权利要求
1.一类杂螺环酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II，其结构为
2.根据权利要求I所述的杂螺环酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II，其特征在于R为正丙基(a)，正丁基(b)，正戊基(C)，正己基(d)。该类化合物包括 2-丙基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-4-基]甲基]_1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-I-烯-4-酮(Ia) 2-丙基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-5-基]甲基]_1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-I-烯-4-酮(IIa) 2-丁基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-4-基]甲基]_1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-I-烯-4-酮(Ib) 2-丁基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-5-基]甲基]_1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-I-烯-4-酮(IIb) 2-戊基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-4-基]甲基]_1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-I-烯-4-酮(Ic) 2-戊基-3-[[l-[2-(lH-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-5-基]甲基]_1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-I-烯-4-酮(He) 2-己基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-4-基]甲基]_1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-I-烯-4-酮(Id) 2-己基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-5-基]甲基]_1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-I-烯-4-酮(IId)
3.根据权利要求I所述的杂螺环酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II的制备方法包括以下步骤(以系列I为例来说明)
4.根据权利要求3所述的杂螺环酮N-苯基吲哚化合物I的制备方法，其特征在于所述步骤I)中，所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六环、乙二醇、甲醇、丙酮、THF，但又不限于这些溶剂；碱是碳酸钾、碳酸钠，还可以是NaH，但又不限于这些碱。柱层析分离中的填充剂为硅胶，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯或石油醚与二氯甲烷的混合溶齐U，混合比例范围为I : I 5 I。
5.根据权利要求3所述的杂螺环酮N-苯基吲哚化合物I的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六环、乙二醇、甲醇，但又不限于这些溶剂；无机碱是氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，但又不限于这些无机碱；柱层析分离中的填充剂为硅胶，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯或石油醚与二氯甲烷的混合溶齐U，混合比例范围为I : I 5 I。
6.根据权利要求3所述的杂螺环酮N-苯基吲哚化合物I的制备方法，其特征在于所述步骤3)中，所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六环、乙二醇、甲醇，但又不限于这些溶剂；碱是碳酸钾、碳酸钠，但又不限于这些碱。柱层析分离中的填充剂为硅胶，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯或石油醚与二氯甲烷的混合溶剂，混合比例范围为I: I 5 : I。
7.根据权利要求3所述的杂螺环酮N-苯基吲哚化合物I的制备方法，其特征在于所述步骤4)中，所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六环、乙二醇、甲醇，但又不限于这些溶剂；无机酸是盐酸、硫酸，但又不限于这些酸。柱层析分离中的填充剂为硅胶，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯或石油醚与二氯甲烷的混合溶剂，混合比例范围为I: I 5 : I。
8.权利要求杂螺环酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II，将由N-苯基吲哚、四氮唑、杂螺环酮有机的联接而成，是血管紧张素II的AT1型受体的拮抗剂。该化合物是用于预防和治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病的药物。
全文摘要
本发明公开了一类杂螺环酮N-苯基吲哚类化合物、其制备方法及在心血管疾病防治等医药领域的应用。该化合物是由杂螺环、吲哚、苯环与四氮唑有机地连接起来而成，是血管紧张素II的AT1型受体阻滞剂，该化合物可用于预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病。
文档编号A61K31/4184GK102796083SQ20121027880
公开日2012年11月28日 申请日期2012年8月7日 优先权日2012年8月7日
发明者陈志龙, 袁伟东, 达雅静, 乜永艳, 郄骊, 李福民, 叶颖 申请人:陈志龙