专利名称：手性螺环磷酸催化制备光学活性α-氨基膦酸酯衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种手性螺环磷酸催化制备光学活性α -氨基膦酸酯衍生物的方法，属于含磷化合物的手性制备技术领域。
背景技术：
α -氨基膦酸及其酯衍生物作为天然氨基酸的含磷类似物，具有广泛的生物活性。α -氨基膦酸作为天然氨基酸的含磷类似物是继氨基羧酸、氨基磺酸后在生物体内发现的第三类氨基酸]。人们对其合成方法和生物活性进行了广泛的研究，发现其具有除草活性、植物生长调节活性、抗植物病毒活性、抗肿瘤活性等多种生物活性。特别是其中的磷原子具有四面体结构，与羧酸衍生物水解的中间产物十分相似，近年来被大量用于HIV蛋白酶的抑制剂及抗体酶半抗原的合成研究中；文献见(a) P.Kafarski,B.Lejczakj Phosphorus Sulfur Silicon Relat.Elem.1991，63，193-215; (b) V.D.Romanenko, V.P.Kukharj Chem.Rev.2006，106，3868-3965; (c) R.F.Pratt,Science 1989，246，917-919; (d) A.Peymenj W.Stahl, K.Wagner, D.RuppertjK.-H.Budtj Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，2601-2604; (e) A.B.1ll Smith,Κ.M.Yager, C.M.Taylor, J.Am.Chem.Soc.1995，117，10879-10888; (f) D.V.Patel, K.Rielly-Gauvinj D.E.Ryonoj C.A.Free, W.L Rogers, S.A.Smith,J.M.DeForrestj R.S.0ehlj E.W.Petri I lo，Jr.，J.Med.Chem.1995，38，4557-4569.。为了更深入地研究a -氨基膦酸及其肽类似物的生物活性，迫切需要各类光学活性α-氨基膦酸及其酯的衍生物。过去，一般是通过化学拆分、计量的手性辅助试剂或光学活性底物的方法得到各类光学活性α-氨基膦酸及其酯的衍生物，文献参见(a)D.Endersj L Tedeschij J.W.Bats，Angew.Chem.1nt.Ed.2000，39，4605; (b)F.A.Davis, S.Lee, H.Yanj D.D.Titus, Org.Lett.2001，3，1757; (c) Κ.M.Yager, C.M.Taylor, A.B.，II1.Smith, J.Am.Chem.So c.1994，116，9377-9378;(c)1.M.Lefebvrej S.A.Jr.Evans, J.0rg.Chem.1997，62，7532-7533.(d) F.A.Davis, S.Lee, H.Yanj D.D.Titus, Org.Lett.2001，3，1757-1760.
不对称催化亚胺和亚膦酸酯的加成反应是获得该类物质的最直接高效途径。近年发展起来的不对称催化合成光学活性α-氨基膦酸发展很快，已经有一些文献报道，其中不对称金属催化的例子可参见(a) H.Sasaij S.Araij Y.Taharaj M.Shibasakij J.0rg.Chem.1995，60，6656-6657; (b) H.Grogerj Y.Saida, S.Araij J.Martens, H.SasaijM.Shibasakij Tetrahedron Lett.1996，37，9291-9292; (c) H.Grogerj Y.Saida,
H.Sasaij K.Yamaguchij J.Martens, M.Shibasakij J.Am.Chem.Soc.1998，120，3089-3103; (d) Y.Saida, H.Grogerj W.Maisonj N.Durotj H.Sasaij M.ShibasakijJ.Martens, J.0rg.Chem.2000，65，4818-4825; (e) S.Kobayashij H.KiyoharajY.Nakamura, R.Matsubaraj J.Am.Chem.Soc.2004，126，6558-6559; (f) B.Saito, H.Egami, T.Katsuki, J.Am.Chem.Soc.2007, 129, 1978-1986; (g) J.P.Abell, H.Yamamoto, J.Am.Chem.Soc.2008，130，10521-10523.；不对称有机催化的例子可参见(a) G.D.Joly, E.N.Jacobsen, J.Am.Chem.Soc.2004, 126,4102-4103.(b) T.Akiyama, H.Morita, J.1toh, K.Fuchibe, Org.Lett.2005, 7,2583-2585.(c) M.Yamanaka, T.Hirata, J.0rg.Chem.2009, 74, 3266-3271; (d)T.Akiyama, H.Morita, P.Bachu, K.Mori, M.Yamanaka, Tetrahedron 2009, 65,4950-4956; (e) X.Cheng, R.Goddard, G.Buth, B.List, Angew.Chem.1nt.Ed.2008, 47, 5079-5081; (f) D.Pettersen, M.Marcolini, L.Bernardi, F.Fini, R.P.Herrera, V.Sgarzani，A.Ricci, J.0rg.Chem.2006, 71, 6269; (g) G.1ngle,Y.Liang, M.Mormino, G.Li, F.R.Fronczek, J.C.Antilla, Org.Lett.2011,13，2054-2057; (h) J.Wang, L.D.Heikkinen, H.Li, L.Zu, ff.Jiang, H.Xie,ff.Wang, Adv.Synth.Catal.2007, 349, 1052; (i) S.Nakamura, M.Hayashi, Y.Hiramatsu, N.Shibata, Y.Funahashi, T.Toru, J.Am.Chem.Soc.2009, 131,18240-18241.。上述这些方法目前还存在一些局限性，比如手性催化剂无法循环使用，或者对映选择性不是很高，或者催化剂非常昂贵，或者反应底物非常有限等等。不对称催化合成中手性催化剂的效果严重依赖底物。鉴于α -氨基膦酸及其酯衍生物拥有较高的生物活性，而且经常能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发新型光学活性α -氨基膦酸及其酯衍生物的高效的高对映选择性的制备方法，对新药筛选等有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、对映选择性良好的手性螺环磷酸催化制备光学活性α-氨基膦酸酯衍生物的方法。手性螺环磷酸催化制备光学活性α -氨基膦酸酯衍生物的方法，其特征是以手性螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中亚胺和亚膦酸二烷基酯在室温搅拌反应36 148小时，经柱层析纯化分离过程获得光学活性α-氨基膦酸酯衍生物；所述的亚胺、亚膦酸二烷基酯和手性螺环磷酸之间的摩尔比为1:1 3:0.05 0.1 ;
反应式为:
权利要求
1.一种手性螺环磷酸催化制备光学活性α-氨基膦酸酯衍生物的方法，其特征是以手性螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中亚胺和亚膦酸二烷基酯在室温搅拌反应36 148小时，经柱层析纯化分离过程获得光学活性α-氨基膦酸酯衍生物；所述的亚胺、亚膦酸二烷基酯和手性螺环磷酸之间的摩尔比为1:1 3:0.05 0.1 ; 反应式为:
2.根据权利要求1所述的手性螺环磷酸催化制备光学活性α-氨基膦酸酯衍生物的方法，其特征在于所述的手性螺环磷酸催化剂为具有结构式(I)的左旋或右旋光学活性的化合物:
3.根据权利要求1所述的手性螺环磷酸催化制备光学活性α-氨基膦酸酯衍生物的方法，其特征在于所述的有机溶剂是苯、甲苯或二甲苯。
全文摘要
本发明公开了一种手性螺环磷酸催化制备光学活性α-氨基膦酸酯衍生物的方法。它是以手性螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中亚胺和亚膦酸二烷基酯在室温搅拌反应，经简易后处理纯化过程制备得到高纯度的光学活性α-氨基膦酸酯衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷，催化剂稳定性好并可循环使用；所得光学活性α-氨基膦酸酯衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为有机合成中间体使用。
文档编号B01J31/02GK103073583SQ201310054149
公开日2013年5月1日 申请日期2013年2月20日 优先权日2013年2月20日
发明者沈小明, 莫凡, 李炉航, 赵彦彦, 林旭峰 申请人:浙江大学