血管紧张素ii受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用的制作方法

专利名称：血管紧张素ii受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用的制作方法
肾素-血管紧张素系统(RAS)的酶级联包含一系列生物化学过程，并正如众所周知的，有各种方法通过运用规范性介入来开辟治疗的可能性，例如高血压的治疗。
血管紧张肽原(一种α2-巨糖蛋白)在酶—肾素的作用下裂解为十肽血管紧张素I，它本身仅有非常弱的生物学活性。在所述级联的下一步中，通过主要结合于内皮中的酶—血管紧张素转换酶(ACE)的作用，其它两个氨基酸裂解下来，形成血管紧张素II。后者可认为是最强的天然的血管收缩剂之一。
血管紧张素II的血管收缩作用是通过它对平滑肌细胞的作用，通过刺激肾上腺素能激素—肾上腺素和去甲肾上腺素的形成及由于去甲肾上腺素形成增加交感神经系统的活性产生的。另外，血管紧张素II影响电解质平衡，例如在肾脏产生抗尿钠排泄和抗利尿作用，因此一方面促进脑垂体释放肽—后叶加压素，另一方面促进肾小球(adrenalglomerulosa)释放醛固酮。所有这些影响在血压调节中都发挥重要作用。
血管紧张素II与靶细胞表面的特异性受体相互作用。到目前为止，已经成功地取得受体亚型，例如指定的AT1受体和AT2受体的识别。最近，人们花费大量精力来识别选择性地与AT1受体结合的物质。这些活性化合物称作血管紧张素II拮抗剂或血管紧张素II受体阻滞剂。例如，抑制AT1受体的结果是这些拮抗剂可用作抗高血压药或用于治疗充血性心衰。局部缺血性心脏病-急性心肌梗塞在工业化国家，局部缺血性心脏病是导致死亡的主要原因。局部缺血性心脏病的治疗基本上依赖三个策略中的一种，包括药物治疗，经皮经腔操作如冠状动脉血管成形术和atherectomy，和冠状动脉旁路移植术。尽管药物治疗保持抗局部缺血治疗的主流，但很多病人接受其它创伤性治疗来尝试恢复冠状动脉血流。然而，不仅在关于这些治疗方法的相对优点方面，而且在关于它们应该应用于那些局部缺血性心脏病的治疗和各方法更适宜于哪些类型的病人方面，展开了越来越强烈的讨论。
急性心肌梗塞(MI)侵袭大多数没有预先警告过的和临床上没有可检测危险因素的患者(Braunwald E.心脏病-心血管内科学教科书.1997)。当显示急性MI症状的病人来到医院的监护室时，急性MI的诊断要求病人必须具有(1)、心肌酶血浆浓度增加和(2)、典型的临床迹象和/或典型的ECG改变下列任一参数都将满足心肌酶增加的要求-总肌酸激酶(CK)至少是正常值上限的2倍，或者-CK-MB(muscle-brain)超过正常值的上限并且至少是正常CK的5％。
如果总CK或CK-MB是不可获得的，那么将采用下列参数来判断是否满足急性MI标准-肌钙蛋白T至少是正常值上限的3倍；-肌钙蛋白I至少是正常值上限的3倍。
在V.V.Murthy and A. Karmen，J.Clin.Labor，Analys.11125-128(1997)中公开了肌钙蛋白T作为MI血清标识物的应用。如果利用敏感的免疫测定方法来测定心脏病患者的肌钙蛋白T，可采取E.Davies等人在Clin.Biochem.30479-490(1997)中描述的分析方法和临床用法。
典型的ECG改变包括在两个或多个相关的ECG导联中出现ST段改变或T波改变，在两个或多个相关的ECG导联中产生新的病理性Q/QS波或者产生新的左束支阻断。
二级预防是指为进一步延缓冠心病突发事件的发生而实施治疗并因此在这些病人中继续保持预防性药物治疗的主要目标。
急性MI幸存者处于再发生梗塞或心跳停止的中度危险中。MI后的发病率和死亡率可能与心律不齐、左心室机能障碍和复发MI有关。在MI幸存者中，用阿司匹林来二级预防治疗。因为阿司匹林在二级预防心血管疾病中具有有效的保护作用，因此，阿司匹林在一级预防中可能的好处也已经被测试。然而，几项研究研究表明，只有有限的处于危险中的人得益于阿司匹林治疗。例如，就一级预防而言，仅在那些对冠心病突发事件具有无法控制的危险因素并且年龄超过50岁的男人中应该考虑使用阿司匹林(Cairns JA，Lewis HD，Meade TW，Sutton GC，Theroux P.Antithrombotic agents in coronaryartery disease.Chest 109(supp4)3805，1995)。急性心肌梗塞的二级预防MI痊愈后二级预防再梗塞和死亡的概念已经积极地研究几十年了。在证明各种介入治疗的功效中存在的问题与某些策略的无效和当MI后发病率和死亡率改善时，其好处难以得到证明有关。尽管二级预防药物试验通常是对一种治疗形式与空白进行测试，以便尝试证明所述治疗形式的好处，主治医师必须记住，对特殊病人训练有素的临床照顾远比死记硬背地使用在近期药物试验中发现有益的药物更重要。一级和二级预防-流行病学从流行病学观点来看，一级预防是通过个人和社会范围的作用来进行健康保护，如保持好的营养状态、身体的适应性和好的情绪。一级预防包括综合健康的推进和具体的保护方法。也可定义为通过改变易感性或减少易感个体的暴露来预防疾病。难以见到如何考虑作为一种方法来给予血管紧张素II拮抗剂iosartan以增强综合健康。意味着将血管紧张素II拮抗剂给予易感人群，在部分人群中可达到避免MI的目的(极难定量)。另一方面，二级预防包括可用于个体或群体早期检测和快速并有效地介入以恢复好的健康的所有方法。简而言之，二级预防的目的是通过缩短周期来降低流行。
ACE抑制剂已经被用于MI后病人的二级预防，即病人遭受他/她第一次MI时使用ACE抑制剂可防止与起初发病相关的并发症并因此改善生存。
AT1受体拮抗剂的发展提供除ACE抑制剂外的一种新的更特异药理学工具来抑制肾素-血管紧张素系统的酶级联。然而，在AT1受体拮抗剂和ACE抑制剂之间有区别的特征。一个是通过ACE抑制剂产生的缓激肽伴行加强作用来扩增的，但酶II和转化酶是同一个酶。缓激肽相关的机制是通过一氧化氮、前列腺素介导的，并且内皮衍生的高极性因子可以起ACE抑制剂不同的临床作用。而且，AT2的作用仍然是不清楚的，因为AT1受体的抑制作用导致AT2的增加。
另一方面，治疗暗示有效的方法(改变生命的风格，具体的药物如抗生素)，可以改变疾病的过程(如给予充血性心衰病人血管紧张素转换酶抑制剂以延长其生命)和/或使病因消失。一旦急性MI已经被诊断，病人可以用期望降低他/她死亡率并改善短期和长期预后的药物急性治疗。如用血管紧张素II拮抗剂缬沙坦治疗急性MI病人后的理论取决于临床前的初步科学研究，研究显示给予本发明化合物可减少心肌梗塞的面积，该作用是通过其影响左心室的功能进行的，是生存的主要决定因素之一。
本发明的目的是提供一种急性MI治疗和急性MI二级预防的治疗方法。
已惊奇地发现血管紧张素II受体拮抗剂可用于急性MI的治疗和急性MI的二级预防。
通过在一种确定的(公认的)对所述适应症的治疗与短期或长期应用治疗有效量血管紧张素II拮抗剂的功效进行比较研究，并由此来证明所述有益作用。例如，通过在具有统计学意义的前瞻性、多国、多中心、双盲、随机、积极受控制的临床研究中评价两对比组病人来设计相应的研究。第一组包含具有易患急性MI高危因素，例如，显示相应的危险因素如紧张状态、高血压、糖尿病、高体重、家族史等的人群，用治疗有效量血管紧张素II受体拮抗剂进行治疗，同样地，第二组也包含具有易患急性MI高危因素的人群，然而，用治疗血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利进行治疗。该研究持续时间是可变的并依赖于是否达到预先指定的数目或初期的终点。例如，该研究持续时间在正常情况下可能至少要4年，其中包括18个月的登记注册，但也可能是更短的。所有的数据和安全性由一个独立的监督部门通过在研究期间的各时间点进行分析来监督。
为了满足急性MI的标准(参见上文)，(1)、所有病人心肌酶的血浆浓度必须增加，如总肌酸-激酶(CK)至少为正常值上限的两倍或者CK-MB超过正常值的上限并且至少是总CK的5％，和(2)、所有病人必须具有典型的临床表现和/或典型的ECG改变，例如包括在两个或多个相关的EGG导联中出现ST段改变或T波改变或者包括产生新的左束支阻断。
由此可证明，长期应用血管紧张素II受体拮抗剂可用于急性MI的治疗和急性MI的二级预防。
本发明提供一种用于急性MI的治疗和急性MI的二级预防的药物制剂，它包含单独的或与其它适宜的急慢性期MI治疗剂(活性组分)如ACEIs、β阻滞剂、阿司匹林等组合的AT1受体拮抗剂或其可药用盐，用于治疗急性MI，特别是大量群体(包括高危病人)。
可与AT1受体拮抗剂组合使用的优选的其它适宜的急慢性期MI治疗剂(活性组分)是ACE抑制剂，包括但不限于阿拉普利、苯那普利、苯那普利特(benazeprilat)、卡托普利、色那普利(ceronapril)、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利特(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培多普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、特卡普利(temocapril)和群多普利。
组合的药物制剂可同时、分别或依次用于治疗急性MI并且也可用于急性MI的二级预防，制剂含有AT1受体阻滞剂和可用于该治疗的其它适宜的急慢性期MI的治疗剂，如选自ACE抑制剂、β阻滞剂和阿司匹林，制剂为单位剂量形式，与可药用载体混合。
用于急性MI治疗和急性MI二级预防的药物组合物含有AT1受体阻滞剂和可用于该治疗的其它适宜的急慢性期心肌梗塞的治疗剂，如选自ACE抑制剂、β阻滞剂和阿司匹林，或其可药用盐和可药用载体。
所有更多的惊奇是实验发现联合给药不仅产生有利的特别是补足和协同的治疗作用，而且组合治疗产生其它益处如惊奇地延长功效、更广的治疗适应症和对与急性MI相关疾病和病症的惊奇的有利作用。
进一步的益处是本发明组合更低剂量的各个药物，这可用于减小剂量如不仅使所需剂量常常更小而且也使使用频率降低，或可用于降低副作用的发生率。这取决于被治疗病人的需要和条件。
本发明也提供单独的或与其它适宜的急慢性期MI治疗剂(活性组分)如ACEIs、β阻滞剂、阿司匹林等组合的血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐在制备用于治疗急性MI，和急性MI二级预防，特别是易感群体(包括高危病人)的药物中的用途。
本发明进一步提供一种用于治疗急性MI，和急性MI二级预防，特别是易感群体(包括高危病人)的方法，该方法包括给予温血动物，包括人单独的或与其它适宜的急慢性期MI治疗剂(活性组分)如ACEIs、β阻滞剂、阿司匹林等组合的治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐。
本发明也提供单独的或与其它适宜的急慢性期MI治疗剂(活性组分)如ACEIs、β阻滞剂、阿司匹林等组合的血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐用于治疗急性MI，和急性MI二级预防，特别是易感群体(包括高危病人)用途。
血管紧张素II受体拮抗剂包括不同结构特征的化合物。例如，可提及的化合物有欧洲专利申请公开号443983(EP443983)所列的，特别是所要求保护的化合物和操作实施例的最终产物，所要求保护的主题引入本申请供参考。
优选具有式(I)结构的(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2，(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]胺[缬沙坦]及其可药用盐。 此外，本申请引入欧洲专利申请中公开号为253310(EP 253310)的化合物，特别是在化合物权利要求和工作实施例终产品中列出的化合物供本文参考。
优选具有下式结构的化合物[Losartan]及其可药用盐。 此外，本申请引入欧洲专利申请中公开号为403159(EP 403159)的化合物，特别是在化合物权利要求和工作实施例终产品中列出的化合物供本文参考。
优选具有下式结构的化合物[Eprosartan]及其可药用盐。 此外，本申请引入PCT专利申请中公开号为WO 91/14679的化合物，特别是在化合物权利要求和工作实施例终产品中列出的化合物供本文参考。
优选具有下式结构的化合物[伊贝沙坦]及其可药用盐。 此外，本申请引入欧洲专利申请中公开号为420237(EX 420237)的化合物，特别是在化合物权利要求和工作实施例终产品中列出的化合物供本文参考。
优选具有下式结构的化合物[E-1477]及其可药用盐。 此外，本申请引入欧洲专利申请中公开号为502314(EX 502314)的化合物，特别是在化合物权利要求和工作实施例终产品中列出的化合物供本文参考。
优选具有下式结构的化合物[Telmisartan]及其可药用盐。 此外，本申请引入欧洲专利申请中公开号为459136(EX 459136)的化合物，特别是在化合物权利要求和工作实施例终产品中列出的化合物供本文参考。
优选具有下式结构的化合物[Candesartan]及其可药用盐。 此外，本申请引入欧洲专利申请中公开号为504888(EX 504888)的化合物，特别是在化合物权利要求和工作实施例终产品中列出的化合物供本文参考。
优选具有下式结构的化合物[SC-52458]及其可药用盐。 此外，本申请引入欧洲专利申请中公开号为514198(EX 514198)的化合物，特别是在化合物权利要求和工作实施例终产品中列出的化合物供本文参考。
优选具有下式结构的化合物[Saprisartan]及其可药用盐。 此外，本申请引入欧洲专利申请中公开号为475206(EX 475206)的化合物，特别是在化合物权利要求和工作实施例终产品中列出的化合物供本文参考。
优选具有下式结构的化合物及其可药用盐。 此外，本申请引入PCT专利申请中公开号为WO 93/20816的化合物，特别是在化合物权利要求和工作实施例终产品中列出的化合物供本文参考。
优选具有下式结构的化合物[ZD-8731]及其可药用盐。 例如，至少具有一个碱性中心的血管紧张素II受体拮抗剂可形成酸加成盐。例如，形成这些酸加成盐所使用的酸包括强无机酸如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸如未取代或由卤素取代的C1-C4链烷烃羧酸如乙酸，饱和或不饱和二羧酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，羟基羧酸如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，氨基酸如天门冬氨酸或谷氨酸，或苯甲酸；或有机磺酸如未取代的或由卤素取代的C1-C4链烷烃磺酸或芳基磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸。适宜的与碱形成的盐的实例为金属盐如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或与氨或有机胺如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺如乙基胺、叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基苯基胺，或单-、二-或三-羟基低级烷基胺如单-、二-或三-乙醇胺形成的盐。此外可形成相应的内盐。
药物制剂可通过肠内如口服，也可以通过直肠或非肠道形式给予温血动物，其中，所述制剂单独或与常规药用辅助物一起包含具有药理学活性的化合物。例如，所述药物制剂包含大约0.1％-100％，优选大约1％-80％的活性化合物。例如，药物制剂可以以单位剂量形式，如包衣片、片剂、胶囊剂、栓剂以及安瓿形式通过肠内或非肠道并且也可以通过眼睛给予。这些制剂可通过已知的方法，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥过程制备。因此，可通过将活性化合物与固体赋形剂合并，如果需要，将所得到的混合物制粒，并且如果需要或有必要，将混合物或颗粒加入适宜的辅助物后加工成片剂或包衣片芯。
活性化合物的剂量可依赖于各种因素，如给药方式、温血动物的种类、年龄和/或个人病症。正常地，在口服给药情况下，估计病人每日剂量大约为10mg-360mg，例如当给予缬沙坦时，每日剂量大约为40mg、80mg、160mg或320mg。
优选的血管紧张素II受体拮抗剂是缬沙坦。缬沙坦将以适宜的剂量单位形式，例如胶囊剂或片剂形式给予，其中，所述剂量形式中包含治疗有效量例如大约20mg-320mg可给予需要治疗病人用于二级预防MI的缬沙坦。活性组分的用法为每天不超过3次，例如，开始时每天剂量为20mg或40mg，渐渐增至每天80mg并进一步增至每天160mg-320mg缬沙坦。优选地，缬沙坦每天给予两次，每次剂量分别为80mg或160mg。例如，相当的剂量可以在早晨、中午或晚上服用。优选每天2次(b.i.d.)给药。
优选的药物组合物剂量是治疗有效的剂量，特别是那些可在市场上购得的剂量。特别优选的是低剂量组合物。例如，当使用ACE抑制剂时，ACE抑制剂的优选剂量单位形式是片剂或胶囊剂，其中包含大约5mg-20mg，优选5mg、10mg或20mg苯那普利；大约6.5mg-100mg，优选6.25mg、12.5mg或25mg、50mg、75mg或100mg卡托普利；大约2.5mg-20mg，优选2.5mg、5mg、10mg或20mg依那普利；大约10mg-20mg，优选10mg或20mg福辛普利；大约2.5mg-4mg，优选2mg或4mg培多普利；大约5mg-20mg，优选5mg、10mg或20mg喹那普利；或大约1.25mg-5mg，优选1.25mg、2.5mg或5mg雷米普利。优选每天3次(t.i.d.)给药。
下列实施例用于解释上述发明；然而，它无意以任何方式限制本发明范围。制剂实施例1膜包衣片剂
*)在加工过程中除掉例如，如下制备膜包衣片剂将缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮、部分胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/二氧化硅气凝胶200、二氧化硅和硬脂酸镁在扩散混合器中预混合，然后通过筛磨过筛。所得到的混合物再次在扩散混合器中预混合，在滚动的压紧机中压紧，然后通过筛磨过筛。向所得到的混合物中加入剩余的胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/二氧化硅气凝胶200，在扩散混合器中制备最终混合物。整个混合物在旋转压片机上压片并通过在带孔包衣锅中使用Diolack洋红，用膜包衣该片剂。制剂实施例2膜包衣片剂
例如，如制剂实施例1所述制备膜包衣片剂制剂实施例3膜包衣片剂
*)Opadry棕OOF16711着色剂组合物如下列表显示。**)在加工过程中除掉Opadry组合物
例如，如制剂实施例1所述制备膜包衣剂。制剂实施例4胶囊剂
例如，如下制备片剂制粒/干燥在流化床制粒机中，用溶解在纯净水中的聚维酮和十二烷基硫酸钠的制粒溶液，将缬沙坦和微晶纤维素喷雾制粒。所得到的颗粒在流化床干燥器中干燥。研磨/混合将干燥的颗粒与交联聚维酮和硬脂酸镁一起研磨。然后将所得到的物质在conieal srew型混合器中混合大约10分钟。胶囊化在所控制的温度和湿度条件下，将混合的批量颗粒填充到空的硬明胶胶囊中。将填充完毕的胶囊除尘，目视检查，重量核对并检疫(quarantied)直至通过质量保证部门的检查。制剂实施例5胺囊剂
例如，如制剂实施例4所述制备该制剂制剂实施例6硬明胶胶囊剂
制剂实施例7例如，可如下制备包含活性组分，例如(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-丙酰基-N-[2’(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基-甲基]胺的硬明胶胶囊剂组成(1)、缬沙坦 80.0mg(2)、微晶纤维素 110.0mg(3)、聚维酮K30 45.2mg(4)、十二烷基硫酸钠 1.2mg(5)、交联聚维酮 26.0mg(6)、硬脂酸镁 2.6mg将成分(1)和(2)用成分(3)和(4)的水溶液制粒。将成分(5)和(6)加到干燥的颗粒中并将混合物填充到No.1硬明胶胶囊中。
权利要求
1.血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐在生产用于治疗急性心肌梗塞(MI)和二级预防急性MI的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，血管紧张素II受体拮抗剂与其它适宜的活性组分组合用于制备治疗急性心肌梗塞(MI)和二级预防急性MI的药物。
3.权利要求1或2的应用，用于制备治疗易感群体，包括高危病人的药物。
4.权利要求1-3的任一应用，其中AT1-受体拮抗剂是选自(a)-(k)化合物或其可药用盐 和
5.权利要求1-3的任一应用，其中血管紧张素II受体拮抗剂是具有下列结构式的缬沙坦或其可药用盐。
6.权利要求2-5的任一应用，其中用于治疗急性MI和二级预防急性MI的其它适宜的活性组分选自阿拉普利、苯那普利、苯那普利特、卡托普利、色那普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利特、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培多普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、特卡普利和群多普利。
7.权利要求6的应用，其中其它适宜的活性组分是卡托普利。
8.一种治疗急性MI和二级预防急性MI的药物组合物，它包含AT1-受体拮抗剂和用于急性和慢性心肌梗塞的治疗的其它适宜的活性组分或其可药用盐以及可药用载体，活性组分选自ACE抑制剂、β阻滞剂和阿司匹林。
9.权利要求8药物组合物，供同时、分别或依次使用。
全文摘要
本发明涉及血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐在生产用于治疗急性心肌梗塞(MI)和二级预防急性MI的药物中的应用。
文档编号A61K31/55GK1337879SQ00803157
公开日2002年2月27日 申请日期2000年1月24日 优先权日1999年1月26日
发明者J·M·曼, P·奥杜, E·M·纽哈特 申请人:诺瓦提斯公司