具有血管紧张素II受体拮抗作用和PPARγ活化活性的化合物的制作方法

专利名称：：具有血管紧张素II受体拮抗作用和PPARγ活化活性的化合物的制作方法具有血管紧张素II受体拮抗作用和PPARy活化活性的化合物发明背景本发明涉及具有血管紧张素II受体拮抗作用和PPARy活化活性的化合物。美国专利US5，338，740和Carpino等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,(1994),Vol.4，No.1，93-8中披露了某些取代的[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶类为血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。这些化合物用于治疗高血压，青光眼，肾病，充血性心力衰竭，认知功能障碍和涉及血管紧张素II作用的其它疾患。美国公开号US2003/0158090中披露了治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予血管紧张素II系统的抑制剂和抗糖尿病药。W02004/017896中披露了治疗高血压和2型糖尿病，代谢综合征或前驱糖尿病的方法，所述方法包括给予双向PPARoc/y(过氧化物酶体增殖物激活受体a/y)激动剂和血管紧张素11I型受体拮抗剂的联合用药。双向PPARa/Y激动剂与仅具有PPARy活性的格列酮类相比具有pparoc和ppary活性。W02004/014308和美国公开号US2004/0127443中披露了治疗方法和为血管紧张素III型受体拮抗剂(ARB)并且还可以增加PPAR的活性的化合物。这些分子用于治疗的疾病为2型糖尿病，代谢综合征，胰岛素抵抗和炎性病症。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)为配体活化的转录因子细胞核受体超家族中的成员。已经从小鼠和人中克隆了PPAR的三种亚型即PPARoc,PPARy和PPAR5。PPAR为碳水化合物和脂质代谢，细胞生长和分化，表型转变，细胞凋亡，新生血管形成，免疫调节和炎症应答的重要调节剂。活化PPAR的化合物用于治疗和预防各种临床病症，诸如2型糖尿病，胰岛素抵抗，超高胰岛素血症，高血脂症，高甘油三酯血症和代谢综合征。2型糖尿病与广泛的不同疾患相关，诸如高血糖症，胰岛素抵抗，超高胰岛素血症，超重，高血压和血脂异常(高甘油三酯血症和低水平的高密度脂蛋白)，它们可以导致动脉内沉积斑块。这一相关疾患群通常称作代谢综合征并且与心脏病风险升高密切相关。可以活化PPAR的已知化合物的实例包括主要活化PPARy或PPARy和PPARa的瘗唑啉二酮类(例如罗格列酮，吡格列酮，MK767(KRP-297)，MCC-555,萘格列酮，巴格列酮，利格列酮)和可以活化PPARa，PPARy和PPAR5的任意组合的非-漆唑啉二酮类，为JTT-501,LSN862,腳4832,LM4156，LY510929，LY519818，TY51501，X334;某些基于酪氨酸的衍生物，诸如GW1929和GW7845;基于苯基乙酸的衍生物；吩p恶嗪苯基丙酸衍生物，诸如DRF2725，DRF2189;基于肉桂酸和二氢肉桂酸的衍生物，诸如替格列扎(AZ242))和3-苯基-7-丙基苯并异嚙哇类(AdamsAD等，BioorgMedChemLett.(2003)13:931-5)，它们可以活化PPARy与PPARct或PPAR5的组合或PPARcx和PPAR5二者。具有ppary激动剂活性的分子用于治疗2型糖尿病并且已知可减轻胰岛素抵抗，高血糖症，超高胰岛素血症和高甘油三酯血症。然而，PPARv激动剂并不用于治疗高血压。具有血管紧张素II受体拮抗剂活性的分子用于治疗高血压。对具有血管紧张素II受体拮抗剂和PPARy激动剂活性的可以用于治疗诸如2型糖尿病，胰岛素抵抗，超高胰岛素血症，高血脂症，高甘油三酯血症，代谢综合征，充血性心力衰竭或高血压这类疾患的分子存在需求。仍然存在对具有血管紧张素II受体拮抗作用和PPARy活化活性并且可以用于治疗，预防或减少本文所述疾病表现的药剂的需求。发明概述本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式I其中^为(d-C)烷基或乙氧基；R2为(d-C8)烷基，(C厂Cs)烯基或(C2-C8)炔基，所述的(C广Cs)烷基，(C广C8)烯基或(C广C8)炔基独立地被如下基团单-,二-或三-取代羟基，(d-C》烷基羰基氧基，爷基羰基氧基，(d-C》烷氧基，闺素，三氟甲基，腈，氧代或任选具有l-3个独立地选自1，2或3个N，一个O或一个S的杂原子的3-8元部分饱和，完全饱和或完全不饱和环，并且所述的3-8元环任选独立地被卣素，(Cr"CJ烯基，(C广C》烷基，羟基，(d-Cj烷氧基，(C广C0烷硫基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(d-。烷氧羰基或单-N-或二-N，N-(C广CJ烷氨基单-，二-或三-取代，其中所述的(d-C6)烷基取代基任选独立地被卤素，羟基，(C「C6)烷氧基，(d-C,)烷硫基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(d-C6)烷氧羰基或单-N-或二-N,N-(d-CJ烷氨基单-，二-或三-取代，并且其中所述的(d-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；且W为CH3。本发明的另一个方面涉及治疗哺乳动物(包括人在内)的高血压，肥胖，超重疾患，高甘油三酯血症，高血脂症，低ot-脂蛋白血症，X综合征(代谢综合征)，糖尿病(尤其是II型)，超高胰岛素血症，葡萄糖耐量降低，胰岛素抵抗，糖尿病并发症，动脉粥样硬化，冠心病，血胆脂醇过多，炎症，血栓形成或充血性心力衰竭的方法，所述方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物，该化合物的前体药物或该化合物或前体药物的药学上可接受的盐。本文还提供了包含药学有效量的本文所述的一种或多种化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。本发明还涉及用于治疗哺乳动物(包括人在内)的肥胖，超重疾患，高甘油三酯血症，高血脂症，低ot-脂蛋白血症，X综合征，糖尿病(尤其是II型)，超高胰岛素血症，葡萄糖耐量降低，胰鸟素抵抗，糖尿病并发症，动脉粥样硬化，高血压，冠心病，血胆脂醇过多，炎症或充血性心力衰竭的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的媒介物，稀释剂或载体。本发明还涉及联合用药组合物，其包含治疗有效量的组合物，该组合物包含第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物为抗高血压药；和/或任选药用媒介物，稀释剂或载体。本发明的另一个方面为治疗哺乳动物高血压的方法，所述方法包括对患有高血压的哺乳动物给予第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐；和第二种化合物，所述的第二种化合物为抗高血压药，其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。本发明的另一个方面为试剂盒，所述试剂盒包含a.第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，媒介物或稀释剂，它们在第一种单位剂型中；b.第二种化合物，所述的第二种化合物为抗高血压药和药学上可接受的媒介物，稀释剂或载体，它们在第二种单位剂型中；和C.包含所述的第一种和第二种剂型的装置，其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。本发明还涉及联合用药组合物，其包含治疗有效量的组合物，该组合物包含第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物为抗糖尿病药；和/或任选药用媒介物，稀释剂或载体。本发明的另一个方面为治疗哺乳动物糖尿病的方法，所述方法包括对患有糖尿病的哺乳动物给予第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐；和第二种化合物，所述的第二种化合物为抗糖尿病药，其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。本发明的另一个方面为试剂盒，所述试剂盒包含a.第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的媒介物，稀释剂或载体，它们在第一种单位剂型中；b.第二种化合物，所述的第二种化合物为糖尿病治疗药和药学上可接受的媒介物，稀释剂或载体，它们在第二种单位剂型中；和c.包含所述的第一种和第二种剂型的装置，其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。本发明还涉及联合用药组合物，其包含治疗有效量的组合物，该组合物包含第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物为抗动脉粥样硬化药；和/或任选药用媒介物，稀释剂或载体。本发明的另一个方面为治疗哺乳动物动脉粥样硬化的方法，所述方法包括对患有动脉粥样硬化的哺乳动物给予第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐；和第二种化合物，所述的第二种化合物为抗动脉粥样硬化药，其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。本发明的另一个方面为试剂盒，所述试剂盒包含a.第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的媒介物，稀释剂或载体，它们在第一种单位剂型中；b.第二种化合物，所述的第二种化合物为抗动脉粥样硬化药和药学上可接受的载体，媒介物或稀释剂，它们在第二种单位剂型中；和c.包含所述的第一种和第二种剂型的装置，其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。本发明还涉及联合用药组合物，其包含治疗有效量的组合物，该组合物包含第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物为减肥药；和/或任选药用媒介物，稀释剂或载体。本发明的另一个方面为治疗哺乳动物肥胖的方法，所述方法包括对患有肥胖的哺乳动物给予第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐；和第二种化合物，所述的第二种化合物为减肥药，其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。本发明的另一个方面为试剂盒，所述试剂盒包含a.第一种化合物，所述的第一种化合物为式I的化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的媒介物，稀释剂或载体，它们在第一种单位剂型中；b.第二种化合物，所述的第二种化合物为减肥药和药学上可接受的稀释剂，媒介物或载体，它们在第二种单位剂型中；和c.包含所述的第一种和第二种剂型的容器，其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。将本文涉及的所有专利和专利申请引入本文作为参考。本发明的其它特征和优点从描述本发明的本说明书和待批权利要求中显而易见。附图简述图1为表示实施例IO化合物的晶型A，即(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇为结晶的特征性x-射线粉末衍射图案(垂直轴强度(CPS);水平轴26(度))。图2为表示实施例10c化合物的晶型B,即(S)-l-(3-(aS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇为结晶的特征性x-射线粉末衍射图案(垂直轴强度(CPS);水平轴26(度))。图3为实施例16的l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡淀-5-基)-2-甲基丙-2-醇晶型A的特征性x-射线粉末衍射图案(垂直轴强度(CPS);水平轴26(度))。图4为实施例16的l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基丙-2-醇晶型B的特征性x-射线粉末衍射图案(垂直轴强度(CPS);水平轴26(度))。图5为实施例13的2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3-((S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶晶型A的特征性x-射线粉末衍射图案(垂直轴强度(CPS);水平轴26(度))。发明详述命名为A组的优选组化合物包含具有如上所示的式I的那些化合物或其药学上可接受的盐，其中W为(C「C4)烷基；且R2为(C「C8)烷基，所述的(C「C8)烷基独立地被羟基，(d-C5)烷基羰基氧基，千基羰基氧基，(C「C》烷氧基，卣素，酮基或任选具有1或2个N的5-6元部分饱和，完全饱和或不饱和环单-或二-取代，且所述的5-6元环任选独立地被羟基，卣素，(C「C》烷氧基，(d-C4)烷基或氧代单-，二-或三-取代。在A组中优选的命名为B组的一组化合物包含那些化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为(C2-C5)烷基，所述的(C2-C5)烷基被羟基或(d-C5)烷基羰基氧基，千基羰基氧基单-取代。在A组中优选的命名为C组的一组化合物包含那些化合物或其药学上可接受的盐，其中R'选自(C广CJ烷基，所述的(C2-G)烷基被(C「C3)烷氧基单-取代。在A组中优选的命名为D组的一组化^^物包含那些化合物或其药学上可接受的盐，其中R'选自(C广C》烷基，所述的(C2-C5)烷基被任选具有1或2个N的5-6元部分饱和，完全饱和或不饱和环单-取代，且所述的5-6元环任选独立地被羟基，卣素，(d-C3)烷氧基，(d-CJ烷基或氧代单-，二-或三-取代。在A组中优选的命名为E组的一组化合物包含那些化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自(C2-C》烷基，所述的(C广Cs)烷基被羟基，(d-C》烷基羰基氧基，节基羰基氧基或(d-C3)烷氧基单-取代，且被任选具有1或2个N的5-6元部分饱和，完全饱和或完全不饱和环单-取代，且所述的5-6元环任选独立地被羟基，)S素，(C广C》烷氧基，(d-C》烷基或氧代单-，二-或三-取代。在B组中优选的命名为F组的一组化合物包含那些化合物或其药学上可接受的盐，其中W为乙基;R2为(C2-C5)烷基，所述的(C2-C5)烷基被羟基或(d-C5)烷基羰基氧基，节基羰基氧基单-取代。在C组中优选的命名为G组的一组化合物包含那些化合物或其药学上可接受的盐，其中W为乙基；R2选自(CfC4)烷基，所述的(C2-C4)烷基被(C广C》烷氧基单-取代。本发明的另一个方面涉及如下化合物a.(S)-1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙+醇)；b.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；c.1-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇；d.2-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙醇；或e.乙酸2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙基酯或其药学上可接受的盐。尤其优选的化合物为\、OHN二NN;、NH本发明的另一个方面为如下化合物:N=N/、M^NH本发明的另一个方面为如下化合物:M^NH本发明的另一个方面为如下化合物:<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>本发明的另一个方面为如下化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>本发明的另一个方面涉及式HA的化合物或其药学上可接受的<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>其中R'选自乙基，正丙基，异丙基，环丙基;基和叔丁基；正丁基，仲丁基，异丁R2为被1或2个选自OH，C「C3烷氧基，C(0)0Ra或C(0)NRaRb和C3-C6环烷基的基团取代的正丁基；IT选自H,d-C6烷基，-(CH2)H-(C厂C7环烷基)，苯基和节基；Rb选自H和d-C6烷基；且R3选自CH3。本发明的另一个方面涉及式IIIA的化合物或其药学上可接受的其中W选自乙基，正丙基异丙基，环丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基；R2为被1或2个选自OH，C「C3烷氧基,C(0)0Ra或C(0)NRaRb和C3-C6环烷基的基团取代的异丁基；r选自H，C「C6烷基，-(CH2)。-3-(C3-C7环烷基)，苯基和节基；Rb选自H和C「C6烷基；且W为CH3。本发明的另一个方面为如下化合物(S，S)一4一(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四哇-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-丁-2-醇；(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚HN、N'式IIIA-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(S)-1-(2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-醇；3-((1S)一5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-IH-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；1-((S)-2-乙基-7-曱基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-2-醇；3-((1S)-5-(2-(l^四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1^茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基丙-2-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-6]吡啶；3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-li^茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3^咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-2-乙基-7-甲基-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-2-乙基一(5-乙基-[l，3,4]喁二唑-2-基甲基)-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)—(S)-苯基-曱醇；(S)-(2-乙基-7-甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-(R)-苯基-甲醇；2-(S)-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-(S)-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基甲基)-环己酮；和2-(R)-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基甲基)-环己酮；或其药学上可接受的盐。式L式I中间体包括式L的化合物，其中W为(C广C,)烷基或乙氧基；X为氯，溴，氰基，CH肌CH0，C00Me，(d-C8)烷基或-(CH2)m-(C「C6)环烷基；W为CH3;其中m为0或l;且其中R1和R2中的环烷基可以任选被1个甲基取代。式L的有用的中间体化合物的实例包括(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪喳并[4，5-b]p比咬；(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-溴-2-乙基-7-曱基-3H-咪哇并[4，5-b]p比咬；(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-氰基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-羟基甲基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-甲基3-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸酯；(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛；和(S)-5-烯丙基-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡淀。制备式I的化合物的其它有用的中间体为式LI和式LII的化合物。式LII其中R'为(d-C4)烷基或乙氧基；X为C1，Br,諦丙基，(C3-C8)烷基或-(CH2L-(C3-C6)环烷基；f为CH3;其中m为0或1;且其中R'和W中的环烷基可以任选被1个甲基式LI的有用的中间体化合物的实例包括N-(6-烯丙基-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)丙酰胺；N-(6-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)丙酰胺。式LII的有用的中间体化合物的实例包括5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5-溴-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸曱酯；2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-曱腈；5-烯丙基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5-异丁基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5-环丙基甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;2-乙基-5-环丁基甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;2-乙基-5-环戊基甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;2-乙基-5-环己基甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬。取代。中间体LIII为(R)-5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-醇。中间体LIV为(S)-5-溴-2,3-二氢-lH-茚-l-胺。式I化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成和碱加成的盐。合适的酸加成的盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐，己二酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，碳酸氬盐/碳酸盐，硫酸氢盐/硫酸盐，硼酸盐，樟脑酸盐，柠檬酸盐，环氨酸盐，乙二磺酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖醛酸盐，六氟磷酸盐，羟苯酰苯酸盐，盐酸盐/氯化物，氢溴酸盐/溴化物，氬碘酸盐/殃化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，曱磺酸盐，曱基硫酸盐，naphthylate,2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，乳清酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，磷酸盐/磷酸氬盐/二氬磷酸盐，焦谷氨酸盐，糖二酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，鞣酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐和羟萘甲酸盐。合适的碱式盐由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝，精氨酸，节星青霉素，钙，胆碱，二乙胺，二乙醇胺，甘氨酸，赖氨酸，镁，葡甲胺，环匹罗司乙醇胺，钾，钠，氨丁三醇和锌的盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。就合适的盐的综述而言，参见Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse(Wiley-VCH，2002)。本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用的术语"溶剂合物"用于描述包含本发明化合物与一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇的分子复合物。术语"水合物"在所述的溶剂为水时使用。药学上可接受的溶剂合物包括水合物和其它溶剂合物，其中结晶溶剂可以为同位素取代的，例如020，d广丙酮，d广DMS0。本发明范围内包括复合物，诸如笼形包合物，药物-主体包合络合物，其中，与上述溶剂合物相反，药物和主体以化学计算或非化学计算量存在。还包括含药物的两种或多种有机和/或无机成分的可以以化学计算或非化学计算量存在的复合物。所得复合物可以为离子化的，部分离子化的或非离子化的。就这类复合物的综述而言，参见Haleblian的JPharmSci，M(8)，1269-1288(1975年8月)。本发明的化合物包括如上述定义的式I的化4、物，如上文定义的多晶型物及其异构体(包括旋光异构体，几何异构体和互变异构体)和式I的同位素标记的化合物。可以将本发明的化合物作为前体药物给药。因此，自身几乎没有或没有药理学活性的式I化合物的某些衍生物在给药入身体或其上时可以通过例如水解裂解被转化成具有期望活性的式I的化合物。这类衍生物称作"前体药物"。[有关前体药物的应用的额外信息可以在"Pro-drugsasNovelDeliverySystems"，Vol.14,ACSSymposiumSeries(THiguchi和WStella)和"BioreversibleCarriersinDrugDesign",PergamonPress,1987(ed.EBRoche,AmericanPharmaceuticalAssociation)中找到。]侈ij^口，3口侈iJ^口HBundgaard在"DesignofProdrugs"(Elsevier,1985)中所述，可以通过用本领域技术人员称作"前-结构部分"的某些结构部分取代存在于式I化合物上的适宜官能团生产前体药物。这类前体药物的某些实例包括i其中式I的化合物包含羧酸官能团(-C00H)，其酯，例如用(d-Cs)烷基取代氢；ii其中式I的化合物包含醇官能团(-0H)，其醚，例如用(d-O烷酰氧基甲基取代氢；和iii其中式I的化合物包含伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R^H)，其酰胺，例如用(d-d。)烷酰基取代一个或两个氢。此外，式I的某些化合物自身可以作为式I的其它化合物的前体药物起作用。在1-茚满碳原子上包含额外的不对称碳原子的式I的化合物可以作为两种或多种立体异构体存在。如果式I的化合物包含烯基或亚烯基或环烷基，那么几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。如果该化合物包含，例如酮基或肝基或芳香结构部分，那么可以出现互变异构现象("互变异构现象")。由此单一化合物可以表现出一种以上类型的异构现象。本发明请求保护的化合物范围内包括式(I)化合物的所有立体异构体，几何异构体和互变体形式，包括表现出一种以上类型异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。还包括酸加成或碱式盐，其中抗衡离子为旋光的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸或外消旋物，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。本发明包括式(I)的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，而原子量或质量数不同于实际通常测定的原子量或质量数的原子取代。适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括如下元素的同位素氢，诸如2H和311，碳，诸如"C，"C和"C，氯，诸如"C1，氟，诸如"F，碘，诸如1231和1251，氮，诸如"N和"N，氧，诸如150，170和180，磷，诸如32P和石克，诸如35S。式(I)的某些同位素标记的化合物，例如掺入了放射性同位素的那些用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚，^3H和碳-14,伊"C鉴于其易于掺入和易于检测的方式而特别用于这一目的。使用较重的同位素，诸如氘，伊2H取代可以因较大的代谢稳定性而提供一定的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低且由此可以在某些情况下优选。使用正电子发射同位素，诸如HC，18F，150和"N取代可以用于检验底物受体存留期间的正电子发射断层成像(PET)研究。一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与附带的实施例和制备中所述那些类似的方法，使用合适的同位素标记的试剂取代上述使用的未标记的试剂制备式(I)的同位素标记的化合物。代谢综合征(x综合征)为正在逐步增加的常见临床病症，它意旨大量心血管疾病的危险因素，包括内脏肥大，胰岛素4氐抗，高血压，紊乱的葡萄糖代谢和血脂异常。一般而言，如果存在那些危险因素中的三种，则认为患者具有代谢综合征。代谢综合征显著增加发生2型糖尿病的可能性和心血管发病率和死亡率的风险。本文涉及的"治疗"包括治愈，减緩和预防性治疗。本文所用的表达方式"反应-惰性溶剂，，和"惰性溶剂，，意旨不以对所需产物产率产生不良影响的方式与原料物质，试剂，中间体或产物发生相互作用的溶剂或其混合物。所谓"药学上可接受的"意旨必须与制剂中的其它成分相容并且对其接受者而言无害的载体，稀释剂，赋形剂和/或盐。本文所用的术语"药学有效量"意旨足以治疗，预防或减緩或减少症状和本文所述适应征的生理表现发作的式I化合物的用量。术语"室温"意旨18-25。C的温度，"HPLC"意旨高压液相色谱法，"MPLC"意旨中压液相色语法，"TLC"意旨薄层色i普法，"MS"意旨质谱，"NMR"意旨核磁共振波谱法，"DCM"意旨二氯甲烷，"DMS0"意旨二甲基亚砜，"DME"意旨二曱氧基乙烷，"EtOAc"意旨乙酸乙酯，"MeOH"意旨曱醇，"Ph"意旨苯基，"Pr，，意旨丙基，"三苯曱基"意旨三苯基曱基，"ACN"意旨乙腈，"DEAD"意旨偶氮二甲酸二乙酯且"DIAD"意旨偶氮二曱酸二异丙酯。本文所述的烷基，烯基和炔基和烷氧基的烷基结构部分包括具有所示碳原子数的直链或支链基团，包括，例如甲基，甲氧基，乙基，苯乙烯，丙基，异丙基，异丙氧基，烯丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，戊基，异戊基和2-甲基丁基。术语卣素(halo)或卣素(halogen)意旨F，Cl，Br或I。作为实例，任选独立地包含至少l-3个环氮原子并且任选具有1-3个额外的环杂原子N，1个0或1个S的3-8元环包括氮杂环丁烷，氧杂氮杂环丁烷，噁唑，异噍唑，喁瘗唑，嚙二唑酮，异參唑，镶峻，塞二峻，咪峻，p比峻，异p比峻，1，3，4一嚙二峻，1,2,3-鳴二峻，二唑，二漆，噁噪，二哺，秦，嚙二噢，漆二噪，三唑，三唑，四唑，喁唤，二噁溱，喁二溱，噻二溱，喁噻唑，三嚷，噻嚷，二噻溱，四唤，五嚷，吡唑烷，四唤，三唤，吗啉，蓉嚷，咪嚷，吡噢，哒噪，嘧咬，P底咬和P比咬。可以理解，如果碳环或杂环结构部分可以键合于，或者就通过不同环原子连接于指定的底物，而未显示出具体的连接点，那么意旨所有可能的点，无论是通过碳原子还是例如通过三价氮原子。例如，术语"吡啶基"意旨2-，3-或4-吡啶基，术语"噻吩基"意旨2-或3-噻吩基等。一般可以通过包括与化学领域中公知的那些类似的方法，特别是杆菌本文包含的描述制备本发明的化合物。将用于制备本发明化合物的某些方法提供为本发明的额外特征并且通过下列反应方案例证。在实验部分中描述了其它方法。可以通过与美国专利US5，338，740中披露的类似的方法合成式I的化合物。将制备式I的化合物的具体合成方案概括在下文中。正如开始部分注意到的，在制备式I化合物的过程中，注意用于制备本文所述化合物的制备方法可能需要保护远离的官能团(例如式I前体中的伯胺，仲胺，羧基)。这类保护需求会根据远离的官能团的性质和制备方法的条件的不同而改变。对这类保护的需求易于由本领域技术人员确定。这类保护/脱保护方法的应用也属于本领域技术人员的范围。就保护基及其应用的一般描述而言，参见T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。例如，某些化合物包含伯胺或羧酸官能团，如果不被保护，那么它们可能干扰分子其它位置上的反应。因此，这类官能团可被在随后步骤中可以除去的适当的保护基保护。用于胺和羧酸保护的合适的保护基包括常用于肽合成的那些保护基(诸如用于胺类的N-叔-丁氧羰基，节氧羰基和9-芴基亚甲氧羰基和用于羧酸的低级烷基或节基酯类)，它们在所述反应条件下一般为不具化学反应性的并且一般可以被除去而不会通过化学方式改变式I化合物上的其它官能团。可以由合适的式IV的化合物，其中R2和113适合于得到所需的式VI的化合物，制备式VI的咪唑并[4，5b]吡啶中间体化合物，其中R1,R2和f如上述所定义，以便通过霍夫曼重排，环化和按照与TetrahedronLett.1994，35，5775-5778中报导的类似的操作将脲V转化成咪唑环。例如，可以通过用为获得所需Ri取代基选择的二-取代的酸酐(例如丙酸酐)处理由式V的化合物制备式VI的化合物，其中反应温度在约15。C-约30'C，一般在室温下和惰性气体气氛中，随后添加烷基酸，例如丙酸和活化剂，诸如氯化镁。将所得淤浆在约-约180'C的温度下加热约6h-约24h,随后添加质子溶剂，诸如甲醇并且在约30°C-约90。C的温度下持续加热约30min-约2h，从而得到所需的式VI的2，5，7取代的咪唑并[4，5b]吡咬中间体化合物。可选择地，可以通过用适宜的烷基酸，诸如丙酸在强无机酸，诸如盐酸中处理由式V的化合物制备式VI的化合物，该过程在约150匸-约2501C的升温下和密闭反应器中进行约8-约24h而得到所需的式VI的化合物。可以按照两步制备式V的化合物。用式III的2-脒基-乙酰胺(即丙二酰脒盐酸盐)在约ox:-约2or;的降温下处理在质子溶剂，诸如曱方案1NH>0醇中的合适的无机碱，诸如氢氧化钾，随后温至约15'C-约25。C下至少约5min-约1h。在约环境温度下将所需的式II的化合物(其中选择W和f得到所需的式VI的化合物)加入到该混合物中约24-约48h，得到所需的式IV的区域异构体。在添加更多的碱，例如氢氧化钾后将二乙酰氧基碘苯加入到所得式iv的区域异构体混合物中并且冷却至约-20。c至约ox:的温度。在将该混合物维持在降温下约1-约6h后，随即温至环境温度下约8-约24h的时间期限而得到所需的式V咪唑并-吡啶-酮。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>可以通过在Mitsunobu条件下缩合VII和VIII制备式IX的中间体手性化合物，其中R1，W和W如上述所定义且W为溴或2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)苯基)-。式VII的适宜化合物，其中R1，W和R3适合于得到所需的式IX相应的咪唑并[4，5b]吡啶的中间体，和适当取代的(R)-茚满醇VIII进行反应，其中茚满环上的立体化学反转，其具有必需的(S)-构象。将式VII的化合物与三苯膦和适宜的式VIII的茚满醇在无水质子惰性溶剂，诸如THF或甲苯中和氮气气氛中合并，其中114优选为溴或2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-。将该混合物冷却至低于约10。C的温度，随后添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)并且温至约20'C-约30。C的温度下约8-约24h而得到所需的式IX共辄中间体。可选择地，将式VII的化合物与三苯膦，适宜的式VIII的茚满醇和DEAD在有胺碱，诸如二异丙基乙胺存在下的无水溶剂，诸如甲苯或THF中和氮气气氛中和约50°C-约70。C温度下合并而得到式IX的中间体。方案3可以通过钯催化的与作为偶联配偶体的式XI的化合物的Suzuki反应由相应的式X的溴-化合物制备式XII中间体化合物，其中115为所需式I化合物的2，5，7-取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-l-基结构部分。用氮将在质子惰性溶剂，诸如DME，曱苯或DMF中的三苯膦脱氧足够的时间期限，例如30min。将二乙酸钽加入到该混合物中并且将该混合物搅拌约10min-约2h，随后添加碳酸钾，水和式XI的硼酸。使该混合物在惰性气体气氛中接触约50°C-约回流的升温，优选约80'C约6-约24h而得到所需的式XII的化合物。如果合适，可以通过使用酸水溶液(例如硫酸，盐酸)在极性溶剂，诸如乙腈或丙酮中脱保护从四唑环上除去三苯基甲基(三苯曱基)基团。可选择地，可以通过在质子惰性溶剂，诸如甲醇中回流或通过使用试剂，诸如三甲基甲硅烷基碘在THF中回流除去它。四唑上的三苯甲基保护基可以与N-l或N-2连接。在终产物中，氢可以与N-l或N-2连接。为方便起见，三苯甲基和H如所示与N-1连接。方案4方案4例证了可以通过本领域技术人员公知的操作修饰咪唑并吡啶的C5位。式XIII的化合物上的R'优选为溴，但也可以为从在先的Suzuki偶联中衍生的2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基取代基。当X和W均为Br时，偶联反应一般有利于X取代基(例如Br)上的反应，优选得到具有完整r取代基(例如Br)的单一产物。例如，就式XIII的化合物而言，其中X为Br(或Cl),在有曱醇存在下的羰基化得到化合物，其中X为C00Me，芳基氰化得到化合物，其中X为CN,且与2-取代的乙炔类的Sonogoshira偶联反应得到化合物，其中X为R2，包括乙炔键。其它偶联操作包括使用烯醇化物作为底物得到化合物，其中X为R2,包括-CH2CH0H键(例如-CH2CH0H-烷基)。因此，可以获得多种式XIII的中间体，其中X为Br，Cl，C00Me,CN，CH0等，可以通过本领域技术人员众所周知的方法将这些中间体进一步修饰成化合物XIVC5,112取代如上述所定义就某些类似物而言，优选拥有XIII的中间体，！^取代基为2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基，此后X取代基被修饰成最终的R2结构部分。可以按照方案2制备这类衍生物。因此，从X转化成I^可以采取多个步骤而实现目标取代。此外，可以由式XIV的化合物，其中W为Br或2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基且R1，W和f适合于得到所需的式XV的化合物，制备式I的化合物，其中R1，R2和R3如上述所定义(描述为式XV的化合物)。当W为Br时，本领域技术人员公知的各种偶联反应，诸如Suzuki和Stille偶联可以用于形成联苯键并且通过四唑的脱保护获得最终的化合物。可选择地，如果式XIV的化合物的1(4取代基为2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)-苯基，那么除去三苯甲基始终为获得式XV的化合物所需的。当然，尽管作为一个步骤例证，但是本领域技术人员该转化可以采取几步。方案4axxR3Ft3NBu3P,DEAD'VP1-Br,、NB,ls^NHunig碱H甲苯70C,0/NXXI1.LAH,THF-78toOC2.SwemN.PdCI2(Ph3P)2,COTEA,MeOH,70CXXIII1.RMgCI,Et20,-78C2.PdCI2(Ph3P)2,K2C03DME,H20,90C(密闭试管)3.MeOH回流4.色谱分离非对映体'N-NH可以由式XXIII的醛，其中W和R3为合适的，制备式I的化合物，其中R1和R3如上述所定义且R为包括连接咪唑并吡啶核的羟基亚甲基键的R2(描述为式XXIV的化合物)。使式XXIII的醛与格利雅试剂反应，随后进行偶联反应，诸如Suzuki反应并且裂解三苯曱基而得到在C5上具有取代的羟基亚甲基结构部分的式XXIV的化合物。在约-78匸至约O'C的降温下将式XXIII的醛溶于极性质子惰性溶剂，诸如乙醚或THF约lh-约6h，随后与适宜的烷基-或芳基镁面化物反应。可以通过钯催化的Suzuki反应使所得的化合物在芳基溴上与四唑基苯基结构部分共轭。因此，用2-(1-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸在有合适的催化剂，诸如乙酸钯II和三苯膦存在下，在无机碱，诸如碳酸钾存在下处理。特别地，用氮将在质子惰性溶剂，诸如DME中的三苯膦脱氧足够的时间期限，例如30min。将合适的催化剂，诸如二乙酸钯或氯化钯加入到该混合物中并且将该混合物搅拌约10min-约2h，随后添加碳酸钾，水和2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸。使该混合物在惰性气体气氛中接触约50°C-约回流的升温，优选约80匸约6-约24h。如方案III中所迷通过上述概括的方法除去三苯甲基而得到所需的式XXIV的化合物。可以通过还原，随后氧化成相应的醛由所需的式XXII的化合物，其中R''和R3适合于得到所需的式XXI^的化合物，制备所需的式XXIII的醛，其中r和R3如上述所定义。使用强还原剂，诸如THF或乙醚中，在约-10。C至约15。C的降温下将式XXII的化合物作为冷却的溶液处理约10min-约1h。例如，通过使用氧化剂，诸如草酰氯在有胺碱，诸如三乙胺和DMSO存在下进行Swern氧化来氧化所得醇。在惰性溶剂，诸如二氯甲烷中，在约-78。C至约环境温度的降温下制备该反应体系约30fflin-约2h而得到式XXIII的醛。可以通过在有甲醇存在下钯催化的羰基化由合适的式XXI的化合物制备式XXII的化合物。可以在约-约回流的升温下，优选在约70。C下和一氧化碳气体气氛中将式XXI的化合物与钯催化剂，诸如双(三苯膦)钯(II)二氯化物在含胺碱，诸如三乙胺的质子惰性溶剂，诸如甲醇中混合约10-约250h而得到所需的式XXII的酯。可以通过Mitsunobu-类反应由合适的式XX的化合物制备式XXI的化合物。将合适的式XX的化合物，(R)-5-溴-茚满-1醇和三丁膦冷却至约-10。C至约15。C的温度并且用二乙基氮杂二甲酸酯(DEAD)处理。将该混合物温至室温下约30min-约2h，随后在约50°C-约IO(TC的温度下添加适当选择的胺碱，诸如二-异丙基乙胺(Hunig碱)。方案4b可以通过与格利雅试剂反应，随后还原所得酮和偶联反应，诸如Suzuki反应并且裂解三苯曱基由式XXVI的化合物，其中W和W适合于得到所需的式XXVII的化合物，制备式I的化合物，其中W和R3如上述所定义且R为包括连接咪唑并吡啶核的羟基亚甲基键的RU描述为式XXVII的化合物)。将式XXVI的氰基化合物溶于无水溶剂，诸如甲苯并且与适宜的烷基-或芳基镁卣化物在约40°C-约6(TC的升温下反应。用氢化物还原剂，诸如在质子惰性溶剂，诸如曱醇中的硼氢化钠或在质子惰性溶剂，诸如THF中的氢化铝锂还原所得的化合物。然后通过钯催化的Suzuki反应使产物与四唑苯基结构部分偶联。因此，将其用2-(l-三笨曱基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸在有合适的催化剂，诸如乙酸钯II和三苯膦存在下，在无机碱，诸如碳酸钾存在下处理。特别地，用氮将在质子惰性溶剂，诸如DME中的三苯膦脱氧足够的时间期限，例如30min。将合适的催化剂，诸如二乙酸钯或氯化钯加入到该混合物中并且将该混合物搅拌约10min-约2h，随后添加碳酸钾，水和2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸。使该混合物在惰性气体气氛中接触约50X:-约回流的升温，优选约80。C约6-约24h。如果合适，如方案III中所述除去三苯曱基而得到所需的式XXVII的化合物。可以通过用氰离子对溴取代基进行常规的芳香亲核取代由式XXV的化合物，其中t和R3适合于获得所需的式XXVI的化合物，制备式XXVI的化合物，其中R'和R3如上述所定义。在约ioo'c-约20or;的升温下，一般在约145。c下将式xxv的溴化合物与氰化钾和氰化亚铜(I)在极性溶剂，诸如DMF中混合约12h-约24h而得到所需的式XXVI的氰基化合物。方案4c通过Sonogoshira偶联在C5上伸展可以通过Sonogoshira偶联，随后氢化制备式I的化合物，其中W和W如上述所定义且f为包括连接咪唑并吡啶核的乙基键的R、描述为式XXXIII的化合物)。可以通过氩化，由式XXXII的化合物，其中R1，W和R4适合于获得所需的式XXXIII的化合物，制备式XXXIII的化合物，其中W和R3如上述所定义且R'为R、包括连接咪唑并吡啶核的乙基键)。在约-78r至约IOO'C的温度之间，优选环境温度下用氢化物源(例如l-10个氬气压，环己烯或甲酸铵)在有合适的催化剂(例如5-20%4巴/碳，氢氧化钯；优选10%钯/碳)存在下，在极性溶剂(例如甲醇，乙醇或乙酸乙酯；优选乙醇)中将式XXXII的化合物处理0.1-24h，优选1h。可以通过使用本领域技术人员公知的方法脱保护由式XXXI的化合物制备式XXXII的化合物，其中W和113如上述所定义和W为W(包括连接咪唑并吡啶核的乙基键)。简言之，将式XXXI的化合物在约30。C-约回流温度下与合适的醇，诸如甲醇一起加热约12h-约48h，以便除去三苯基曱基(三苯曱基)结构部分保护基。可以通过本领域技术人员公知的偶联反应由式XXX溴-咪唑并吡啶与合适的R'-乙炔的化合物制备式XXXI的化合物，其中W和W如上述所定义和114为R"包括连接咪唑并吡啶核的乙基键)。例如，用偶联催化剂，诸如双(三苯膦)钯(II)二氯化物和碘化亚铜在有碱，诸如胺碱，例如三乙胺存在下处理式XXX的化合物(在无水极性溶剂，诸如THF中)。加入所需的W-乙炔化合物并且将该混合物在约回流的升温下和氮气气氛中加热约2h-约12h。本领域技术人员已知可以改变反应顺序，例如可以在氢化炔后除去三苯曱基结构部分。方案4dSonogoshira和随后的Suzuki偶联)顷序该方案提供了方案4c的可替代选择，即在通过Sonogoshira偶联在咪唑并吡啶C5上伸展后添加四唑基苯基取代基。这一可选择的合成方法为可以在大规模时优选的补充方法。就式XXXIX的化合物而言，一般在Sonogashira偶联步骤后氩化炔，随后除去三苯甲基。可以通过氢化，由式XXXVIII的化合物，其中R1，113和114适合于获得所需的式XXXIX的化合物，制备式XXXIX的化合物，其中W和R3如上述所定义和R4为R2(包括连接咪唑并吡啶核的乙基键)。用氢化物源(例如1-IO个大气压的氢气，环己烯或曱酸铵)在有合适的催化剂(例如5-20%把/碳，氢氧化钯；优选10%钯/碳)存在下的极性溶剂(例如曱醇，乙醇或乙酸乙酯；优选乙醇)中，在约-78"C至约100。C的温度之间，优选环境温度下将式XXXVIII的化合物处理0.1-24h，优选1h。可以通过使用本领域技术人员公知的方法脱保护由式XXXVII的化合物制备式XXXVIII的化合物，其中t和R3如上述所定义和W为R2(包括连接咪唑并吡啶核的炔键)。简言之，将式XXXVII的化合物在约30'C-约回流温度下与合适的醇，诸如曱醇一起加热约12h-约48h,以便除去三苯基曱基(三苯甲基)结构部分保护基。可以通过用三苯膦和2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸在有合适的催化剂，诸如乙酸钯(II)和无机碱，诸如碳酸钾存在下处理由式XXXVI的化合物，其中选择R1，R2和R4以便获得所需的式XXXV11的化合物，制备式XXXVII的化合物，其中R1，R2和R4如上述所定义。特别地，用氮气给在质子惰性溶剂，诸如DME中的三苯膦脱氧足够的时间期限，例如30min。将合适的催化剂，诸如二乙酸钯或氯化钯加入到该混合物中并且将该混合物搅拌约10min-约2h，随后添加碳酸钾，水和2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸。使该混合物在惰性气体气氛中接触约50°C-约回流的升温，优选约80C约6-约24h。可以通过本领域技术人员公知的偶联反应由式XXXV的溴-咪唑并吡啶与R4-乙炔化合物制备式XXXVI的化合物，其中W和113如上述所定义和W为R2(包括连接咪唑并吡啶核的炔键)。例如，用偶联催化剂，诸如双(三苯膦)钯(II)二氯化物和硪化亚铜在有碱，诸如胺碱，例如三乙胺存在下处理式XXXV的化合物(在无水极性溶剂，诸如THF中)。加入所需的R4-乙炔化合物并且将该混合物在约回流的升温下和氮气气氛中加热约2h-约12h。方案5茚满基咪唑并吡啶的串联Suzuki/环化可以通过串联Suzuki/环化操作，随后除去三苯甲基制备式I的化合物，其中R1，W和113如上述所定义(描述为式XXXXII的化合物)。因此，可以通过用三苯膦和2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸在有合适的催化剂，诸如乙酸钯(II)和无机碱，诸如碳酸钾存在下处理由式XXXXI的亚氨酰基氯化合物，其中选择R1，112和113以便获得所需的式xxxxn的化合物，制备式xxxxn的化合物，其中r1，r2和R3如上述所定义。在室温下将所述的成分在惰性气体，诸如氮气气氛中在合适的质子惰性溶剂，诸如DME中与催化量的水合并，随后升温至约40r-约回流，优选约85。C下约1-约6h。然后将S-Phos(2-二环己基膦基-2',-二曱氧基-i，r-联苯)和合适的催化剂，诸如乙酸钯(II)加入到该反应混合物至并且将该反应体系在约40X:-约回流的升温，优选约85X:下加热约10-约24h。可以通过诸如上述所述的那些方法除去三苯甲基保护。可以通过合成酰基卣，随后氨基化由式XXXX的2，3，5，6-取代的吡啶类制备式XXXXI的化合物，其中R1，W和W如上述所定义。将式XXXX的化合物与五氯化磷在质子惰性溶剂，诸如DCM和约回流的升温下混合约1-约5h而得到中间体亚氨酰基氯。将所得亚氨酰基氯在约0'C一约室温的低温下与合适的(S)-5-溴-茚满-l-基胺和合适的碱，诸如胺碱，例如三乙胺合并约2-约170h。用于上述式I的化合物的原料物质和试剂也易于得到或易于由本领域技术人员使用有机化学的常规方法合成。例如，本文所述化合物中的许多涉及在科学上具有重大意义和商购需求的化合物或衍生自它们，且由此许多这里化合物为商购的或报导在文献中或易于由其它商购物质通过文献中报导的方法制备。可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术，例如色镨法和分级结晶分离v银^:/^:式异构体。可以通过本领域技术人员公知的常规技术分离立体异构体混合物[例如,参见ELEliel的"StereochemistryofOrganicCompounds"(Wiley,NewYork,1994)。]用于制备/分离各对映体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成。可选择地，可以使外消旋物(或外消旋前体)与合适的旋光化合物，例如醇，或就式(I)的化合物保护酸性或碱性结构部分的情况而言，与酸或碱，诸如酒石酸或1-苯乙胺反应。可以通过色i普法和/或分级结晶分离所得非对映异构体混合物并且通过本领域技术人员众所周知的方式将这些非对映体中的一种或两种转化成相应的纯的对映体。可以使用色镨法，一般为HPLC在具有不对称固定相和由烃，一般为庚烷或己烷组成的包含0-50%异丙醇，一般2-20%和0-5%烷基胺，一般为0.1%二乙胺的流动相的树脂上获得富含对映体形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)。浓缩洗脱液得到富含的混合物。可以通过三种方法之一或其中的多种制备式I的化合物的药学上可接受的盐(i)通过使式I的化合物与所需的酸或碱反应；(ii)通过从式I的化合物的合适的前体上除去酸-或碱-不稳定的保护基或通过使用所需的酸或碱使合适的环状前体，例如内酯或内酰胺开环；或(iii)通过与合适的酸或碱反应或用合适的离子交换柱将式I的化合物转化成另一种化合物。所有三种反应一般均在溶液中进行。所得盐可以析出并且可以通过过滤收集或通过蒸发溶剂回收。所得盐的电离度可以从完全离子化到几乎非离子化之间改变。本发明的化合物还可以与其它药物活性剂(例如抗高血压药和抗糖尿病药)联用以便治疗本文所述的疾病/疾患。本发明的化合物可以与抗高血压药联用并且这类抗高血压药的活性易于由本领域技术人员按照标准测定法(例如血压测量)来测定。典型的抗高血压药包括钩拮抗药，血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)，血管紧张素II受体拮抗剂(ARB拮抗剂)，卩肾上腺素能受体阻滞剂(P-或P-阻滞剂)，a-肾上腺素能受体阻滞剂(ot-或ot-阻滞剂)，血管扩张剂，诸如脑血管扩张药，冠脉扩张药和周围血管扩张药和利尿药。本发明的化合物可以与抗糖尿病药联用并且这里抗糖尿病药的活性易于由本领域技术人员按照本领域公知的标准测定法测定。这类抗糖尿病药的实例包括醛糖还原酶抑制剂，糖皮质激素受体拮抗剂，糖原分解抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，胰岛素，胰岛素类似物，胰岛素调理素，磺酰脲类药物和类似物，双胍类，咪唑啉类，胰岛素促分泌素，利诺格列，格列酮类，葡萄糖苷酶抑制剂，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯，伏格列波糖，卡格列波糖，P-激动剂，磷酸二酯酶抑制剂，钒酸盐，钒复合物(例如Naglivan),过氧钒酸钠复合物，支链淀粉拮抗剂，胰高血糖素拮抗剂，糖原异生抑制剂，生长抑素类似物，抗脂肪分解药，烟酸，阿昔莫司，普兰林肽(SymlinTM)和那格列奈。优选的抗糖尿病药包括氯磺丙脲，格列本脲，甲苯磺丁脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，Glypizide,格列美脲，瑞格列奈，氯茴苯酸，二甲双胍，苯乙双胍，丁福明，咪格列唑，伊格列哚，德格列咮，咪唑克生，依法克生，氟洛克生，环格列酮，吡格列酮，恩格列酮，达格列酮，氯莫克舍或乙莫克舍。本发明的化合物可以与胆固醇调节剂联用(包括降胆固醇药)，诸如脂酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA合酶抑制剂，HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂，HMG-CoA合酶基因表达抑制剂，MTP/ApoB分泌抑制剂，CETP抑制剂，胆汁酸吸收抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，胆固醇合成抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，篁烯环氧酶抑制剂，角鲨烯环化酶抑制剂，鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶联合抑制剂，贝特，烟酸，离子交换树脂，抗氧化剂，ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。本发明的化合物可以与减肥药联用。这类减肥药的活性易于由本领域技术人员按照本领域公知的标准测定法测定。合适的减肥药包括苯丙醇胺，麻黄碱，伪麻黄碱，芬特明，^肾上腺素能受体激动剂，载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂，MCR-4激动剂，胆嚢收缩素-A(CCK-A)激动剂，单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)，拟交感神经药，血清素能药，大麻素受体(CB-1)拮抗剂(例如美国专利US5，624，941(SR-141，716A)中所述的利莫那班,嘌呤化合物，诸如美国专利公开号US2004/0092520中所述的那些；吡唑并[l，5-a][1，3,5]三溱化合物，诸如2004年1月21日提交的非临时专利申请号US10/763105中所述的那些；和双环吡唑基和咪唑基化合物，诸如2003年11月7日提交的美国临时申请号US60/518280中所述的那些)，多巴胺激动剂(例如溴隐亭)，促黑素细胞激素受体类似物，5HT2c激动剂，黑素浓缩激素拮抗剂，瘦素(OB蛋白)，瘦素类似物，减肥蛋白受体激动剂，加兰肽拮抗剂，脂酶抑制剂(例如四氢泥泊司它汀，即奥利司他)，铃蟾肽激动剂，厌食药(例如铃蟾肽激动剂)，神经肽-Y拮抗剂，特洛新，拟甲状腺素药，去氢表雄酮或其类似物，糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂，阿立新受体拮抗剂，urocortin结合蛋白拮抗剂，胰高血糖素-类肽-1受体激动剂，睫状神经营养因子(例如AxokineTM)，刺鼠色蛋白相关蛋白(AGRP)，葛瑞林受体拮抗剂，组胺3受体拮抗剂或反激动剂，神经调节肽U受体激动剂等。本发明的化合物还可以与脂酶抑制剂联用。脂酶抑制剂为抑制膳食甘油三酯或血浆磷脂类代谢裂解成游离脂肪酸和相应甘油酯类(例如EL，HL等)的化合物。在正常生理条件下，脂解通过涉及酰化脂酶的活化丝氨酸结构部分两步过程发生。该过程导致脂肪酸-脂酶半缩醛中间体产生，其然后被裂解以便释放甘油二酯。在进一步的脱酰化后，脂酶-脂肪酸间体被裂解，得到游离脂酶，甘油酯和脂肪酸。在肠中，所得游离脂肪酸和单酸甘油酯被掺入胆汁酸-砩脂胶束，随后以小肠刷状缘水平^f皮吸收。这些胶束最终作为乳糜微粒进入外周循环。这类脂酶抑制活性易于由本领域4支术人员按照标准测定法(例如MethodsEnzymol.286:190-231)测定。胰脂肪酶介导脂肪酸从甘油三酯1-和3-碳位置上的代谢裂解。摄入的脂肪代谢的主要部位在使用胰脂肪酶的十二指肠和近端空肠中，它通常以分解小肠上端中的脂肪所需的巨大过量分泌。因为胰脂肪酶为吸收膳食甘油三酯类所需的主要酶，所以抑制剂具有治疗肥胖和其它相关疾患的应用。这类胰脂肪酶抑制活性易于由本领域技术人员按照标准测定法(例3。MethodsEnzymol.286:190-231)测定。胃脂肪酶为导致约10-40%膳食脂肪消化的免疫上不同的脂酶。胃脂肪酶分泌作为对机械刺激，摄入食物，存在脂肪膳食使用交感神经药的应答。摄入的脂肪的胃脂解在引起肠中胰脂肪酶活性所需的脂肪酸供应方面具有生理学重要性，并且在涉及胰腺功能不全的各种生理学和病理学疾患中的脂肪吸收而言也具有重要性。例如，参见C.K.Abrams等，Cas"oe/^ero/o^r,92，125(1987)。这类胃脂肪酶抑制活性易于由本领域技术人员按照标准测定法(例如MethodsEnzymol.286:190-231)测定。本领域技术人员已知各种胃和/或胰脂酶抑制剂。在联合疗法中，通过常规方法将本发明的化合物和其它药物疗法给予哺乳动物(例如人，男性或女性)。本发明式I的化合物，其前体药物和这类化合物和前体药物的盐均适合于作为介导哺乳动物，特别是人的血管紧张素II和PPARy活性的活性剂的治疗应用。因此，这些化合物用于治疗如上所述其中涉及血管紧张素II的作用的各种疾患。此外，这些化合物用于治疗如上所述其中涉及PPARY激动剂活性的作用的各种疾患。因此，它们通过其合并的血管紧张素II活性及其PPARY活性适合于治疗诸如例如，高血压，2型糖尿病，胰岛素抵抗，超高胰岛素血症，高血脂症，高甘油三酯血症，代谢综合征，或充血性心力衰竭这类疾患。认为肾素-血管紧张素系统作为控制哺乳动物(包括人在内)的动态平衡和流体/电解质平衡的决定性调节机制起作用。肾素-血管紧张素系统活性对血压具有直接影响并且发现在充血性心力衰竭和高血压发生和维持中起重要作用。血管紧张素II，即通过血管紧张素转化酶裂解血管紧张素I产生的八肽激素为增加血管阻力和血压的有效和直接的动脉血管收缩剂，且由此血管紧张素II拮抗剂对这类血管阻力和血压介导的疾病，如高血压和充血性心力衰竭和因这些情况导致的并发症具有有益影响。血管紧张素II通过活化两种G-蛋白偶联受体介导其生理作用。ATI受体为血管紧张素II的血管收缩，促炎，抗利尿和肥大作用的主要受体。AT2受体的特征较不充分，但认为通过与许多ATI介导的作用相反而作为生理调节剂起作用。由于认定本发明式I的化合物，其前体药物和这类化合物和前体药物的盐影响PPARy的能力，所以它们在治疗2型糖尿病和减轻胰岛素抵抗，高血糖症，超高胰岛素血症和高甘油三酯血症方面具有应用。术语PPARY调节剂意旨调节哺乳动物，特别是人过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPARY)的化合物。认为本发明的化合物通过活化PPARy受体刺激涉及脂质和葡萄糖代谢，诸如脂肪酸氧化中的那些和还涉及葡萄糖转换和代谢的关键基因转录。作为对胰岛素信号传导的应答的葡萄糖摄取进入外周组织促进和从内脏脂肪组织中是否的炎性细胞因子抑制构成了这一机械类型的某些多效性作用。这些活性剂通过其活性减少了对脉管系统的促炎负担并且减少了糖尿病患者中的动脉粥样硬化发生和大血管事件。由于认定甘油三酯类，LDL胆固醇及其相关载脂蛋白类与心血管，脑血管和外周血管疾病发生之间的正相关性，所以本发明式I的化合物，其前体药物和这类化合物和前体药物的盐通过其药理作用用于预防，阻止动脉粥样硬化及其相关疾病状态和/或使其退化。它们包括心血管病症(例如绞痛，心肌缺血和心肌梗死)和因心血管疾病导致的并发症。因此，由于认定本发明式I的化合物，其前体药物和这类化合物和前体药物的盐降血糖，胰岛素和甘油三酯类的能力，所以它们在治疗糖尿病方面具有应用。本发明式I的化合物，其前体药物和这类化合物和前体药物的盐作为治疗上述哺乳动物(例如人，男性或女性)疾病/疾患的药剂的应用通过本发明化合物在如下所述的常规体外和体内测定中的活性而得以证实。体内测定(以及本领域范围内的适当改变)可以用于确定其它试剂以及本发明化合物的活性。这类测定法还提供了一种方式，其中本发明式I的化合物，其前体药物和这类化合物和前体药物的盐(或本文进行比较。这些比较的结果用于确定在哺乳动物(包括人在内)中治疗这类疾病的剂量水平。下列方案当然可以由本领域技术人员改变。PPARy受体激动剂活性体外测定在两种体外测定方式中测定PPARy活性。制备人6xHis标记的PPARy-LBD(aa206-477,基因库登记号NM-138712.1)用于闪烁亲近测定(SPA)以便测定结合亲和力。将这种纯的蛋白质与硅酸钇SPA珠，不同的化合物稀释液和作为竟争性放射性配体的3H-达格列酮一起孵育并且孵育3h以便平衡。在没有化合物存在下测定总结合率并且在有IOOjjM罗格列酮存在下测定非特异性结合率。在TopCount(PerkinElmer)上读取平板并且使用商用曲线拟合软件构建浓度-响应曲线。通过内推法和^f吏用Cheng-Prussof方程测定Ki。用结合控制荧光素酶表达的dna结合域的ppary瞬时转染的细胞系测定ppary激动剂活性。根据化合物处理后荧光素酶的活性确定受体激动程度。处理的细胞在媒介物对照组细胞中的比例提供了倍增活化的测量值并且能够计算EC5。(表I和II中表示为SPAEC5。)和％活化。将人肝细胞癌细胞系(HepG2)传代培养入平皿并且用DNA瞬时转染，以便表达结合Gal4DBD的人PPARyLBD。共转染荧光素酶报道基因和P-半乳糖苷酶控制基因以便能够测定活性。24h后，使细胞接触0.1nM-100MM浓度范围的化合物并且再保持24h。通过发光测定法测定荧光素酶活性并且将PPARy活化表示为解释转染效率的荧光素酶活性与P-半乳糖苷酶活性之比。将效能描述为定义为产生与该化合物最大值50%相当的受体活化的化合物浓度的EC5。(在表I中表示为转染EC50)。最大倍增活化为效率的测量值并且表示为参比的全激动剂在同一测定中的百分比。将效率描述为与标准漆唑烷二酮(TZD)全激动剂相比的受体活化％。血管紧张素II1型受体拮抗剂活性体外测定使用包被了ATI或AT2受体的商购闪板测定血管紧张素II受体拮抗剂活性，该测定法提供了与传统的基于过滤的测定法相比快速和高流通量评价化合物的方式(ReginaM.VanDerHee等，JournalofBiomolcularScreening10(2);2005;118-126)。在放射性配体结合方式中，使用商购闪板技术测定ATI受体亲和力。将人重组ATI受体包被在96孔闪板的各孔上并且稀释测试化合物且以50pM-1的终浓度加入到各孔中。在没有化合物存在下测定总结合率并且在有lOjLiM冷血管紧张素II存在下测定非特异性结合率。将125I标记的Sar1,lie8-血管紧张素II以Kd浓度加入到所有孔中并且在室温下保持2h以便平衡。在TopCount(PerkinElmer)上读取平板并且使用商用曲线拟合软件构建浓度-响应曲线。通过内推法和使用Cheng-Prussof方程测定Ki。表1.ati拮抗剂活性(ic50)和ppary活性的体外测定(与全激动剂应答相比的ec50和。/。活化)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>实施例ATIIC50(nM)PPARy转染EC50(nM)PPARy%活化621.47050632.429527641.99521652.32452266643522675.111023686.54534694.03036体内测定该化合物表现出的双重药理学特性使得使用两种体内模型来充分定义功效成为必需。SHR(自发性高血压大鼠)为Wistar来源的品系，其表现出多基因起源的动脉高血压并且已经在几十年内证实可预测人抗高血压药功效。给大鼠经手术植入无线电遥测法传感器以便能够捕捉有意识的不受限制的心脏收缩和舒张BP和心率。雄性Zucker糖尿病型脂肪大鼠(ZDFS)为来源于具有瘦素受体中自发突变(fa基因)的Zuckerfa/fa大鼠。这种突变的纯合表达产生摄食过度，肥胖，胰岛素抵抗，高血糖症和高甘油三酯血症的表型，从而在截至到16周龄时导致无法控制的糖尿病，p-细胞衰竭，重度肾病和蛋白尿。血压下降体内测定进行体内研究以便证实化合物因其血管紧张素ii受体拮抗剂活性而在降血压中的有效性及其因其ppary激动剂活性而在诱导糖尿病型大鼠胰岛素致敏中的能力。给自发性高血压(SHR)植入能够通过主动脉插管测定血压(BP)并且将数据传送至笼下的接收垫的无线电遥测法装置。动物为有意识的并且可自由取食和饮水，同时连续监测血压。对大鼠给予媒介物并且监测24h，以便建立给予化合物和再测定24h血压改变前的基线。计算随时间推移的血压改变并且与媒介物对照组比较。表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>葡萄糖下降体内测定根据与无测试化合物的媒介物在雄性ZDF大鼠中相比测试化合物延緩或抑制葡萄糖水平的量确定本发明化合物的降血糖活性。雄性Zucker糖尿病型脂肪(ZDF/Crl-Ze/,)大鼠获自CharlesRiverLaboratories(Wilmington,MA)。使大鼠成对寄居在12-h光照/黑暗周期中，并且可以自由饮水和取Purina5008大鼠食物(蛋白质26.8%，脂肪16.7%，碳水化合物56.5%kcal/vol;PurinaMills,Richmond,IN)。在糖尿病性高血糖症发作前(进食血糖<200mg/dl),基于HOMA值将大鼠随机分成组。动态平衡模型评价(HOMA)计算评估了来自相应胰岛素和葡萄糖测量值的外周胰岛素抵抗。对大鼠每天一次给予口服剂量的单独的媒介物悬浮液，(1.5%羧甲基-纤维素+0.2%Tween20),0.1-100mg/kg媒介物+测试化合物，持续28天。在本研究结束时，进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT，2g/kg葡萄糖)以便测定葡萄糖巡回。在基线和此后每周l次有意识的1h禁食动物中的尾部静脉穿刺提供了用于血糖，血清胰岛素，甘油三酯类，胆固醇和FFA测量的样品。使用HemoCueGlucoseMonitor(RyanDiagnostics)观'J定葡萄糖水平，通过ELISA(Alpco)测定胰島素并且通过CobasMiraAnalyzer(Roche)和酶测定法(Wako)测定脂质。通过FPLC,按照Kieft等的方法(KieftKA,BocanTM,KrauseBR,Rapidon-linedeterminationofcholesteroldistributionamongplasmalipoproteinsafterhigh-performancegelfiltrationchromatography,JLipidRes1991;32(5):859-66)测定脂蛋白胆固醇。简言之，用Superose6HR10/30柱(Pharmacia)分离血浆且然后使用柱后酶胆固醇测定法联机测定胆固醇(Roche)。计算每一脂蛋白级分的总面积百分比。然后将这些百分比面积乘以总血浆胆固醇浓度，得到每一级分中的胆固醇浓度。通过与未处理的媒介物对照组和参比活性剂比较确定效率并且选择活性化合物用于进一步评价。表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>胰岛素，甘油三酯和胆固醇水平体内测定本发明的化合物易于适合于作为超高胰岛素血症逆转剂，降甘油三酯剂和降血胆固醇剂的临床应用。这类活性可以根据与无测试化合物的对照组媒介物在雄性ob/ob小鼠中相比降胰岛素，甘油三酯类或胆固醇水平的测试化合物的量测定。由于胆固醇在血液中的浓度与心血管，脑血管或外周血管病症极为相关，所以本发明的化合物通过其降血胆固醇的作用预防，阻止了动脉粥样硬化和/或使其退化。由于胰岛素在血液中的浓度与血管细胞生长和肾钠保留增加相关，(还有其它作用，例如促进葡萄糖利用)且这些功能为已知的高血压原因，所以本发明的化合物通过其降血胰岛素的作用预防，阻止了高血压和/或使其退化。由于甘油三酯类在血液中的浓度促成了血脂质的总体水平，所以本发明的化合物通过其降甘油三酯和/或降游离脂肪酸的活性预防，阻止了高血脂症和/或使其退化。游离脂肪酸促成血脂的总体水平独立地与各种生理和病理状态中的胰岛素敏感度不相关。在标准动物保护管理条件下使5-8周龄的雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(获自JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)以每只笼子中5只寄居并且随机饲喂标准啮齿动物膳食。在l周适应期后，给动物称重并且在任何治疗前从眶后窦中采集25微升血。即刻用含0.025%肝素钠的盐水按照l:5稀释血样并且保持在水上用于血糖分析。将动物分入治疗组以便各组具有类似的血糖浓度平均值。通过管饲法给予作为在(l)未经pH调整的0.1%盐水中的10%廳0/0.l%PluronicP105BlockCopolymerSurfactant(BASFCorporation,Parsippany，NJ)或(2)在未经pH调整的水中的0.25%w/v甲基纤维素中约0.02%-2.0。/。溶液(重量/体积(w/v))的测试化合物。可选择地，可以通过管饲法给予溶于或在PEG400中的悬浮液的测试化合物。将单一每日给药(s.i.d.)或每日两次给药(b.i.d.)维持l-，例如，15天。对照组小鼠接受在未经pH调整的0.1%盐水中的或未经pH调整的水中的0.25%w/v曱基纤维素或未经pH调整的净PEG400中的10%DMSO/0.1%PluronicP105。给予最后剂量后3h，通过断头术处死动物并且主干血液采集入含3.6mg1:1重量/重量氟化钠草酸钾混合物的0.5ml血清緩冲管。将新鲜釆集的样品在室温下以10，000xg离心2min并且转移血清上清液且用在未经pH调整的0.1%盐水中的lTIU/ml抑肽酶溶液按照1:l体积/体积稀释。然后将稀释的血清样品储存在-80X:下至分析。分析融化的稀释血清样品中的胰岛素，甘油三酯类，游离脂肪酸和胆固醇水平。使用购自Binax，SouthPortland,ME的EquateRIAINSULIN试齐寸盒(双抗体法；由制造商制定)测定血清胰岛素浓度。中间测定变异系数SIO%。使用AbbottVPTM和VPSuperSystemAutoanalyzer(AbbottLaboratories,Irving，TX)或AbbottSpectrumCCX(AbbottLaboratories,Irving，TX)，应用A-GentTM甘油三酯测试试剂系统(AbbottLaboratories,DiagnosticsDivision，Irving,TX)(月旨酶-偶联酶法；Sampson等方法的改进方法，"2./22'c"C力e/zz/"ir21:1983(1975))测定血清甘油三酯类。使用AbbottVPTM和VPSuperSystemAutoanalyzer(AbbottLaboratories,Irving，TX)和A-Gent胆固醇测试系统(胆固醇酯酶-偶联酶法；Allain等方法的改进方法C7/;3/ca/C力e迈""/20:470(1974))，应用100和300mg/dl标准品测定血清总胆固醇水平。使用来自WAK0(0saka，Japan)的作为适用于AbbottVP和VPSuperSystemAutoanalyzer(AbbottLaboratories,Irving，TX)或AbbottSpectrumCCX(AbbottLaboratories,Irving，TX)的试剂盒测定血清游离脂肪酸浓度。然后通过下列等式计算血清胰岛素，甘油三酯类，游离脂肪酸和总胆固醇水平血清胰岛素(MU/ml)=样品值x2;血清甘油三酯类(mg/dl)=样品值><2;血清总胆固醇(mg/dl)=样品值x2;血清游离脂肪酸(juEq/l)=样品值乂2;其中2为稀释因子。使用媒介物给药的动物基本上维持不变的升高的血清胰岛素(例如275jaU/ml),血清甘油三酯类(例如235mg/dl)，血清游离脂肪酸(1500mEq/ml)和血清总胆固醇(例如190mg/dl)水平。通过对测试化合物组与媒介物治疗的对照组之间平均血清胰岛素，甘油三酯类和总胆固醇浓度的统计学分析(未配对t-检验)测定测试化合物降血清胰岛素，甘油三酯类，游离脂肪酸和总胆固醇的活性。能量消耗-肥胖体内测定正如本领域技术人员可以理解的，在能量消耗增加的过程中，动物一般消耗了更多的氧。此外，代谢的燃料，诸如，例如葡萄糖和脂肪酸被氧化称C02和H20，其中同时放出了热量，通常在本领域中称作产热。因此，动物(包括人在内)和陪伴动物中耗氧量的测量值为产热的间接测量值。间接测热法通常由本领域技术人员用于动物，例如人以便测量这类能量消耗。本领域技术人员理解增加的能量消耗和同时消耗导致产热的代谢燃料在治疗例如肥胖方面是有效的。.可以按照下列方案证实式I的化合物产热反应的能力将这种生i筛选设计成用于使用作为整体耗氧量的功效终点测量值评价为PPAR激动剂的化合物的功效。该方案包括(a)对脂肪Zucker大鼠给药约6天和(b)测定耗氧量。使具有体重在约400g-约500g范围的雄性脂肪Zucker大鼠寄居在标准实验室条件下的各笼中约3-约7天，此后开始本研究。通过管饲法给予在约3p.m.-约6p.m.给予作为每日单剂量的的本发明化合物和媒介物，持续约6天。将本发明的化合物溶于包含约0.25%的甲基纤维素的媒介物中。给药体积约为1ml。使用开放式回路的间接热量计(Oxymax，ColumbusInstruments,Columbus,OH43204)测定给予最后剂量的化合物后约1天的耗氧量。在每次实验前使用N2气和气体混合物(约0.5%C02,约20.5%02，约79%&)校准0xymax气体传感器。将受试大鼠从其家用笼中取出并且记录其体重。将大鼠放入Oxymax的密闭室(43x43x10cm)，将这些室放入活动监测器且然后将通过这些室的空气流速设定在约1.6L/min-约1.7L/min。Oxymax软件随后基于通过所述室的流速和输入和排除孔的氧含量差计算大鼠耗氧量(mL/kg/h)。活动监测器具有15个在各自的轴上间隔约1英寸的红外光束，并且在两个连续光束间断时记录变动的活动，并且将结果记录为计数。每隔约10min测定一次耗氧量和变动活动，持续约5h-约6.5h。通过就不包括前5个值的平均值对各个大鼠计算静止耗氧量并且在变动活动超过约IOO个计数的时间期限过程中获得这些值。本发明化合物的给药可以通过通过全身和/或局部递送本发明化合物的任意方法进行。这些方法包括口服途径，非肠道，十二指肠内途径等。一般而言，通过口服给予本发明的化合物，但可以使用非肠道给药(例如静脉内，肌内，皮下或髓内)，例如，其中如果口服给药不适合于靶标或如果患者不能摄入药物。就对人体患者给药而言，本文化合物的口服每日剂量在1mg-500mg的范围，当然取决于给药模式。可以使用3mg-250mg范围的口服每日剂量。额外的口服每日剂量在5mg-180mg的范围。可以以单剂量或分次剂量给予总每日剂量，并且根据临床医师的判断，总每日剂量可以在本文指定的典型范围外。使用有效治疗适应征的用于与式I的化合物联用的联合用药剂的剂量。这类剂量可以通过标准测定法测定，诸如上述涉及和本文提供的那些方法。可以以任意的次序同时或依次给予联用的活性剂。这些剂量基于具有约60kg-70kg平均重量的人体受试者。临床医师易于能够确定体重不在该范围内的受试者，诸如婴儿和中老年人的剂量。可以调整剂量方案以便优化期望的反应。例如，可以给予快速灌注剂，可以随时间推移给予几次分次剂量或可以根据治疗情况的紧急性按比例降低或增加剂量。尤其有力的是配制易于给药和剂量均匀的单位剂型的非肠道组合物，即适合于作为用于治疗的哺乳动物受试者的单位剂量的物理分散单位；每个单位包含预定量的经计算产生所需治疗作用的活性化合物与所需的药用载体。本发明单位剂型的说明描述为并且直接依赖于(a)化疗剂的独特特性和需实现的特定治疗或预防作用；和(b)调配这类活性化合物治疗个体敏感性领域中固有的限制。因此，基于本文提供的披露内容，本领域技术人员可以理解按照治疗领域众所周知的方法调整剂量和给药方案。即易于建立最大耐受剂量并且还可以确定提供可检测的对患者的治疗有益性的有效量，因为给予每种活性剂的短暂需求可对患者提供可检测到的治疗有益性。因此，尽管某些剂量和给药方案以本文为典型，但是这些实施例决不以任何方式限制可以在实施本发明过程中提供给患者的剂量和给药方案。应注意剂量值可以根据所緩解的疾患的类型和严重性的不同而改变并且可以包括单剂量或多剂量。进一步应理解对任何特定的受试者而言，随时间的推移，应按照个体需求和给予或监督组合物给药的专业人员的判断调整具体的剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅为典型的，且并不指定其用来限定请求保护的组合物的范围或实施。例如，可以基于药代动力学或药效学参数调整剂量，所述的参数可以包括临床效果，诸如毒性作用和/或实验室值。因此，本发明包括如本领域技术人员确定的患者内部剂量按比例上升。确定易于给予化疗剂的适当剂量和方案为相关领域众所周知的并且一旦提供了本文披露的教导可以理解本领域技术人员即可包括它们。可以制备，包装或销售批量的作为单一单位剂量或多个单一单位剂量的本发明的药物组合物。本文所用的"单位剂量"为包含预定量活性成分的药物组合物的分散量。活性成分的量一般与可以对受试者给予的活性成分的剂量或这类剂量的适宜部分，诸如，例如这类剂量的一半或三分之一相等。可以将本文所述的化合物作为包含药学有效量的式I的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的制剂给予。本文的术语"栽体"或"赋形剂"意旨并非治疗剂自身的任意物质，它们用作将治疗剂递送至受试者的稀释剂，佐剂或媒介物，或被加入到药物组合物中以便改善其操作或储存特性或允许或有利于形成固体剂型，诸如适合于口服，非肠道，真皮内，贫血或局部施用的片剂，胶嚢或溶液或悬浮液。赋形剂作为例证可以包括稀释剂，崩解剂，粘合剂，黏着剂，湿润剂，加合物，润滑剂，助流剂，加入以掩蔽或中和不良味道或气味的物质，矫味剂，染料，香料和加入以改善组合物的外观的物质，但不限于它们。可接受的赋形剂包括硬脂酸，硬脂酸镁，氧化镁，磷酸和疏酸钠和钓盐，碳酸镁，滑石粉，明胶，阿拉伯胶，藻酸钠，果胶，糊精，甘露糖醇，山梨醇，纤维素质材料，诸如链烷酸的纤维素酯类和纤维素烷基酯类，低熔点蜡，可可脂或粉，聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇和聚乙二醇和其它药学上可接受的材料。赋形剂的实例及其应用可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEdition(LippincottWilliams&Wilkins，2000)中找到。赋形剂的选择根据诸如具体给药方式，赋形剂对溶解度和稳定性的作用以及剂型的性质这类因素的不同而会扩展至较大的程度。可以将本文的化合物配制成可口服，口含，鼻内，非肠道(例如静脉内，肌内或皮下)或直肠给药或适合于通过吸入给药的形式。还可以将本发明的化合物配制成可用于緩释。制备具有一定量活性成分的各种药物组合物的方法为公知的或根据本说明书披露的内容对本领域技术人员而言显而易见。例如制备药物纟且合物的方法参见Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEdition(LippincottWilliams&Wilkins，2000)。本发明的药物组合物可以包含0.1%-95%的本发明化合物，优选l%-70%。在任何情况下，给予的组合物或制剂均包含有效治疗所治疗受试者的疾病/疾患，例如动脉粥样硬化的用量的本发明化合物。由于本发明具有涉及使用可以单独给予的活性成分联合用药治疗本文所述疾病/疾患的方面，所以本发明还涉及将单独的药物组合物合并在试剂盒形式中。该试剂盒包含两种单独的药物组合物式I的化合物，其前体药物或这类化合物或前体药物的盐和第二种如上所述的化合物。该试剂盒包含用于包含单独的组合物的用具，诸如容器，分开的小瓶或分开的箔包。一般而言，试剂'盒包含用于给予单独的成分的说明书。试剂盒形式在优选以不同剂型(例如口服和非肠道)给予单独的成分，在不同剂量间隔给予或在开据处方的临床医师期望滴定联合用药中的各成分时特别有利。这类试剂盒的实例为所谓的泡罩包。泡罩包为包装工业中众所周知的并且广泛应用于药物单位剂型的包装(片剂，胶嚢等)。泡罩包一般由一片相对坚硬的材料组成，其上覆盖有优选透明塑料的箔。在包装过程中，在塑料箔上形成凹陷。这些凹陷具有包装片剂或胶嚢的大学和形状。接下来，将片剂或胶囊放入这些凹陷并且将相对坚硬的材料片对着面对形成凹陷的方向的箔表面上的塑料箔密封。作为结果，将片剂或胶嚢密封在塑料箔与片之间的凹陷内。优选片的强度使得可以通过对所述的凹陷施加手施压从泡罩包中取出片剂或胶嚢，由此在凹陷位置上的片上形成开口。然后通过所述的开口取出片剂或胶嚢。期望在试剂盒上提供记忆辅助器，例如与片剂或胶嚢相邻的编号形式，由此这些编号相当于应由此具体摄入的片剂或胶嚢的方案的天数。这类记忆辅助器的另一个实例印刷在卡片上的为日程表，例如下"第一周，周一，周二等....第二周，周一，周二，..."等。记忆辅助器的其它变化形式易于显而易见。"每日剂量，，可以为在指定天摄取的单片或胶嚢或几粒丸剂或胶嚢。此外，式I的化合物的每日剂量可以由一片或胶嚢组成，而第二种化合物的每日剂量可以由几片或胶嚢组成，并且反之亦然。记忆辅助器应反映出这一方案。在本发明另一个具体的实施方案中，提供了为在指定应用次序和时间时调配每日剂量设计的调配器。优选给调配器安装记忆辅助器，以便进一步有利于对该方案的依从性。这类记忆辅助器的实例为表示已经调配的每日剂量次数的机械计数器。这类记忆辅助器的另一个实例为连接液晶读出器或可听见的提醒信号的电池供电的微芯片存储器，例如，所述的信号可读出已经摄取的最后每日剂量的日期和/或需要摄取下一次剂量时发出提醒。一般将本发明的化合物单独或彼此组合或与其它化合物联合在便利的制剂中给药。下列制剂实施例仅为例证性的并且并不指定用来限定本发明的范围。在下列制剂中，"活性成分"意旨本发明的化合物。制剂1:胶嚢使用下列成分制备硬胶嚢成分用量(mg/粒胶嚢)活性成分0.25-100淀粉，NF0-650淀粉可流动粉末0-50硅氧烷流体350厘沲0-15使用下列成分制备片剂制剂2:片剂成分用量(mg/片)活性成分0.25-100微晶纤维素200-650热解法二氧化硅10-650硬脂酸5—15掺合所述成分并且压制成片剂。可选择地，如下制成各自包含0.25-100mg活性成分的片剂:制剂3:片剂_成分_用量(mg/片)活性成分0.25-100淀粉45孩史晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(作为在水中的10%溶液)4羧甲基纤维素钠4.5硬脂酸镁0.5滑石粉1使活性成分，淀粉和纤维素通过45目U.S.筛并且充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过14目U.S.筛。在50'C-60'C下干燥产生的颗粒并且使其通过18目U.S.筛。然后将预先通过60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石粉加入到所述颗粒中，在混合后将在压片机上其压制成片剂。如下制成各自包含0.25-100mg活性成分/5ml剂量的悬浮液:制剂4:悬浮液成分用量(mg/5ml)活性成分0.25-100mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液0.10mL香料适量着色剂适量纯水至5使活性成分通过45目U.S.筛并且与羧甲基纤维素钠和糖浆混合成平滑的糊。用一定的水稀释苯曱酸溶液，香料和着色剂并且在搅拌下加入。然后加入足量的水至产生所需的体积。制备包含下列成分的气溶胶溶液:制剂5:气溶胶成分用量(％重量)活性成分0.25乙醇25.75推进剂22(氯二氟甲烷)70.00将活性成分与乙醇混合并且将该混合物加入到一部分推进剂22中，冷却至30。C并且转入填充装置。然后将所需量填充入不锈钢容器并且用剩余的推进剂稀释。然后给容器安装阀门部件。如下制备栓剂制剂6:松剂成分用量(mg/栓剂)活性成分250饱和脂肪酸甘油酯类2,000使活性成分通过60目U.S.筛并且悬浮于预先使用最低必需的加热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倾入标称2g容量的栓剂模并且使其冷却。如下制备静脉内制剂制剂7:静脉内溶液_成分__^_溶于1%乙醇的活性成分20mg英脱利匹特tm乳刑_1,000mL_以约1mL/min的速率对患者通过静脉内给予上述成分的溶液。使用下列成分制备软胶嚢制剂8:使用油剂的软胶嚢_成分_用量(mg/粒胶嚢)活性成分10-500橄榄油或Miglyor"油_500-1000_上述活性成分还可以为试剂的组合。一般实验操作如果合适所有的化学品，试剂和溶剂均购自商品来源并且不需进一步纯化使用。使用400MHzVarian分光计记录质子核磁共振光谱('H-NMR)。以来自四甲基硅烷的在低场的每百万中的份数表示化学位移。如下表示峰形s，单峰；d，双重峰；t,三重峰，q，四重峰；m，多重峰；bs-宽单峰。通过大气压化学电离(APCI)或电子散射(ES)电离源进行质谱测定(MS)。主要使用中压Biotage系统，使用由各商品供应商预包装的柱，包括Biotage进行硅胶色谱法，可选择地，使用BakerSilicaGel(40jam)(J.T.Baker,Phillipsburg，N.J.)或Si1icaGel60(EMSciences,Gibbstown，N.J.)，在玻璃柱中，在低氮气压力下进4亍才主色i普法。通过QuantitativeTechnologiesInc.进^f亍孩i量分析并且在计算值的0.4%范围内。术语"浓缩"和"蒸发"意旨在具有低于45。C的浴温的旋转蒸发器上，在吸水器压力下除去溶剂。在绝缘的水浴中使用最初的容器冷却进行在"0-20'C"或"0-25X:"下进行的反应，然后在几小时内温至室温。缩写"min"和"h"分别表示"分钟"和"h"。X-射线粉末衍射所有化合物的X-射线粉末衍射图案均在使用CuKoc射线的BrukerD5000衍射计上进行。给该仪器安装小焦点X线管。将管电压和安培度分别设定在40kV和40mA。将发散和散射狭缝设定在1mm并且将接收狭缝设定在0.6mm。通过KevexPSI检测器检测衍射的射线。使用以2.4。/min(1sec/0.04°阶梯)的从3.0至40°26的6-26连续扫描。分析氧化铝标准品以便检测仪器校准度。使用Brukeraxs软件Version7.0采集并且分析数据。制备样品以便通过将其放入石英试样架进行分析。应注意BrukerInstruments购自Siemans;因此，BrukerD500(M义器基本上与SiemansD5000相同。为了4吏用BrukerD8DiscoverX-射线粉末f汴射计与用于本文損^导的测定的GADDSCS进行X-射线衍射测定，一般将样品放入硅试样架中部的腔。用载玻片或等效物压样品粉末以确保随机表面和适当的样品高度。然后将试样架放入衍射计并且使用上述指定的仪器参数采集粉末x-射线衍射图案。与这类x-射线粉末衍射分析相关的测量差异因各种因素导致，包括(a)样品制备中的误差(例如样品高度)，(b)仪器误差，(c)校准误差，(d)操作者误差(包括在测定峰位时存在的那些误差)和(e)材料的性质(例如优选的方向误差)。校准误差和样品高度误差通常导致在相同方向上的所有峰位移。在使用平试样架时的样品高度上的小差异会在XRPD峰位上产生较大的位移。系统研究表明1mm样品高度差异就可以导致峰位移高至1°26(Chen等；/戶力a/7ffacew〃ca/#S/o迈ed/ca/j/2a/7"'s,2001;26，63)。可以从X-射线衍射图中鉴定这些位移并且可以通过补偿该位移(对所有峰位值应用系统校正因子)或再校准仪器消除。如上所述，能够通过使用系统校正因子使峰位符合校正来自不同仪器的测量值的差异。一般而言，这种校正因子带来了满足预测峰位的测定峰位并且可以在预计的26值±0.2°2e范围内。5-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4,5-b)吡啶的制备将3-氨基-4-曱基-2-硝基吡啶(20g,130mmol)溶于400mL甲步骤1.2，3-二氨基-4-甲基吡啶的制备醇。加入阮内镍(RaNi，5g，58mmol)并且在氢气环境中(50psi)搅拌14h。在真空中除去溶剂并且将残余物(15g)不经进一步纯化使用(93%产率)。NMR(400MHz,DMS0-D6)5ppm2.0(s，3H)4.3(s，2H)5.2(s，2H)6.2(d，/-5.5Hz，1H)7.1(d，/-5.1Hz，1H)。步骤2.2-乙基-7-甲基咪唑并-(4，5-b)吡啶的制备<image>imageseeoriginaldocumentpage64</image>将4-曱基-吡咬-2，3-二胺(24g，195mmol)溶于丙酸(25mL，270mmol)并且在130。C下加热12h。当观察到原料物质和产物时，再持续加热24h。加入500g多磷酸和50mL丙酸并且将该反应体系在80匸下加热24h。通过质镨法监测反应进程(M+1-162.0)。在原料物质消耗后，将该反应混合物倾倒在冰上并且用固体NaOH碱化pH。用EtOAc(5x75mL)萃取该水溶液。在真空中除去溶剂并且通过硅胶色语法纯化残余物而得到2-乙基-7-甲基咪唑并-(4,5-b)吡啶(7.7g,24%产率)。腿(400MHz，DMS0-D6)5ppm1.3(q，/=7.7Hz，3H)2.5(s,3H)2.8(m，2H)6.9(d，/=4.9Hz,1H)8.O(m，1H)12.5(d，/=99.8Hz，1H)步骤3.2-乙基-7-甲基咪唑并-(4，5-b)吡咬-4-氧化物的制备<image>imageseeoriginaldocumentpage64</image>将MCPBA(16g，72mmol)加入到2-乙基-7-曱基咪唑并-(4，5-b)吡咬(7.7g48mmol)在CHC13(100mL)中的溶液中并且回流6h。在真空中除去溶剂并且通过硅胶色镨法，使用Q-30%MeOH/CHCl3纯化而得到所需的N-氧化物。产物包含残留的间-氯苯甲酸。第二个柱得到2-乙基-7-甲基咪唑并-(4，5-b)吡啶-4-氧化物6.2g>90%纯度的物质。丄HNMR(400MHz，DMS0-D6)5ppm1.3(t，/=7.5Hz，3H)2.4(s，3H)2.8(q，/-7.6Hz，2H)3.3(s，1H)6.9(d，/-4.1Hz,1H)7.9(d,/-6.2Hz,1H)，(M+1-178.0)。步骤4.5-氯-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4，5-b)吡啶的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>用P0C13(30mL)处理2-乙基-7-甲基咪唑并(4，5-b)-吡咬-4-氧化物(6.2g，35mmol)在CHCl3(5mL)中的混合物并且加热至80。C下1h。将该反应混合物倾倒在水上并且用匪40调节至pH10且然后用EtOAc(3x100mL)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤。在真空中除去溶剂并且将粗物质(6.6g)不经进一步纯化使用(M+1-196.0/198.0)。NMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm1.3(q,/=7.5Hz,3H)2.4(s，3H)2.8(m，2H)7.O(s,1H)12.7(d，/=72.2Hz，1H)。步骤5.5-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4，5-b)吡啶的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>用30%HBr/H0Ac处理5-氯-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4，5-b)吡啶(6.5g，33mmol)并且在100C下加热16h。将该悬浮液倾倒在水上，用NH力H中和并且用EtOAc(5x30mL)萃取。持续添加HBr/AcOH导致转化极慢(通过LCMS监测)，而反应体系看起来"澄清，，。文献制备提示IOOX:持续9h，但这种操作因HBr的挥发性而难以继续进行。如果保持烧瓶密闭，那么就会产生巨大压力。反复添加新制的HBr/H0Ac后，用冰使反应停止，使pH呈碱性并且用EtOAc(5x75mL)萃取。合并有机层并且与Si02—起蒸发且上柱。用50-100%Et0Ac/Hex洗脱而得到5-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4，5-b)吡啶(5g，60%)。(M+1-242.1/242.1)。溴化物与氯化物之比为3.8:1。^NMR(權MHz，氯仿-D)5ppmL5(t，/-7.7Hz，3H)2.6(s,3H)3.1(q，/-7.6Hz，2H)7.2(s，1H)制备1.CS)-5-溴-茚满-1-基-胺步骤1.W)-5-溴-茚满-l-醇向22L5-颈RBF中添加5-溴-1-茚满酮(1.3Kg,6.159mol)，无水THF(10L)和(S)-曱基-CBS-氧杂氮杂硼烷(oxazaborolidine)(在曱苯中1M，950ml，0.95mol)。将该混合物在&环境中冷却至-10。C并且在1h内加入硼烷-甲基硫(10.0M,850ml,8.5mol),同时维持温度低于-5。C。将该混合物在-10X:至0。C下搅拌3h，冷却至-5。C并且用水(5L)以维持反应温度~5。C的这类速率猝灭。然后用EtOAc(4L)萃取该混合物并且用EtOAc(3x3L)再萃取水层。用盐水(4L)洗涤合并的有机萃取物，用MgS04干燥，过滤并且浓缩至得到棕色固体。使粗产物通过短硅胶柱(填充了在己烷中l%Et3N的4L硅胶，用Et0Ac/己烷(l/4)洗脱)，浓缩滤液并且将残余物与10%在己烷中的EtOAc—起搅拌成淤浆，过滤，然后干燥至得到871.0g黄白色固体，为OO-5-溴-茚满-l-醇。再浓缩母液，与10%在己烷中的EtOAc—起搅拌成淤浆并且过滤至又得到210.0g黄色固体，为(R)-5-溴-茚满-l-醇(产率1081.0g;82。/。)111腿(CDC1》与产物一致。对C9H9BrO计算的理论值C，50.73;H，4.28。测定值C，50,31;H，4.34。步骤2:(S)-l-叠氮基-5-溴-2，3-二氢-lH-茚在N2环境中和冰浴中冷却(R)-5-溴-茚满-l-醇(345.0g，1.619mol)在甲苯(2.5L)中的溶液并且用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，455.0ml，2.108mol)—次处理，随后用1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU,340ml,2.273mol)在曱苯(660ml)中的溶液处理。在3h添加过程中将反应温度保持在3-10。C并且在接下来的3h内将该混合物温至15°C(TLC显示无原料物质)。用Et0Ac(2L)稀释该混合物，用水(2x2L)，盐水(2L)洗涤并且用MgS(h干燥有机层，过滤，然后浓缩至得到669g深色油状物。通过硅胶柱(用在己烷中l%Et3N填充，用己烷洗脱)纯化粗产物。得到(S)-l-叠氮基-5-溴-2，3-二氬-lH-茚，为油状物(375.4g，97%)。^NMR(CDCU与产物一致。步骤3.(S)-5-溴-2,3-二氢-lH-茚-l-胺用SnCh.2H20(640.4g，2.838mol)处理(5)-1-叠氮基-5-溴-茚满(375.4g，1.577mol)在甲醇(6.0L)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜(TLC显示无原料物质)，浓缩至干。用2NNaOH(8L)处理残余物，用Et0Ac(4x4L)萃取。将合并的有机萃取物通过C盐过滤，用1NHC1(3Lx4)，随后用水(2L)洗涤。收集水层，用冷饱和NaOH溶液碱化至pH11，用EtOAc(3x4L)萃取，用MgS04干燥合并的有机萃取物，过滤，然后浓缩。得到(S)-5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-胺(302.0g，9G%)，为黄色油状物，在冰箱中固化力NMR(CDCh)与产物一致；MS:213.84(M+H)+。对C9H1QBrN计算的理论值:C，50.97;H,4.75;N，6.60。测定值C，51.26;H,4.74;N，6.71。制备2.5-溴-2-乙基-7-甲基-3-US)-5-[2-(l-三苯曱基-l^四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3F咪唑并[4，5-^吡啶将5-溴-2-乙基-7-曱基-3^咪唑并[4，5-6]吡啶(8.6g，35.7mmol),三苯膦(10g，3911111101)和(3)-5-[2-(1-三苯甲基-1〃-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-醇(19.5g,37.5mmol)溶于曱苯(70mL)。滴加在庚烷(70mL)中的DIAD(5.5mL，28.5mmol)。将该反应体系在23C下搅拌16h。过滤固体并且用50%甲苯/庚烷洗涤。得到白色固体(17.9g)，弃去。用〔61"6处理滤液且然后用1M柠檬酸洗涤。过滤该悬浮液以便除去粘性Celite⑧并且分离各层。用1M柠檬酸，盐水洗涤有机层，用MgS04干燥并且在真空中浓缩而得到5-溴-2-乙基-7-甲基-3-((S)-5-[2-(l-三苯曱基-l^四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基}-3〃-咪唑并[4，5-6]吡咬(18.8g，70.8%产率)。HPLC9.20min。65.0%纯；将该批物质与另外2批物质(30.4g)合并并且通过硅胶色语法(320g)，9cmx18cm玻璃柱和梯度(0.l%Et3N，30%EtOAc/庚烷-0.1%Et3N，60。/。EtOAc/庚烷)作为洗脱剂纯化而得到5-溴-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1-三苯甲基-1#-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基}-3^r-咪唑并[4，5-6]吡咬(12.3g)。HPLC9.20min。91.0%;NMR(DMSO)50.81(t，3H)，2.49(s，3H)，2.62(m,3H)，2.78(m，2H),3.12(m，2H)，6.61(d，1H)，6.83(m，7H)，7.07(s，1H)，7.35(m,9H)，7.50(m，4H)，7.75(d,1H)。MS744[M+H]，500[M-H]。实验HPLC方法A涉及下列条件柱SymmetryC18，4.6x150mm流动相A:水+0.1%TFA;B:CH3CN+0.1%TFA流速1mL/min梯度90%A—10%A，15min内，保持5min,在1min内返回至90%A并且维持90%A4min检观'J:在220服下的UV注射10mL实施例1.3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-1-基)-5-千基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1.2-氨基-6-苄基-4-甲基烟酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>用一次加入的丙二酰脒盐酸盐(3.20g，23.3mmol)处理氢氧化钾(1.44g，25.6mmol)在MeOH(25mL)中的均匀溶液。将该淤浆搅拌10min且然后加入l-苯基戊-2，4-二酮(4.20g，23.3mmo1)。在2h内再加入MeOH(50mL)以便维持可搅拌的淤浆。在RT下持续搅拌18h。加入水(15mL)并且在冰浴中将混合物冷却1h。通过过滤分离固体。得到约60:40的2-氨基-6-爷基-4-甲基烟酰胺和2-氨基-4-爷基-6-曱基烟酰胺混合物(2.44g，43%):NMR(400MHz，DMS0-4)5ppm2.14,2.16(s，3h)，3.79，3.86(s，2H),5.60,5.67(s，1H)，6.16，6.32(s，1H)，7.13-7.31(m,5H)，7.50，7.56(bs,1H)，7.67，7.85(bs，1H);CIMS:242.1(APCI)+，240.0(APCI)層。步骤2.5-节基-7-甲基-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>将约60:40的2-氨基-6-爷基-4-曱基烟酰胺和2-氨基-4-千基-6-曱基烟酰胺混合物(1.80g，7.46mmol)加入到冷的(0。C)氢氧化钾(0.837g,14.9mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中。再加入(二乙酰氧基碘)苯(2.40g,7.46mmol)与MeOH(15mL)。将该混合物在氮气气氛中和冰浴中搅拌并且在4h内緩慢温至RT。将该混合物在冰浴中冷却30min。通过真空过滤分离固体沉淀并且用乙醚洗涤且然后风干。得到约3:2的5-节基-7-甲基-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和7-节基-5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮混合物(1.62g,91%产率)^NMR(400MHz，DMSO-《)5ppm2.22，2.29(s，3H)，3.92，3.93(s,2H)，6.60，6.68(s，1H)，7.12—7.32(m，5H),ll.ll(bs，2H);CIMS:240.0(APCI)+,238.0(APCI)—。步骤3.5-千基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在RT下将约3:2的混合物5-千基-7-甲基-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮和7-千基-5-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(1.50g，6.27mmol)在丙酸酐(4.85mL)中搅拌成淤浆并且维持在氮气气氛中。加入丙酸(2.81mL)，随后加入氯化镁(O.597g，6.27睡l)。将浓稠的淤浆在120。C下加热18h。向该反应体系中加入甲醇(5mL)并且将该混合物维持在60C下1h。将该混合物冷却至RT，得到浓稠淤浆。浓缩该混合物而得到固体残余物，通过MPLC纯化，用在己烷中的乙酸乙酯洗脱。得到约3:2的5-千基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和7-节基-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶混合物(1.07g，68%产率)力NMR(400MHz,DMS0-《)5ppm1.26-1.36(m,3H)，2.45，2.43(s，3H)，2.74-2.89(m，2H),3.92，4.05，4.15，4.20(s，2H),6.78,6.87，6.90(s，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.22-7.35(m，4H);CIMS:252.1(APCI)+，250.1(APCI).;HPLC:35.35%;Rt=8.185min;58.52%;Rt-8.431min,方法A。步骤4.(S)-5-节基-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在氮气气氛中和THF(40mL)中搅拌W)-5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-醇(O.900g，4.22ramo1)，约3:2的5-节基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和7-节基-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶混合物(1.06g，4.22mmol)和PPh3(l.66g,6.33mmol)。将该混合物冷却至O'C并且滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.997mL,6.33mmol)在THF(2mL)中的溶液。将该混合物搅拌过夜，同时将该混合物温至RT。浓缩该混合物至得到深色油状物并且通过MPLC纯化，用在己烷中的乙酸乙酯洗脱。从该纯化中得到CS)-5-千基-3-(5-溴-2，3-二氢-IH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，为白色固体(l.06g，56%产率):力NMR(400MHz，DMS0-《)5ppml.31(t,/=7.56Hz，3H),2.44(s,3H),2.54-2.73(m，2H)，2.72-3.OO(m，2H)，3.00-3.13(m，1H)，.3.88(s，2H),6.19(t，/=8.17Hz，1H)，6.76(d，/-8.05Hz，1H),6.89(s，1H),7.04(d，/=7.08Hz，2H),7.08-7.21(m,3H),7.26(dd，/=7.93，1.83Hz，1H)，7.60(d，/=1.71Hz，1H);CIMS:448.1(APCI)+。步骤5.5-节基-2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡将三苯膦(0.176g，0.672mmol)溶于DME(15mL)并且通过4吏氮气通过该溶液发泡30min脱氧。加入Pd(0Ac)2(30.2mg，0.134mmL)并且将该混合物搅拌30min。加入2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸(1.16g,2,69mmo1)，(5)-5-千基-3-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.600g，1.34mmol)，碳酸钾(0.464g，3.36mmol)和水(0.060mL，3.36mmol)。将该混合物在80。C下和氮气气氛中加热18h。使该混合物冷却并且用EtOAc(15mL)稀释且然后通过C盐垫过滤。用EtOAc(2x10mL)洗涤滤饼。浓缩该混合物并且通过MPLC纯化残余物，用在己烷中的乙酸乙酯洗脱。从该纯化中得到5-卡基-2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.479g，47%产率)，为泡沫CIMS:754.3(APCI)+，510.2(APCI)—。步骤6.3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-5-千基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(PF-03247364)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在RT下搅拌-苄基-2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(O.479g，0.635mmol)在丙酮(6mL)中的溶液。一次加入3NHC1溶液(2.12mL，6.35mmo1)。将该混合物在RT下搅拌过夜。加入水(10mL)并且将该混合物浓缩至得到含水残余物。用2NKOH调节pH=13并且过滤固体。用乙醚(2x20mL)洗涤滤液。在乙醚萃取物中未发现产物。在冰浴中冷却水层并且用1MHC1中和至pH=7.5。形成浑浊溶液。用萃取Et0Ac(3x50ml)和盐水(1x25mL)该混合物。合并有机层。用硫酸镁干燥并且浓缩而得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-苄基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(PF-03247364)，为淡黄色固体(0.146g，45%):^NMR(400MHz，薦0-cO5ppml.27(t，/=7.20Hz,3H)，2.45(s,3H)，2.52-2.59(m，1H)，2.61-2.73(m，2H)，2.82(bs，1H),2.92-3.05(m，1H)，3.96(bs,2H)，6.30(bs，1H)，6.70-6.82(m，2H)，6.89(s，1H)，7.06-7.21(m，6H)，7.51—7.62(m，2H)，7.62-7.74(m，2H);CIMS:512.2(APCI)+，510.2(APCI)—;HPLC:98.27%纯度；Rt=11.854min;方法A。实施例2.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在0"C下通过滴加用在THF(100mL)中的2，4-戊二酮(20g,199.64mmol)将60%氢化钠(在矿物油中，8.8g，219.56mmol)在THF(150mL)中的悬浮液处理20min。向该混合物中滴加在己烷中的正丁基锂(溶步骤1.1-(吡啶-2-基)戊-2，4-二酮液逐步变成黄色)并且在0'C下搅拌30min。然后向所得混合物中滴加在THF(50mL)中的2-氟吡咬(溶液变红色并且越来约深)，将其在室温下搅拌过夜。用300mL乙醚稀释该反应混合物且然后用200mL盐水处理。在O'C下用1M盐酸将pH调节至5。分离有机层，用乙(3x100mL)醚萃取水相，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到1-(吡啶-2-基)戊-2，4-二酮(9.Og，25%产率)，为红色油状物。力腿(400MHz，CDC13)5:8.58(s,1H)，7.63(brs，1H)，7.28(d，1H)，7.20(s，1H)，5.58(s,1H)，3.80(s,2H)，2.03(s，3H)。步骤2和3.7-曱基-5-(吡啶-2-基曱基)-lH-咪唑并[4，5-b]吡梵-2(3H)-酮在5-IO'C下分小部分用丙二酰脒(5.46g，39.55mmol)处理氢氧化钾(2.66g，47.46mmol)在甲醇(50mL)中的溶液，然后在20。C下搅拌15min。向该混合物中滴加在甲醇(10mL)中的1-(吡咬-2-基)戊-2，4-二酮(7.0g，39.55mmol)并且在r.t.下搅拌36h。向该反应混合物中加入甲醇(30mL)，随后滴加氢氧化钾在曱醇(20mL)中的氢氧化钾(5.54g，98.87mmol)且然后搅拌30min。将该混合物冷却至-IO至-5。C并且在20min内分部分加入二乙酰氧基硪苯(12.73g，39.55mmol)。将所得混合物在-10。C下放置3h,然后温至r.t.下过夜。过滤沉淀的固体，用甲醇洗涤而得到7-甲基-5-(吡咬-2-基曱基)-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和5-甲基-7-(吡咬-2-基曱基)-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮的混合物(6.0g，63%产率)。^画R(400MHz，DMSO-d6)5:11.18(brs，1H)，10.85(brs，1H)，8.41(d，1H)，7.65(m，1H)，7.23-7.20(m，2H),6.72(s，1H)，4.08(s,2H)，2.03(s，3H);ESI-MS:241.07。步骤4.2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-1)]用丙酸(3.71mL，49.6mmol)处理的7-曱基-5-(吡啶-2-基曱基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和5-甲基-7-(吡啶-2-基曱基)-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(3.0g,12.40mmol)在浓盐酸(6mL，36-37%)中的混合物。在密闭反应器中和200匸下加热该混合物。冷却该反应体系并且在真空中长期溶剂。将残余物悬浮于水中，用氢氧化铵将pH调节至8并且用二氯曱烷(3x30mL)萃取该混合物。用硫酸钠千燥合并的有机相，过滤并且浓缩。使残余物进行硅胶柱色谱而得到2-乙基-7-曱基-5-(吡啶-2-基曱基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(1.40g，不纯)。ESI-MS:215.11。步骤5.2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在0'C下用偶氮二甲酸二乙酯(2.73mL，17.36mmol)和二异丙基乙胺(1.82mL，10.42mmol)处理2-乙基-7-甲基-5-(吡咬-2-基曱基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡淀(1.75g，6.94mmol),(1R)-5-(2-(l-三吡咬苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-醇(5.42g，10.42mmol)和三苯膦(5.48g20.83mmol)在干THF(80mL)中的溶液。将该反应体系在室温下搅拌42h。将该反应混合物浓缩至得到深红色残余物，通过硅胶柱色镨法纯化而得到2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(2.75g53%产率)。ESI-MS:755.48。步骤6.3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将2-乙基-7-曱基-5-(吡啶-2-基甲基)-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2.75g，3.64mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在回流状态下加热过夜。在真空中除去溶剂。使残余物进行硅胶柱色谱而得到3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.05g，54%产率)。!H■(400MHz,CDC13)5ppm7.95(d，1H),7.90(d，1H),7.65(01，2H),7'58(d，2H),7.05(m，3H),6.95(s，1H)，6.50(m，2H),5'80(m，1H),4.65(d，1H)，4.30(d，1H)，3.01(m，2H)，2.80(m,IH)，2.61(s，3H),2.55(m,2H)，2.22(m,1H),1.45(t，3H);ESI-MS:513.29;HPLC:97.68%;对C31H28N8.0.8H20的元素分析:C70.65，H5.66,N21.26;测定值C70.50,H5.47，N20.84。实施例3.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-(甲氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(参考号05-001-190)<image>imageseeoriginaldocumentpage78</image>步骤1.(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<image>imageseeoriginaldocumentpage78</image>用氢化钠(60%，0.08g，2.02mmol)处理(S)-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(0.60g，1.55mmol)在THF中的溶液并且在0'C下搅拌30min。用甲基》典(0.12mL，1.90mmol)处理该反应混合物并且在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(40mL)使该反应混合物幹灭。用乙酸乙酯(2x25mL)萃取产物并且除去溶剂。通过硅胶柱色镨法纯化粗产物而得到(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(曱氧基甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.28g，45%)。鐘(400MHz，CDC13)57.48(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.13(s,1H)，6.74(d，1H)，6.44(brs，1H),4.54(s，2H)，3.42-2.50(m,12H),1.33(t，3H)。MS=402(M+)。步骤2.2-乙基-5-(曱氧基曱基)-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>向脱气的PPh3(0.073g，0.30mmol)在DME(15mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(0.016g，0.07mmol)并且搅拌10min。向该反应混合物中加入2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基硼酸(0.38g，0.84mmol)，K2CO3(0.24g，1.80mmol)，(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(曱氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.28g，0.70mmol)和水(O.03mL，1.80mmol)。将该反应混合物在90C下和密封试管内加热过夜。在真空中除去溶剂并且通过硅胶柱色语法纯化残余物而得到2-乙基-5-(甲氧基甲基)-7-曱基-3-((S)-5-(2-(1-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(O.32g，66%)。MS=708(M+)。步骤3.3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(曱氧基甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>将2-乙基-5-(曱氧基甲基)-7-甲基-3-((S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(O.32g，0.45mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在回流状态下加热过夜。在真空中除去溶剂。使化合物从二氯甲烷，乙醚和己烷的混合物中沉淀而得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(甲氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.175g，83%)。醒(400MHz，CDC13)58.20(d，1H)，7.60—6.80(m，7H)，4.60—4.50(m，2H),3.40-2.58(m,14H),1.45(brs，3H)MS=466.02(M+),HPLC:95.53%。C27H27N70.0.3CH2C12的计算值C66.78。/。；H5.67%;N19.97%;测定值C66.88%;H5.86%;N18.75%。实施例4.3-((IS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(异丙氧基甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1.甲磺酸(S)-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱酯用三乙胺(0.28mL，1.94mmol)处理(S)—(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲醇(0.25g,0.65mmol)在二氯曱烷(25mL)中的溶液，随后在(TC下滴加曱磺酰氯(O.06mL，0.78mmol)。将该反应混合物在0"C下搅拌2h。用水(30mL)使反应停止。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且蒸发而得到甲磺酸(S)-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲酯，为黄色泡沫固体。将其不经进一步纯化有用下一步。步骤2.(S)-3-(5-溴-2，3_二氢-111-茚-1-基)-2-乙基-5-(异丙氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>在01C下用在异丙醇中的异丙醇钾溶液(2.00mL,5%w/v溶液)处理甲磺酸(S)-(3-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲酯(0.65mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2d。用饱和氯化铵溶液(20mL)使该反应混合物猝灭。用乙酸乙酯(2x25mL)萃取产物并且除去溶剂。使用柱色镨法纯化粗产物而得到(S)-3-(5-溴-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(异丙氧基甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.18g，66%)。力腿(綱MHz，CDC13)57.42(s，1H),7.214(d,1H)，7.15(s，1H)，6.74(d,1H),6.44(brs,1H)，4.58(s,2H)，3.70-3.60(m，1H)，3.35-2.40(m，9H)，1.38(t,3H)，1.20(t，6H)。MS=430(M+)。步骤3.2-乙基-5-(异丙氧基甲基)-7-甲基-3-((S)-5-(2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬向脱气的PPh3(0.044g，0.17mmo1)，2-(1-三苯甲基-lH-四峻-5-基)苯基硼酸(O.23g，0.51mmol)和(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-乙基-5-(异丙氧基曱基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.18g，0.42mmol)在DME(15mL)中的溶液中加入水(1滴)，Pd(0Ac)2(0.009g,0.04mmol)和K2C03(0.15g，1.05mmol)。将该反应混合物在90。C下和密封试管内加热过夜。在真空中除去溶剂并且使残余物进行柱色谱而得到2-乙基-5-(异丙氧基甲基)-7-甲基-3-((S)-5-(2-(l-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.24g，77%)。MS=736(M+)。步骤4.3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(异丙氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬将2-乙基-5-(异丙氧基甲基)-7-曱基-3-((S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.25g，0.34mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在回流状态下加热过夜。在真空中除去溶剂并且用二氯甲烷，乙醚和己烷处理该混合物而得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-(异丙氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.11g，66%),为沉淀。)HNMR(400MHz,氯仿-d)5ppml.l8(d，J=5.47Hz,3H)1.21-1.30(m，6H)2.80-2.88(m，3H)2.92(br.s.,2H)3.08-3.31(m，2H)3.32-3.52(m，2H)3.67-3.83(m，2H)4.55-4.78(m,3H)6.68(br.s.，1H)6'88(t，J=6.83Hz，1H)6.93-7.00(m,1H)7.29(s，1H)7.36-7.78(m，2H)7.99-8.14(m，1H)。MS-494(M+)，HPLC:93.30%。C29H31N70.0.5H20的计算值:C69.30%;H6.42%;N19.67%;测定值C69.21%;H6.62%;N17.87%。实施例5.3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-1-基)-5-(叔丁氧基甲基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶通过如实施例4类似的操作制备3-((lS)-5-(2-(lH-四喳-5-基)苯基)_2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-(叔丁氧基甲基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，但在步骤2中用在叔丁醇中的叔丁醇钾替代甲磺酸盐。实施例6.5-((lH-吡唑-l-基)甲基)-3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]p比咬根据如实施例4类似的操作制备5-((lH-吡唑-l-基)甲基)-3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，但在步骤2中用吡唑阴离子取代曱磺酸盐。力腿(400MHz，氯仿-d)5ppml.42(t，J=7.61Hz，3H)2.28-2.45(m，1H)2.53(s，1H)2.60(s,3H)2.89(s，J=8.00，8.00Hz，2H)3.05(s，J7.03Hz，2H)5.31(d，J=16.40Hz，1H)5.86(d，J=16.40Hz，2H)6.26(s，1H)6.48(q，2H)6.84(s，1H)7.24-7.32(m，J=5.86Hz，1H)7.45—7.54(m，2H)7.55-7.63(m,1H)7.87(dd，J=8.00，1.37Hz，1H)。实施例7.(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇步骤1:(3-((S)-5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇向在-78。C下和&气环境中的3N溴化苯基镁(1.739mL,5.216mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入(S)-3-(5-溴-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(1.002g，2.608mmol))在THF(IOmL)中的溶液并且将该反应体系在-78X:下搅拌1h。LCMS显示完全转化。用饱和NH,C1溶液使反应停止并且通过C盐过滤。在真空中除去滤液溶剂并且使残余物分配在Et20(40mL)与水(20mL)之间且分离各层。用盐水(20mL)洗涤有机层并且用MgS04干燥。进行色谱前的LCMS显示3:1的非对映体比例。使用50。/。Et0Ac/己烷对残余物进行色谱而得到(3-((S)-5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)甲醇(O.945g)，为非对映体的混合物。MS:463.2(APCI)+。步骤2:(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)甲醇向三苯膦(G.115g,0.437mmol)在脱气的羅(20mL)(15min发泡)中的溶液中加入Pd(OAc)2(0.024g,0.107mmol)且该溶液变成亮黄色。再搅拌15min后，加入碳酸钾(0.442g，3.199mraol)，(2-(2-三苯甲基(trtyl)-咪唑)-苯基硼酸(0.691g,1.599mmol)和(3-((S)-5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇(O.493g，1.066mmol),随后加入水(0.230diL，12.794mmol)，并且使该溶液再脱气10min。然后将该悬浮液加热至IO(TC下16h。在真空至除去溶剂并且对残余物进行色镨而得到(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇(O.720g)，为非对映体的混合物。MS:770.5，528.3(不含三苯甲基)(APCI)+。526.5(APCir。步骤3:(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇<image>imageseeoriginaldocumentpage86</image>将(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇(0.720g，0.935mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在80"C下加热4h。在真空中除去溶剂而得到(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇。实施例8a.(S)-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇实施例8b.(R)-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)甲醇对(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)甲醇进行使用100%EtOAc的硅胶色镨而得到8a(27mg),为单一非对映体，^NMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.55(t，J=7.60Hz,3H)2.43-2.54(m，1H)2.59(s，3H)2.86-3.03(m，1H)3.17(s，2H)3.27-3.40(m，1H)3.50-3.65(m，1H)5.90(s，1H)5.93(s,1H)6.08(dd，J=8.19，3.90Hz，1H)6.62(d，J=7.80Hz，1H)6.80(s,1H)6.88(d，J=7.80Hz,1H)7.22-7.37(m，5H)7.50-7.56(m，J=7.02Hz，2H)7.61(t，J=7.41Hz，1H)7.68(s，1H)7.89(d，J=7.80Hz,1H)。MS:528.3(APCI)+，526.2(APCI)_。还分离了8b(105mg)，为第二种非对映体。^NMR(400MHz,氯仿-d)5ppml'56(t，J-7.12Hz，3H)2.36(s，1H)2.42(s,1H)2.58(s，3H)2.75-2.91(m，1H)3.02-3.13(m，1H)3.14-3.32(m，J=23.00Hz，3H)5.70(s，1H)6.14(s，1H)6.62(s，1H)7.08-7.21(m,J=19.30Hz，3H)7.22-7.36(m，5H)7.48-7.56(m，2H)7.57-7.64(m，1H)7.90(d，J=7.41Hz，1H)。实施例9.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在RT下和氮气气氛中搅拌N-(6-溴-2-氯-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(15g,54mmol)和LiBr(235mg，2.7mmol)在干THF(55mL)中的混合物。緩慢加入溴化烯丙基镁的溶液(在乙醚中1M，122mL)。将该反应混合物在回流状态下加热2h。在冷却后，加入NH4C1(50mL)和乙酸乙酯(100mL)的水溶液。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层，蒸发合并的有机萃取物。通过硅胶MPLC纯化粗产物，使用在15-75%己烷中的乙酸乙酯的不连续梯度。合并纯的级分并且蒸发溶剂而得到N-(6-烯丙基-2-氯-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(13g,83%)。MS:237,239(3:1)(APCir。^NMR(400MHz,CDC13)5ppm7.19(s，1H)，7.02(s，1H)，5.95(m，2H)，5.14(m,2H)，3.52(d,2H),2.45(q，2H),2.26(s，3H)，1.26(t，3H)。步骤2.N-(6-烯丙基-2-氯-甲基-吡啶-3-基)-『-((S)-5-渙-茚满-l-基)-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>将N-(6-烯丙基-2-氯-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(3.45g，14.5mmol)和PCl5(3.2g，15.2mmol)在10mLDCM中的混合物回流3h。在真空中除去溶剂并且泵送至千。在O'C下将在RT下中间体亚氨酰基氯在无水DCM中的溶液(15mL)加入到(5)-5-溴-茚满-1-基胺(4g，17.3mmol)和三乙胺(4g，36.1mmol)在15mLDCM中的溶液中。将该反应混合物在RT下搅拌过夜且然后通过短填充硅胶过滤并且用乙醚洗脱。通过硅胶柱MPLC纯化粗产物，其中使用15-75%的乙酸乙酯在己烷中的不连续梯度。合并纯的级分并且蒸发溶剂而得到N-(6-烯丙基-2-氯-甲基-吡啶-3-基)-r-((S)-5-溴-茚满-l-基)-丙酰胺(5.54g，88.7%)。MS:432，434,436(APCI)+。步骤3.5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶)Ph、Ph将催化的乙酸钯(II)(0.3g，1.27mmol)加入到三苯膦(l.33g，5mmol)，2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸(5.77g，13.3mmol),K2C03(7.03g，50.8mmol)和N-(6-烯丙基-2-氯-曱基-吡啶-3-基)-N'-((S)-5-溴-茚满-1-基)-丙酰胺(5.5g，13mmol)在干DME(15mL)中的溶液中。将该混合物在室温下与发泡N2的一起搅拌10min并且加入水(l.37mL，76.2mmo1)。用发泡的&再将搅拌的反应混合物处理20min，且然后在85。C下加热约3h。将S-Phos(2-二环己基膦基-2'，6'-二曱氧基-l，r-联苯)(1.04g，2.54mmol)和乙酸4巴(II)(0.15g,0.63mmol)加入到该反应混合物中，然后在85C下加热约18h。用EtOAc稀释该混合物并且通过Celite521过滤所得溶液且合并起始的滤液和EtOAc洗涤液。除去溶剂并且通过硅胶柱MPLC纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯(15-75%)不连续梯度步骤。合并纯的级分并且蒸发至得到5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，为有色泡沫(4.1g，46%)。MS:704.4(APCI)+。步骤4.3-((IS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-1H-茚-1-基)-5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.34g，0.483mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在氮气气氛中回流3h。在真空中除去溶剂。通过硅胶柱MPLC纯化残余物，使用在DCM中的MeOH(l-5%)不连续梯度步骤。合并纯的级分并且蒸发至得到5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.71g，76%)。MS:462.3(APCI)+;460.3(APCI)画。HPLC显示〉88。/。纯度。保留时间=11.74min;方法90-10%20min254nM(检测波长)。实施例10.(S)-l-(2-乙基-7-甲基-3-KS)-5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-醇吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇]步骤1和2.(S)-曱基3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，4.82mL，30.36mmol)滴加处理5-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4，5-b)吡啶(3.4g，15.18ramol)，(R)-5-溴-茚满-l-醇(3.86g,18.21mmol)和Bu3P(9.64mL,38.0mmol)在曱苯(30mL)中的冷却的(OX:)混合物。在添加完成后，将该混合物温至23"C并且在23。C下搅拌1h，随后添加二-异丙基乙胺(4.44mL)。将由此获得的混合物在70'C下搅拌16h,冷却至23°C，浓缩并且通过硅胶色谱法纯化而得到5-溴-3-(5-溴-茚满-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。将粗残余物与Pd(PPh3)2Cl2(0.53g，0.76mmol)，Et3N(4mL)和MeOH(40mL)混合。将该混合物在70。C下和C0气体气氛中加热180h,冷却至23。C，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(3.43g,两步中52%)，为淡黄色固体。屮NMR(400MHz，CDC13)5ppm:7.97(s，1H)，7.50(s，1H)，7.25(d，1H),6.80(d,1H)，6.60(m，1H)，4.OO(s，3H),3.35(m，1H),3.10(m，1H)，2.85(m，1H)，2.73(s，3H)，2.63(m，1H)，2.50(m，2H)，1.30(t，3H)。步骤3:(S)-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)曱醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>用氢化铝锂(IO.0mL，在THF中1M)处理冷却的(0°C)3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(3.43g，8.29nrniol)在THF中的溶液。将该混合物在0°C下搅拌30min，随后加入EtOAc(5mL)和N仏C1水溶液(2mL)。将该混合物搅拌5min，用Na2SO"20g)干燥并且浓缩至得到(S)-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(3.20g)。将其不经进一步纯化用于下一步。^-NMR(400MHz,CDC13)5ppm7.52(s,1H)，7.24(d，1H)，6.90(s，1H),6.75(d，1H)，6.30(m,IH)，4.70(s，2H),3.40(m，2H)，3.10(m，1H)，2.90-2.40(m，6H)，1.30(m,3H)。步骤4:(S)-l-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇用二甲亚砜(2.94mL,51.15mmol)处理冷却的(-78°C)草酰氯(10.4mL，在二氯曱烷中2M)在二氯甲烷(2QmL)中的溶液。将该混合物在-78X:下搅拌15min。加入[3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲醇(3.20g,8.29mmol)在二氯甲烷(20mL+lOmL冲洗液)中的溶液。将该混合物在-78°C下搅拌1h。加入三乙胺(8.7mL，62.18mmo1)，然后将其在-78。C下搅拌15min，然后温至RT，用1120猝灭，溶于二氯甲烷(200mL),用水(25mL)洗涤，干燥并且浓缩。然后将粗醛溶于乙醚(100mL)并且冷却至-78X:。向该溶液中加入氯化异丙基镁(8.29mL，在乙醚中2M)。将该混合物在-78。C下搅拌3h，用H20猝灭，溶于二氯曱烷(200mL)，用H20洗涤，干燥并且浓缩。用N2给粗醇，(2-(2-三苯甲基(trtyl)-咪唑)-苯基硼酸(5.62g，13.26mmo1)，Pd(OAc)2(371mg，1.66画l)，PPh3(1.73g，6.61mmol)和K2C03(2.86g,20.73mmol)在DME—H20(30niL-O.3mL)中的混合物脱气10min。将所得混合物在90X:下和密闭试管中加热16h,冷却至RT，浓缩并且通过硅胶色语法纯化而得到偶联产物，将其在曱醇(5mL)中加热16h。在浓缩后，通过色镨法纯化残佘物而得到实施例10(S)-1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〖4,5-b〗吡啶-5-基)-2-曱基丙-1-醇(580mg)和实施例11(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基丙-1-醇(510mg)。10(S)-l-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3_二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇的数据。HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.05(d，1H)，7.65-7.50(m,3H)，7.25(m,1H),7.10(d，1H),6.95(s,1H),6.80(s，1H),6.05(m,1H)，3.20—2.70(m，4H)，2.65(s，3H),2.30(m，1H)，2.05(m，1H)，1.30(m，3H)，l.OO(d，3H)，0.40(d，3H)。MS:494(M++1)。HPLC:98.35%。对C29H31N70.2/3H20计算的元素理论值C，68.89;H,6.45;N，19.38。测定值C，68.84;H，6.36;N,18.55。实施例10b.(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基)-2-甲基丙-l-醇的可选择合成途径步骤1.6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺[6-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺]在氮气气氛中将3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶(50.0g,351mmol)溶于二氯甲烷(500mL)并且在O-rC的冰浴中冷却该溶液。在40min内分5部分加入二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(51.1g，179mmo1)。在添加完成后，将该混合物在室温下搅拌2h。使该反应混合物通过短硅胶垫，用30%乙醚/二氯曱烷(1L)洗脱。浓缩该混合物并且加入庚烷。通过过滤收集沉淀，用庚烷洗涤并且风干而得到6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺(73.3g,94%)。MS:223.0(APCI)+;220.9(APCI广。步骤2.N-(6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺用丙酸酐(44.5mL,347mmol)处理6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺(73.3g，331mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。将该混合物在回流状态下和氮气气氛中加热过夜。将该混合物冷却至70。C且然后加入庚烷，搅拌并且冷却至23X:。通过过滤收集沉淀，用庚烷洗涤并且风干至得到N-(6-溴-2-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(86.4g，94%)。MS:279.O(APCir;277.O(APCI)-。步骤3.N-(2-氯-6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage96</image>将N-(6-溴-2-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(255g,919画l)溶于干DMF(250mL)并且通过使氮气通过该溶液发泡10min给该溶液脱气。在氮气气氛中将氰化锌(55.0g，469mmol)和Pd(PPh3)4(31.9g，27.6mmol)加入到反应混合物中。将该混合物加热至80'C下16h。冷却至RT并且用EtOAc(lOOml)和水(60ml)稀释。将该混合物通过C盐垫过滤。用盐水(60mL)且然后用1:1盐水/水(3x100mL)洗涤滤液。用硫酸镁干燥有机层并且浓缩至得到深色固体。然后将该固体与乙醚一起研磨过夜。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并且风干至得到N-(2-氯-6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(180g，87.5°/。)。MS:224.1(APCI)+;222.1(APCI)-。步骤4.N-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage96</image>将N-(2-氯-6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(50.0g,225mmol)溶于干THF(500ml)并且通过机械方式搅拌该溶液，同时将其在氮气氛中冷却至0'C。緩慢加入氯化异丙基镁(247mL的在THF中的2.OM溶液，494mmo1)，维持温度低于10'C。在添加约一半格利雅试剂后，向该反应体系中加入作为固体的溴化亚铜(O,64g，4.5mmol)。加入剩余的格利雅试剂并且将该混合物温至室温，同时剧烈搅拌1h。用THF(200mL)稀释该反应体系并且用冰浴冷却该反应体系。通过緩慢添加饱和氯化铵溶液(l.1L)使该反应混合物猝灭并且将该反应体系搅拌至所有固体均溶解。分离水层并且用EtOAc(2x500mL)洗涤。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩至得到油状残余物。将该粗油溶于DCM并且上200g硅胶。用DCM(3L)洗脱并且在真空中浓缩级分而得到固体。将沉淀与乙醚一起研磨并且搅拌过夜。通过过滤收集固体，用冷乙醚洗涤并且风干至得到N-(2-氯-6-异丁酰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(29.7g，49.1%)。MS:269.1(APCI)+;267.1(APCI)。步骤5.N-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰亚氨酰基氯向在DCM(75mL)中的N-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡咬-3-基)-丙酰胺(24.02g，89.4mmol)中緩慢加入五氯化磷(19.5g，93.8mmol)。发生起泡。当起泡停止时，将该溶液加热至回流2.5h。冷却该混合物并且在真空中浓缩且在真空中干燥残余物过夜而得到N-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰亚氨酰基氯，产率定量(25.67g,100%)。力腿(400MHz，CDC1》与产物一致。步骤6.(S)-N-(5-溴-茚满-l-基)-r-(2-氯-6-异丁酰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰脒在水浴中将(S)-5-溴-茚满-l-基胺(24.6g，116mmol)和二异丙基乙胺(62.3mL，358mmol)在DCM(150mL)中的溶液冷却至0'C。通过加液漏斗向该溶液中滴加在DCM(25mL)中的N-(2-氯-6-异丁酰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰亚氨酰基氯(25.67g，89.38mmol)。将该溶液温至23。C。通过TLC监测并且加入(S)-5-溴-茚满-l-基胺，直到反应完成。用DCM(IOOmL)稀释该混合物并且使其通过短硅胶垫。在真空中浓缩并且加入少量EtOAc且用硅胶柱与在庚烷中EtOAcG-40%的梯度纯化。在真空中合并并且浓缩级分。将剩余的EtOAc与乙腈一起共沸出并且在减压下干燥至得到(S)-N-(5-溴-茚满-l-基)-『-(2-氯-6-异丁酰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰脒(35.82g，87%)。MS:464.2(APCI)+;463.2(APCI)—。步骤7.l-(2-乙基-7-甲基-3-US)-5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-酮向(S)-N-(5-溴-茚满-l-基)-N'—(2-氯-6-异丁酰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰脒(35.82g,77.4mmol)在DME(400mL)中的溶液中加入l-三苯甲基-lH-四唑-5-硼酸(33.5g，77.4mmol),三苯膦(8.12g，31mmol)，碳酸钾(32.1g，232mmol)和水(13.9mL)。4吏氮气通过该混合物发泡15min。然后加入乙酸钯(1.74g,7.74mmol)并且将该反应混合物在回流状态下加热4h。通过LCMS/MS监测反应的Suzuki加合物。当反应完成时，向该混合物中加入2-二环己基膦基-2、6/-二甲氧基-联苯(4.77g，11.6mmo1)，乙酸钯(O.869g,3.87mmol)，水(7.0mL)和碳酸卸(5.35g，38.7mmol)。将该混合物在80。C下搅拌过夜。再加入2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-联苯(3.18g，7.74mmol)和乙酸钯(O."4g，1.93mmol)。将该反应体系在80。C下搅拌过夜。通过TLC监测反应完成。将该反应混合物倾倒在硅胶垫上(~100g)并且用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩并且加入~lOOinL乙酸乙酯且通过Celite吸过滤。用乙酸乙酯洗涤Celite垫并且在真空中浓缩滤液。将残佘物溶于少量乙酸乙酯并且用硅胶柱，使用在庚烷中EtOAc10-50%作为洗脱剂梯度纯化。合并级分并且浓缩至一半体积，直到固体开始沉淀。通过过滤收集沉淀，用庚烷洗涤并且风干至得到1-(2-乙基-7-甲基-3-((S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-1-酮(35.65g，63%)。MS:492.4(APCI)+;490.4(734.5)(APCI广。步骤8.(S)-l-(2-乙基-7-曱基-3-US)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙+醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>在手套箱内向100ml不锈钢容器中加入1-(2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-1-酮(12.00g，16.35mmoi)，Ru(R-DM-SEGPHOS)(R-DAIPEN)(购自Takeda)(0.021g),KOtBu(O.360g，0.032mmol)，48mlIPA和12mlTHF。从手套箱中取出反应器并且保持反应器稳定。然后用H2给反应器加压至50psi并且在23。C下搅拌24h。从该反应体系中抽取等分部分的HPLC显示94%完成。然后在真空中除去IPA和THF而得到油状残余物。取出~5mg的该物质样品，用Me0H(5mU稀释并且回流2h。然后通过HPLC分析这一随后的样品以便测定93%的非对映体过量。然后将粗的(S)-l-(2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-1-醇(12.3g)溶于50mLMeOH并且回流4h。通过HPLC监测反应。一旦完成，就在真空中除去溶剂并且上12g硅胶。然后使用2.5。/。MeOH/CH2Cl2将其进行色镨而得到6.23g所需醇(两步内77%产率)。还可以使用10。/。IPA/曱苯进行大规模色谱。使固体从EtOAc中结晶而得到白色结晶。'HNMR(400MHz，氯仿-d5ppm0.65(d，/-7.02Hz，3H)0.95(d，/-7.02Hz,3H)1.54(t,/-7.60Hz，3H)1.93—2.04(m，1H)2.38-2.50(m，1H)2.66(s,3H)2.84_2.97(m,1H)3.16(d,/-7.41Hz，2H)3.22-3.34(m，1H)3.40-3.52(m，1H)4.76(s，1H)4.82(s，1H)6.04(dd，/-8.97，4.29Hz，1H)6.57(d,/-7.41Hz，1H)6.78(d,/-7.80Hz，1H)6.84(s,1H)7.51-7.58(m,2H)7.59-7.66(m,.2H)7.91(dd，/-8.19，1.17Hz,1H)。CHN分析:C=70.56%;H=6.33%;N-19.86。/。理论值，C=70.49%;H=6.34%;N=19.83%测定值。实施例10c.(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇步骤l.溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺Br在氮气气氛中将3-氨基-2-氯-4-曱基吡啶(50.0g,351mmol)溶于DCM(500mL)并且最早冰浴中将该溶液冷却至0-1°C。在40min内分5部分加入二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(5L1g，179mmo1)。在添加完成后，将该混合物在室温下搅拌2h。使该反应混合物通过短珪胶垫，用30%乙醚DCM(lL)洗脱。浓缩该混合物并且加入庚烷。通过过滤收集沉淀，用庚烷洗涤并且风干至得到6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶一3-基胺(73.3g，94%)。MS:223.0(APCI)+;220.9(APCI)—。步骤2.N-(6-溴-2-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺向在甲苯(IOOmL)中的6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺(73.3g，331mmol)中加入丙酸酐(44.5mL，347mmol)。在回流状态下和氮气气氛中加热该混合物。将该混合物冷却至70'C且然后加入庚烷。搅拌并且冷却至23X:。通过过滤收集沉淀，用庚烷洗涤并且风干至得到N-(6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(86.4g,94%)。MS:279.0(APCI)+;277.0(APCI)—。步骤3.N-(2-氯-6-氰基-4-甲基-吡啶-3-4)-丙酰胺NCNCl将N-(6-溴-2-氯-4-甲基-吡咬-3-基)-丙酰胺(255g，919mmol)溶于干DMF(250mL)并且通过使氮气通过该溶液发泡10min给该溶液脱气。氮气气氛中将该反应混合物中加入氰化锌(55.0g，469mmol)和Pd(PPh3)4(31.9g，27.6mmol)。将该混合物加热至80。C下16h。冷却至RT并且用EtOAc(100ml)和水(60ml)稀释。将该混合物通过C盐垫过滤。用盐水(60mL)且然后用l:l盐水/水(3xi00mL)洗涤滤液。用硫酸镁干燥有机层，过滤浓缩至得到深色固体。然后将该固体与乙醚一起研磨过夜。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并且风干至得到N-(2-氯-6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(180g，87.5%)。MS:224.1(APCI)+;222.1(APCI)-。步骤4.N-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>将N-(2-氯-6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(50.0g,225mmol)溶于干THF(500ml)并且以机械方式搅拌该溶液，同时在氮气气氛中冷却至(TC。緩慢加入氯化异丙基镁(247mL的2.OM在THF中的溶液，494mmo1)，维持温度低于10。C。在添加约一半格利雅试剂后，将溴化亚铜(O.64g，4.5mmol)作为固体加入到该反应体系中。加入剩余的格利雅试剂并且将该混合物温至室温，同时剧烈搅拌1h。用THF(200mL)稀释该反应体系并且用冰浴冷却该反应体系。通过緩慢添加饱和氯化铵溶液(l.1L)使该反应混合物猝灭并且将该反应体系搅拌至所有固体溶解。分离水层并且用EtOAc(2x500mL)洗涤。用硫酸镁千燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩至得到油状残余物。将该粗油溶于DCM并且上200g硅胶。用DCM(3L)洗脱产物并且在真空中浓缩级分至得到固体。将沉淀与乙醚一起研磨并且搅拌过夜。通过过滤收集固体，用冷乙醚洗涤并且风干至得到N-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(29,7g,49.1%)。MS:269.1(APCI)+;267.1(APCir。步骤5.N-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰亚氨酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>将N-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(200g，744mmol)溶于DCM(160GmL)。将该溶于緩慢加入到五氯化磷(164g,781mmol)在DCM(250mL)中的悬浮液中。调整速率以保持温度低于30t:。将所得溶液在低于3(TC下搅拌2h。将该溶液在回流状态下加热12-16h。通过常压蒸馏将该混合物浓缩至约400mL体积。加入甲苯(IOOOmL)并且通过真空蒸馏将该溶液浓缩至约400mL体积。再加入甲苯并且将该溶液浓缩至约400mL体积。将N-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰亚氨酰基氯作为甲苯溶液直接用于步骤6。步骤6.(S)-N-(5-溴-茚满-l-基)-r-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡咬-3-基)-丙酰脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>将(S)-5-溴-茚满-l-基胺(284g,1340mmol)和三乙胺(188g基氯的溶液在冰浴中冷却至0X:。向该溶液中加入来自步骤5的N-(2-氯-6-异丁酰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰亚氨酰基氯(744mmol)曱苯溶液。将该溶液温至65。C。通过TLC监测至反应完成。冷却该混合物并且用乙酸乙酯(1000mL)稀释，且使其通过短硅胶垫。在真空中浓缩并且加入少量EtOAc且用硅胶柱，使用在庚烷中的EtOAcQ-40%梯度纯化。在真空中合并并且浓缩级分。将剩余的EtOAc与乙腈一起共沸出并且在减压下干燥至得到(S)-N-(5-溴-茚满-l-基)-『-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰脒(317g,92%)。MS:464.2(APCI)+;463.2(APCI)-。7.1-(2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-酮将(S)-N-(5-溴-茚满-l-基)-N'-(2-氯-6-异丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰脒(300g，648mmol)溶于DME(3000mL)。向该溶液中加入l-三苯甲基-lH-四唑-5-硼酸(327g，648mmol),三苯膦(32g,130mmol)，碳酸钾(269g，1940mmol)和水(30mL)。使氮气通过该混合物发泡1h。然后加入乙酸钯(14.6g,64.8mmol)并且使氮气通过该淤浆发泡20min。将该淤浆加热至65。C下6h。通过HPLC监测反应的Suzuki加合物。当反应完成时，向该混合物中加入2-(二环己基膦基)-2'，4'，6'-三-异-丙基-l，l'-联苯(61.8g，130mmol)和乙酸把(14.6g，64.8mmo1)。将该混合物在65°C下搅拌12h。通过HPLC监测反应完成。将该反应混合物倾倒在硅胶垫上(~500g)并且用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩，加入少量乙酸乙酯并且用硅胶柱，使用在庚烷中的EtOAc10-50%梯度纯化。用在乙酸乙酯中的90%庚烷-在乙酸乙酯中的50。/。庚烷洗脱。合并级分并且浓缩至一半体积，直到固体开始沉淀。通过过滤收集沉淀，用庚烷洗涤并且风干至得到l-(2-乙基-7-甲基-3-((S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-酮(300g，63%)。MS:492.4(APCI)+;490.4(734.5)(APCI广。步骤8.(S)-l-(2-乙基-7-曱基-3-((S)-5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙一l-醇向2L哈斯特洛依压力容器中加入l-(2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-酮(169g，230mmo1)，K0tBu(5.38g，46.1flimo1)，异丙醇(800mL)和THF(200mL)。给该溶液中通三次氮气(50psi)净化。在氮气净化的干燥箱内称出RuCl2(S-BINAP)(R-DPEN)(0.58g)并且溶于THF(5mL)。通过注射器将催化剂注入反应器。然后用112给反应器加压至50psi并且在23X:下搅拌24h。从该反应体系中抽取等分部分的HPLC显示98%完成。然后在真空中除去IPA和THF而得到油状残余物。取出5mg该物质的样品，用MeOH(5mL)稀释并且回流2h。然后通过HPLC分析这一随后的样品以便测定98%的非对映体过量。然后将粗的(S)-l-(2-乙基-7-甲基_3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-1-醇(169g)溶于500mLMeOH并且回流16h。通过HPLC监测反应。一旦完成，就在真空中除去溶剂。然后用5。/。MeOH/CH2Cl2对残余物进行色语而得到87g所需醇(两步内77%产率)。还可以使用使用10。/。IPA/甲苯进行大规模色谱。将从色谱中得到的固体溶于乙酸乙酯(500inL)并且在真空中将该溶液浓缩至得到泡沫。然后在65。C下将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)。将该溶液冷却至23。C并且搅拌2h。在30min内向所得浓稠淤浆中加入庚烷(100mL)。将该淤浆搅拌2h，过滤并且用1:1乙酸乙酯庚烷(IOOmL)洗涤而得到73.5g所需产物。!HNMR(400MHz,氯仿-^)5ppm0.65(d，/-7.02Hz，3H)0.95(d，/-7.02Hz,3H)1.54(t，/=7.60Hz，3H)1.93-2.04(m，1H)2.38-2.50(m,1H)2.66(s，3H)2.84-2.97(m，1H)3.16(d，7=7.41Hz，2H)3.22-3.34(m，1H)3.40-3.52(m，1H)4.76(s，1H)4.82(s,1H)6.04(dd，/-8.97，4.29Hz,1H)6.57(d，/=7.41Hz,1H)6.78(d，/-7.80Hz，1H)6.84(s，1H)7.51-7.58(m，2H)7.59-7.66(m，2H)7.91(dd，/-8.19,1.17Hz,1H)。CHN分析C=70.56%;H=6.33%;N=19.86%理论值，C=70.49%;H=6.34%;N=19.83%测定值。表4中列出了按照上述制备化合物的方法制备的晶型A和在溶剂合物干燥失去溶剂时，一般在结晶溶剂中存在水时形成多晶型物的具有>15%相对强度的样品中全系列的26，d-间距和相对强度。表5中列出了由上述实施例10(c)，步骤8乙酸乙酯结晶制备的晶型B的具有>15%相对强度的样品中全系列的26，d-间距和相对强度。表4.实施例10晶型A的具有大于15%的相对强度的所有衍射系列的强度和峰位26d相对强度(>15%)7.55911.6856618.48.48110.4177732.79.7359.0775222,810.348.5477727.610.9198.0959944.812.087.3202324.613.9776.3306910014.456.124743.116.215.4634655.216.9675.2212732.517.9744.9311345.218.4064.8162741.319.8824.4619839.120.3344.3637542.821.234.1816556.521.6424.1028862.922.3283.978493.624.53.6303527.825.6193.4743230.426.253.3921627.926.4993.3609127.427.0983.2879225.328.953.0816424.129.2233.0535126.230.4852.9298916.831.0662.8764118.431.8662.8059922.2表5.实施例10晶型B的具有大于15%的相对强度的所有衍射系列的强度和峰位26d相对强度(>15%)10.4058.4950948.111.1417.935635.311.9667.389894412.7656.9290717.314.1636.2482349.814.7426.0038516.115.9335.5577122.117.7075.0046728.119.6144.5223124.420.2284.3863410021.2384.1800240.522.2223.9970222.823.223.8274823.724.4453.638429.526.443.3682221.827.013.2984623.227.6983.2179916.4实施例11.(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡淀-5-基)-2-甲基丙-l-醇<image>imageseeoriginaldocumentpage109</image>ll(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇的数据。^-NMR(400MHz,CDCU5ppm7.95(d，1H)，7.65-7.50(m，4H),6.90-6.85(m，2H)，6.60(d，1H)，6.OO(m,1H)，4.80(m，1H)，3.50(m，1H)，3.30(m,1H),3.10(m，2H)，2.90(m,1H),2.65(s，3H)，2.40(m,1H)，1.60(m，3H)，1.OO(d，3H)，0.60(m，3H)。MS:494(M++1)。HPLC:97.31%。C29H31N702/3H20的元素分析理论值C，68.89;H，6.45;N,19.38。测定值C，68.91;H,6.43;N，18.65。实施例12.3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-((S)-l-曱氧基-2-曱基丙基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]他。定<image>imageseeoriginaldocumentpage109</image>用氢化钠(38mg，95%)处理冷却的(OX:)(S)-l-(2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-1-醇(O.22g，0.30mmol)在THF(5mL)中的溶液并且在0。C下搅拌。10min后，加入曱基碘(O.20mL，3.00mmol)并且将所得混合物在RT下搅拌16h。用氯化铵水溶液(O.2mL)使反应停止，用EtOAc(30mL)稀释，干燥并且浓缩。通过硅胶色傳法纯化残余物。将甲基化产物在甲醇中回流3h，浓缩。通过色谱法纯化残余物而得到3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((S)-l-甲氧基-2-甲基丙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(124mg，两步内80%),为白色固体。^-NMR(400MHz，CDC13)5ppm8.00(brs，1H)，7.70-6.70(m，7H)，4.00-2.00(m，13H)，1.60-1.00(m,10H)。MS:508.29(M++1)。HPLC:97.81%。C3QH33N70.C6H"的元素分析理论值C,72.82%;H，7.98;N，16.09。测定值C，72.07;H，7.72;N，16.51。实施例13.(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满+基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-1-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶]步骤1.(S)-3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡^-5-甲酸曱酯将在500ml甲醇中的5-溴-3-(5-溴-茚满-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡淀(20.12g，0.0426mol);Pd(OAc)2(2.06g，9.20mmol，20mol%);PPh3(2.41g,9.20mmol，20moi%);TEA(25.6mlg，4eq)和PdCl2(PPh3)2(650mg，0.92mmol，2mol%)力口入至寸2000cc不锈钢反应器中。用氮气，然后用C0净化该反应器，加压至500psi并且将运行设定在80。C下6h。在取样和分析后，再密闭反应器，净化并且加压至500psiCO。然后搅拌反应器并且加热至80"C(总计3h，包括加热)，然后再次取样并且测定反应完成。将反应器内含物转入圆底烧瓶并且在真空中除去溶剂。回收17,4(Jg粗的所需酯(91。/。产率)并且用于不经进一步纯化用于下一步。MS:414.0(APCI)+。步骤2.(S)-[3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-曱醇在15min内向冷却的(-78X:)(S)-3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(17.00g,41.03mmol)在THF(500mL)中的溶液中加入1MLiAlH4(98.5mL，98.5mmol)。在-781C下搅拌3h，然后用饱和Na2S04溶液谨慎(!)猝灭。用Et20(3x75mL)萃取水层。合并有机层并且用水(30mL)，盐水(20mL)洗涤并且用MgS04干燥。在真空中除去溶剂并且用50%EtOAc/Hex对残余物进行色谱而得到6.43g(S)-[3-(5-溴-茚满-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-曱醇(40.6%产率)。)HNMR(400MHz，氯仿-d)5ppm1.41(t，J-7.41Hz，3H)2.58(s，1H)2.69(s，3H)2.74-2.95(m，2H)3.06-3.20(m，1H)3.24-3.40(m，2H)4.72(s，2H)6.31(s，1H)6.76(d，J=8.19Hz，1H)6.93(s，1H)7.25-7.31(m,1H)7.53(s，1H)。MS:386.2(APCI)+。步骤3.甲磺酸(S)-3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>在N2气环境中将甲磺酰氯(O.750mL，9.65mmol)加入到冷却的(-78。C)(S)-[3-(5-溴-茚满-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲醇(3.50g，8.04鹏ol)和二异丙基乙胺(2.50mL，14.0mmol)在CH2C12(100mL)中的溶液中。搅拌2h,然后用饱和NaHC03(20mL)，随后用盐水(IOmL)洗涤。用Na2S04干燥有机层并且过滤。在真空中除去溶剂而得到甲磺酸酯，为黄色泡沫(4.46g，119%产率)。不经进一步纯化使用。MS:465.0(APCI)+;416.0(APCI)+。步骤4.(S)-[3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-乙腈将氰化钾(4.46g，68.5mmol)加入到甲磺酸(S)-3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基甲酯(4.41g，11.4fflfflol)在DMF(25mL)中的溶液中并且加热至40。C下2h。用500mL水稀释并且用乙醚(4x30fflL)萃取。合并有机层并且用水(20mL)，盐水(20mL)洗涤和用MgSO^干燥。过滤并且在真空中除去溶剂而得到残余物，将其进行色谦(25%-100%EtOAc/Hex)而得到2.60g(S)-[3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙腈(来自醇的两步68%产率)。力NMR(400MHz，氯仿-d)dppm1.37(t,J-7.42Hz，3H)2.59(s,1H)2.64-2.71(m，3H)2.71-2.85(m，2H)3.03-3.19(m，1H)3.31-3.48(m，1H)3.85-3.89(m，2H)6.32(s，1H)6.74(d，J=7.81Hz，1H)7.05(s,1H)7.27(d,J-9.76Hz,1H)7.37(s，1H)7.51(s，1H)。MS:396.1(APCI)+，201.3(APCI)+。步骤5.(S)-[3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙酸甲酯将(S)-[3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙腈(2.60g，6.58mmol)溶于甲醇并且用4NHCl/甲醇在23'C下处理48h。LCMS显示主要为所需的酯，但保留一定的腈。再使HC1气体通过该溶液发泡。用NaHC03水溶液(3QmL)猝灭并且在真空中除去溶剂。用EtOAc(2x50mL)萃取水层并且合并有机层且用水(20mL)，盐水(2t)mL)洗涤和用MgS04干燥。过滤并且在在真空中除去溶剂而得到2.20g粗的(S)-[3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基]-乙酸甲酯。不经进一步纯化使用。!HNMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.34(t，J=7.61Hz，3H)2.56(d，J=7.81Hz，1H)2.63-2.70(m,4H)2.71—2.86(m，2H)3.01-3.16(m，1H)3.28-3.41(m，1H)3.67(s，2H)3.77-3.83(m，2H)6.35(s，1H)6.75(d，J=8.20Hz，1H)6.98(s，1H)7.25(s，1H)7.37(s，1H)7.49(s，1H)。MS:429.2(APCI)+，430.1(APCI)+。步骤6.2-(S)-[3-(5-溴-茚满-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙醇用1N的LAH溶液(6.16mL，6.16mmol)处理冷却的(-78。C)(S)-[3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基]-乙酸甲酯(2.20g,5.14mmol)在THF(100mL)中的溶液并且在-78匸下搅拌20min。然后使温度升至0X:(水浴)下再经过20min。然后用饱和Na2S04溶液谨慎使反应停止并且达到23°C。然后用水(40mL)进一步稀释混合物并且用Et2O(3x50mL)萃取水层。合并有机层并且用水(20mL)，盐水(20mL)洗涤和用MgS04干燥。在真空中除去溶剂。HNMR(400MHz，氯仿-力5ppml.41(t，7-7.42Hz，3H)2.64(s，4H)2.67-2.80(m，3H)2.94(t，/=4.98Hz，2H)3.04-3.18(m,1H)3.24-3.39(m,1H)3.57(s,1H)3.80(s,1H)3.92(s，1H)6.15(s，1H)6.71(d，/=8.20Hz，1H)6.83(s，1H)7.25(s，1H)7.53(s，1H)。MS:400.1(APCI)+，MS:206.3(APCI)+。步骤7.(S)-3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向在0。C下2-(S)-[3-(5-溴-茚满-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙醇(1.98g，54.95mmol)在THF中的溶液中加入氢化钠(0.396g，9.89mmol)并且在0。C下搅拌15min。然后加入碘曱烷(2.75raL，29.7mmol)并且将该混合物在23X3下搅拌16h。在真空中除去溶剂并且对残余物进行色谱而得到1.78g(S)-3-(5-溴-茚满-1-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基-乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。力NMR(400MHz，氯仿-d)5ppm1.36(t，J-7.42Hz，3H)2.58(s，lH)2.63(s,3H)2.66(s，1H)2.71-2.84(m，2H)3.00(t,J=6.64Hz，2H)3.05-3.18(m，1H)3.31(s,3H)3.36(d，J-9.37Hz，1H)3.54-3.74(m,2H)6.32(s，1H)6.75(d，J=8.20Hz，1H)6.89(s,1H)7.25(s，1H)7.50(s，1H)。MS:(APCI)+。步骤8.(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3-(5-[2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将三苯膦(0.507g，1.93mmol)，Pd(OAc)2(0.096g,0.430mmol)，碳酸钾(1.93g，14.0mmol)，(2-(2-三苯甲基-咪唑)-苯基硼酸(0.287g，0.663mmol)，(S)-3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.250g，0.553mmol)和水(O.046mL,2.54mmol)溶于DME(IOmL)并且脱气30min。然后将该混合物加热至IO(TC下3.5h。在真空中除去溶剂并且对残余物进行色i普而得到2.64g(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-曱基-3-(5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，为黄白色泡沫。步骤9.(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-曱基-3-(S)-{5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]p比咬N—NH将(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3-{5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-311-咪唑并[4，5-b]吡啶(2.65g，3.49mmol)溶于MeOH(lmL)并且加热至80"C下16h。在真空中除去溶剂并且对残佘物进行色谙(含有1%AcOH的75%EtOAc/庚烷)而得到(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-曱基-3-(S)-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.804g，47%)。^NMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.38(s,3H)2.56(s，3H)2.72(d，J-5.08Hz，2H)2.92(s，1H)2.98-3.10(m，4H)3.21(s，3H)3.26-3.41(m,1H)3.65(d,J-6.25Hz,1H)3.76-3.87(m，1H)6.15(s，1H)6.80(d,J=7.81Hz，1H)6.85-6.95(m，2H)7.15(s,1H)7.44-7.54(m，2H)7.55-7.64(m，1H)7，98(d，J-6.64Hz，1H)。实施例13.实施例13制备的可选择方法2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶]步骤1.N-(6-烯丙基-2-氯一甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺HN来自实施例8,步骤1的操作。力NMR(400MHz，CDC13)5ppm7.19(s，1H)，7.02(s,1H),5.95(m，2H)，5.14(m，2H)，3.52(d,2H)，2.45(q，2H)，2.26(s，3H)，L26(t，3H)。MS:237,239(3:1)(APCI)-。步骤2.N-(6-烯丙基-2-氯-甲基-吡啶-3-基)-『-((S)-5-溴-茚满-l-基)-丙酰胺来自实施例8，步骤2的操作。MS:432，434，436(APCI)+。步骤3.5-烯丙基-2-乙基-7-甲基-3-((S)-S-U-(l-三苯甲基一lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基)-311-咪唑并K5-b]吡啶来自实施例^8，步骤3的操作MS:704.4(APCI)+。步骤4和5.2-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙醇将5-烯丙基-2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2.2g,2.84mmol)溶于DCM(25mL)和甲醇(25mL)，将该溶液冷却至-50°C。使用生成的臭氧(03/02)(Delzone-LG-7，使用全粉，流速lL/min)通过该反应混合物发泡20min并且产生变成紫色的溶液颜色。将该反应体系温至RT，在真空中除去溶剂而得到粗的臭氧化物加合物(2.3g)，为淡色泡沫。MS:754.3(APCI)+。将粗的臭氧化物加合物(15.81g，21.03mniol)溶于50mLTHF并且在0X:下和水浴中用LAH(在THF中1M，21mL,21mmol)处理。将该混合物在RT下搅拌2h。用饱和NaHC03(25mL)使反应停止并且搅拌15min。分离各层并且用水，盐水洗涤有机层，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂而得到油状物，其硬化成固体泡沫2-(2-乙基-7-曱基-3-((1S)+(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙醇(12.77g，85.80%产率)。MS:708.3(APCI)+。步骤6.2-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>将2-(2-乙基-7-甲基-3-US)-5-[2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]_茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙醇(12.75g，18.01mmol)溶于50mLTHF并且用NaH(2.16g，54mmol)处理。将该混合物在RT下搅拌2h且然后緩慢加入Mel(5.62mL，90.1mmol)并且在RT下保持过夜。用饱和NaHC03(25mL)使反应停止并且搅拌15min。分离各层并且用水，盐水洗涤有机层，用MgS(h干燥，过滤并且蒸发溶剂而得到油状物。通过硅胶柱MPLC，使用庚烷和乙酸乙酯纯化粗油。收集醇的级分并且蒸发溶剂而得到黄色泡沫固体2-乙基-5-(2-曱氧基-乙基)-7-曱基-3-((S)-5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3.42g,26.3%)。MS:722.3(APCI)+。步骤7.2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-曱基-3-((S)-5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]p比咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>将2-乙基-5-(2-曱氧基-乙基)-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(4.20g，5.82mmol)在75mLMeOH中的溶液在氮气气氛中回流2h。在真空中除去溶剂。通过硅胶柱MPLC，使用在二氯曱烷中的曱醇的不连续梯度純化粗油。收集纯的级分并且蒸发溶剂而得到白色泡沫固体2-乙基-5-(2-曱氧基-乙基)-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2.28g，81.7%)。屮腿(400MHz，CDC1》5ppm8.OO(d,1H)，7.70-7.40(m，3H),7.10(s，1H)，7.00-6.70(m，3H)，3.90(brs,1H)，3.65(brs，1H)，3.40—2.40(m,14H)，1.40(m,3H)。HPLC:98.97%。MS:480.03(M++1)。C2SH29N700.5己烷的元素分析理论值C，71.24;H，6.94;N，18.76。测定值C,70.80;H，7.08;N,17.91。MS:480.2(APCI)+，478.3(APCI)画。HPLC显示>98%纯度。保留时间=10.46min;方法90-10%20min254nM(检测波长)。表6中列出了实施例13晶型A的具有>15%相对强度的样品中全系列的26，d-间距和相对强度。表6.实施例13晶型A的具有大于15%的相对强度的所有衍射系列的强度和峰位26d相对强度(>15%)9.4149.3863310011.5917.6282743.212.6836.9735819.313.5156.5464118.414.2166.224924015.3635.7626935.716.075.5107245.117.8364.968922.718.314.8412215.619.1174.6387729.619.8694.4648830.720.9864.229662.321.6824.0953538.223.1833.8335554.624.0813.6925446.224.6693.605945.825.6183.4743839.426.2873.3874923.227.6033.2289116.228.6943.1085823.4实施例13a.2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-311-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙醇<image>imageseeoriginaldocumentpage123</image>将2-(2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙醇(4g，5.7mmol)在曱醇中的溶液回流24h。除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化残余物而得到产物(l.lg)，42°/。产率。！HNMR(400MHz,氯仿-d)5ppm1.55(t，J=7.60Hz，3H)2.70(br.s.，3H)2.73(s，2H)2.91-3.02(m，1H)3.02-3.15(m，3H)3.16-3.34(ra，3H)3.75-3.88(m,1H)4.03(t,J=8.38Hz,1H)5.02(br.s.，1H)6.01(t，J=8.58Hz,1H)6.87(br.s.,1H)6.90(d,J=7.80Hz，1H)6.99(d，J=7.02Hz，1H)7.28(s，1H)7.44-7.50(m，1H)7.51—7.64(m，2H)8.13(d，J=8.97Hz，1H)。实施例14.1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮<image>imageseeoriginaldocumentpage123</image>步骤1.l-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮用乙酸异丙烯酯(1.61mmol)，随后用曱醇三丁基锡(1.61mmol)，(2'-二苯基磷烷基(phosphanyl)-联苯-2-基)-二甲基-胺配体(.05mmol)和双(二亚节基丙酮)钯(II)催化剂(.01mmol)处理(S)-5-溴-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.34mmol)在25mL无水甲苯中的溶液。用&将该系统净化3min并且在90。C下加热。该反应体系最初具有深红色并且在加热时变成淡黄绿色。将该反应混合物加热6h。用40%EtOAc的TLC显示原料物质耗尽。将该反应混合物冷却至室温并且浓缩。用50%EtOAc/庚烷的快速色镨法得到1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮，为黄色泡沫(O.750g，77.4%产率)。APCIMS:720(M+H)。步骤2.按照与上述类似的方式回流1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮在甲醇中的溶液以便除去三苯曱基保护基并且得到1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮。实施例15.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇步骤1.1-(2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇用硼氢化钠(0.838mmol)处理在0X:下1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮(0.412mmol)在异丙醇(15mL)中的溶液并且在将冰浴温至室温时将该混合物搅拌3h。用3%MeOH/DCM的TLC显示原料物质耗尽。加入5mL水并且将该系统搅拌5min。浓缩该溶液并且溶于50mLDCM并且转入分液漏斗。用饱和氯化铵，水洗涤有机层并且用硫酸钠干燥有机相。用70。/。EtOAc/庚烷的快速色谱法得到0.289g所需产物，为白色泡沫。APCI质谱722(M+H)。步骤2.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇将1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(0.410mmol)在MeOH(lOmL)中的溶液回流过夜。将该反应体系冷却至室温并且浓缩。用5。/cMeOH/DCM的快速色镨法得到淡黄色固体。将该固体溶于乙醚并且滴加庚烷至1-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇沉淀为白色固体(O.136g)。力NMR(400MHz，氯仿-d)5ppm1.13(d，J=6.44Hz)1.17(d，J-6.25Hz)1.52(t，J=7.52Hz)2.65(d，J=3.90Hz)2.68(s)2.74—2.81(m)2.87-2.96(m)3.00-3.17(m)3.18-3.32(m)3.93-4.02(m)4.28(t,J=6.44Hz)5.61(d，J-9.57Hz)5.90-6.03(m)6.77-6.82(m)6.84(d，J=7.81Hz)6.88-6.96(m)7.01(d，J=8.20Hz)7.22(s)7.46-7.64(m)8.11(t，J=7.61Hz)。APCI质镨:494(M+H)。实施例15.可选择方法。1-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>步骤1和2.1-(2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>将5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶)(实施例9,步骤3，2.2g,2.84mmol)在二氯甲烷(25mL)和甲醇(25mL)中的溶液冷却至-50X:。通过(Delzone-LG-7，具有自由能，流速1L/min)生成臭氧(03/02)并且发泡入反应溶液20min;溶液颜色变成紫色。将该反应体系温至RT，在真空中除去溶剂而得到粗的臭氧化物加合物(2.3g)，为浅色泡沫。MS:754.3(APCI)+。通过緩慢添加氯化曱基镁(在THF中3M，0.5mL，1.33腿ol)处理在RT下所得粗的臭氧化物加合物(O.2g，0.27mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该混合物在RT下搅拌2h。用浓碳酸氢钠(2mL)使反应停止并且分离THF层。通过硅胶柱MPLC，使用在己烷中的乙酸乙酯15-75%不连续梯度纯化粗产物。合并纯的级分并且蒸发溶剂而得到树胶状物1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(140mg，73%产率)。MS:722.4(APCI)+。步骤3.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>将1-(2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-丙-2-醇(0.14g，0.19mmol)在甲醇(15mL)中的溶液在氮气气氛中回流3h。在真空中除去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯(5mL)并且在RT下搅拌30min。过滤沉淀而得到白色固体1-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基)丙-2-醇(40mg，43%)。力NMR(400MHz,氯仿-d)5ppm1.13(d，J=6.44Hz)1.17(d，J=6.25Hz)1.52(t，J=7.52Hz)2.65(d，J=3.90Hz)2.68(s)2.74-2.81(m)2.87-2.96(m)3.00-3.17(m)3.18-3.32(m)3.93-4.02(m)4.28(t，J-6.44Hz)5.61(d，J=9.57Hz)5.90-6.03(m)6.77-6.82(m)6.84(d，J=7.81Hz)6.88-6.96(m)7.01(d，J=8.20Hz)7.22(s)7.46-7.64(m)8.ll(t,J=7.61Hz)。MS:480.2(APCI)+;478.2(APCI)—。HPLC显示>96%纯度。保留时间=10.231^11;方法90-10%20min254nM(检测波长)。实施例15a.(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(优选的化合物)实施例15b.(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(优选的化合物)通过经超临界流体色镨法分离非对映体混合物而得到纯的非对映体15a和15b获得1-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇的非对映体混合物。通过小分子x-射线晶体学测定实施例15a的绝对立体化学。APCI质语494(M+H)。实施例16.l-((S)-2-乙基-7-甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-2-醇吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇]步骤1.l-((S)-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基)-丙-2-酮用乙酸异丙烯酯(1.61mmol)，随后用甲醇三丁基锡(1.61mmol),(2'-二苯基磷垸基-联苯-2-基)-二曱基-胺配体(.05mmol)和双(二亚节基丙酮)钯(II)催化剂(.01mmol)处理(S)-5-溴-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-311-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.34mmol)在25mL无水甲苯中的溶液。用&将该系统净化3min并且在90"C下加热。该反应体系最初具有深红色并且在加热时变成淡黄绿色。将该反应混合物加热6h。用40%EtOAc的TLC显示原料物质耗尽。将该反应混合物冷却至室温并且浓缩。用50%EtOAc/庚烷的快速色谱法得到1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮，为黄色泡沫(0.750g，77.4%产率)。APCIMS:720(M+H)。步骤2.1-((S)-2-乙基-7-曱基-3-{5-[2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-311-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基-丙-2-醇吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇〗向冷的(O'C)l-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮(0.417mmol)在无水THF(IOmL)中的溶液中加入溴化甲基镁(0.458mmol，在THF中1.4M)。将该反应混合物温至室温并且搅拌2h。TLC和APCI质镨显示原料物质部分耗尽。在O'C下再加入溴化甲基镁(0.458mmol)且然后将该混合物温至室温并且搅拌2h。用40。/。Et0Ac/庚烷的TLC显示大部分为所需产物。用20mL饱和氯化铵使该反应混合物猝灭。将该反应混合物转入分液漏斗并且用乙酸乙酯(20mL)稀释。用饱和氯化铵(lx)，水(2x)和盐水(lx)洗涤。用硫酸钠干燥并且浓缩至得到淡黄色泡沫。TLC显示所需产物，其中大部分与原料酮几乎具有相同的Rf。用45。/。EtOAC/庚烷的快速柱得到了104mg1-(2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四喳-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇。APCI质谱736(M+H)。步骤3.l-((S)-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-2-醇吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇]将l-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇(0.130mmol)在MeOH(lOmL)中的溶液回流过夜。将该反应体系冷却至室温并且浓缩。用5%Me0H/DCM的快速色谱法得到l-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇(0.052g，81%产率)，为白色泡沫。APCI质谦494(M+H)。^NMR(400MHz，氯仿-d)5ppm0.92(s，3H)1.25(s，3H)1.53(t，J=7.61Hz，3H)2.62(s,1H)2.66(s，3H)2.93(s，2H)2.96-3.05(m，1H)3.13(q，J=7.61Hz，3H)5.31(s，2H)5.82(s，1H)5.97(t，J=8.79Hz，1H)6.77(s，1H)6.92(d,J=7.81Hz，1H)7.07-7.13(m，2H)7.46—7.57(m，2H)7.56-7.63(m，1H)。实施例16.1-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基丙-2-醇。来自(S)-3-(5-渙-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的可选择方法2步骤1.5-氯-2-乙基-7-曱基-3-((13)-5-(2-(1-三苯曱基-111-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用四唑基苯基硼酸酯(14.1g，32.6mmo1)，碳酸钾(11.2g，81.4mmol)和三苯膦(2.85g,10.9mmol)处理在N2气环境中的(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-氯-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(IO.6g，27.1咖ol)在无水DME(100mL)和水(10mL)中的溶液。通过使N2(g)通过该混合物发泡10min给该混合物脱氧。加入乙酸钯(II)(0.61g，2.71mmol)并且将该反应体系在回流状态下加热过夜。冷却该反应混合物并且使其分配在EtOAc与水之间，用饱和氯化钠水溶液洗涤并且用MgS04干燥有机层。通过硅胶色i普法，使用40-90%在庚烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化有机残余物而得到5-氯-2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(16.6g，88%产率)。步骤2.1-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>通过&(g)发泡给5-氯-2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(16.6g,23.8mmol)在无水甲苯(100mL)中的溶液脱氧。向该反应混合物中加入乙酸异丙烯酯(3.92mL，35.6mmo1),随后添加二环己基膦基-2、6'-二甲氧基-l，r联苯(975mg，2.38mmol)且然后加入甲醇三-正丁基锡(10.3mL，35.6mmol)和双(二亚千基丙酮)把(0)(218mg，0.24mmol)。将该深红色溶液加热至100C并且搅拌过夜。在真空中浓缩该溶液并且通过硅胶色谱法，使用50-100%在庚烷中的EtOAc纯化残余物而得到1-(2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氲-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮(13.75g，80%产率)。APCIMS:720(M+H)。步骤3和4.通过与实施例16，方法1相同的操作完成1-((S)-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基}-3H-咪唑并[4，5-]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-2-醇。'HNMR(400MHz，氯仿-d)5ppm0.92(s，3H)1.25(s，3H)1.53(t，J=7.61Hz，3H)2.62(s，1H)2.66(s，3H)2.93(s，2H)2.96-3.05(m，1H)3.13(q，J=7.61Hz，3H)5.31(s，2H)5.82(s，1H)5.97(t，J=8.79Hz，1H)6.77(s,1H)6.92(d，J-7.81Hz,1H)7.07-7.13(m，2H)7.46-7.57(m，2H)7.56-7.63(m，1H)。APCI质镨:494(M+H)。表7中列出了实施例16晶型A的具有〉15。/。相对强度的样品中全系列的26,d-间距和相对强度。表8中列出了实施例16晶型B的具有>15%相对强度的样品中全系列的26，d-间距和相对强度。表7.实施例16晶型A的具有大于15%的相对强度的所有衍射系列的强度和峰位26d相对强度(:7.60711.6117139,110.1268,7285936.411.1037.9624645.711.8797.4438929.312.5227.0630384.714.0816.2844897.515.85.60432416.1725.4762240，517.1745.1589326.118.484.7970590.619.4624.557363.820.1234.4089566.320.4574.3378878.521.5714.1162810022.9043.8796659.123.553,7746139.824.8463.5806126.625.4923.4912228.126.0933.4122123.226.7853,3256529.427.4543.2460535.828.4443.1352749.930.162.9607221.130.722.9079819.130.9792.8842519.931.7372.8170821.631.9072.8025123.233.0492.7082315，6342.6345918.134.32.6122219.3表8.实施例16晶型B的具有大于15%的相对强度的所有衍射系列的强度和峰位26_^_相对强度(>15%)7.3512.0169821.27.76811.372212310.4078.4930824.411.5877.6307858.712.4917.080769.813.4846.5611433.914.4776.1133745.515.8835.5753526.116.5055.366530.517.0375.2001428.918.8314.7084435.519.7184.4985910020.7194.2835167.321.8214.0696353.122.9293.8753749.623.6173.7640341.824.6983.6016527.125.7923.4513734.426.8093.3226331.427.5573.2341229.928.4073.1392525.6实施例17.3-((lS)-5-(2-(1^四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-1F茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基丙-2-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-6〗吡咬<image>imageseeoriginaldocumentpage138</image>步骤1和2.(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基丙-2-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<image>imageseeoriginaldocumentpage138</image>用溴化甲基镁处理(S)-甲基3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸酯而得到(S)-2-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇。将(S)-2-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬-5-基)丙-2-醇(105mg，0.25mmol)在THF(5mL)中的溶液加入到NaH(13mg,0.50mmol)和Mel(50pL,0.75mmol)中。将该混合物在RT下搅拌48h并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基丙-2-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(110mg，100%)。力NMR(CDCh，400MHz)5ppm57.50(s，1H)，7.22(d，1H)，7.20(s,1H)，6.73(d，1H)，6.20(brs，1H),3.40(m，1H),3.10(m,4H)，3.00-2.60(m，7H)，1.60-1.20(m，9H)。步骤3&4.3-((lS)-5-(2-(1^四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-li^茚-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基丙-2-基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-6〗吡咬用N2给(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基丙-2-基)-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.10g，0.24mmol)，2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基硼酸(0.16g，0.39mmol)，Pd(0Ac)2(llmg，0.05mmol)，PPh3(46mg，0.19mmol)和K2C03(83mg,0.60mmol)的混合物脱气10min。将所得混合物在90。C下和密闭试管中加热16h，冷却至RT，浓缩并且通过色i普法纯化而得到偶联产物。将其在Me0H(5mL)中回流16h并且浓缩且通过硅胶色镨法纯化而得到3-((1S)-5-(2-(1^~四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-l^茚-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基丙-2-基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-6]吡啶(55mg，两步内44%)。NMR(400MHz，CDC13)5ppm8.OO(brs，1H)，7.60-7.40(m，3H),7.20-7.00(m，2H)，6.90(brs,1H),6.77(brs,1H)，3.25(m，1H),3.10-2.40(m，IIH)，1.60-1.20(m，9H)。HPLC:97.92%。MS:494.03(M++1)。实施例18.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-曱基戊-2-醇步骤1和2.l-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-S-(卜(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并H,^b]吡梵-5-基)-4-曱基戊-2-醇将5-烯丙基-2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2g,2.84mmol)在二氯甲烷(25mL)和甲醇(25mL)中的溶液冷却至-50C并且使用具有自由能的Delzone-LG-7生成的臭氧(g)(03/02以1L/min的流速通过该反应混合物发泡20min。该溶液变成紫色。除去溶剂而得到臭氧化物中间体(2.3g，110%产率)。MS:M+l754。用在THF(2mL)中2M的氯化异丁基镁处理粗臭氧化物(0.8g,1.1mmol)在THF(5mL)中的溶液并且在室温下搅拌2h。用饱和NaHC03(2mL)和EtOAc(lOmL)使反应停止。用硅胶，使用15-75%在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化所得有机残余物而得到l-(2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-4-曱基戊-2-醇(330mg,41%产率)，为树胶状物。步骤3.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-曱基戊-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>(0110297-065)。将1-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]，，比啶-5-基)-4-甲基戊-2-醇(330mg，0.43mmol)在甲醇(15mL)中的溶液回流3h。在除去溶剂后，通过硅胶色谱法，使用1-5%在二氯曱烷中的MeOH作为洗脱剂纯化残余物而得到l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-曱基戊-2-醇(140mg，62%产率)，为淡色固体。力腿(400MHz,DMS0-dJ5ppm0.69-0.82(m)0.97-1.14(m)1.29(d，J=1.36Hz)1.62-1.75(m)2.52(d，J=1.75Hz)2.64-2.77(m)2.78-2.92(m)2.94-3.08(m)3.25(br.s.)3.84(d,J=21.25Hz)5.77(s)6.32(br.s)6.70-6.83(m)6.89(br.s.)7.15(d，J=7.99Hz)7.58(dd，J=11.79，7.12Hz)7.64-7.72(m)。MS:M+l522。通过与实施例18类似的方法，在步骤2中使用合适的格利雅试剂制备实施例19，20和21。实施例19.2(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-IH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-l-环丙基乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>NMR(400MHz,DMS0-d6)5ppm-0.22(br.s.,1H)—0.08(br.s.，1H)0.01-0.27(m,3H)0.73(br.s.，1H)1.28(br.s.，3H)2.48(s,3H)2.68(d，J=7.02Hz，2H)2.83(br.s.，2H)2.92-3.06(m,2H)3.16(br.s.,2H)5.75(s,1H)6.29(br.s.，1H)6.70—6.81(m，2H)6.89(br.s.，1H)7.12(d，J=6.43Hz,1H)7.50—7.61(m，2H)7.63-7.72(m，2H)。MS:M+l506。HPLC:XTerraRP185uM，4.6x250mm柱，90:10-10:90，0.1。/。TFA乙腈，20min内线性梯度，1.6mL/min;保留时间=10.9min。实施例20.1-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)戊-4-烯-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>力NMR(400MHz,DMSO-(2.05(br.s.,2H)2.48(s，2.92-3.05(m，2H)3.23(br.-d6)5ppm1.27(t，J=6.43Hz，3H)3H)2.71(d，J=31.19Hz,4H)s.,2H)3.79(br.s.，1H)4.93(d,J=15.40Hz，2H)5.76(dd,J=17.74，12.87Hz，2H)6.31(br.s.,1H)6.68-6.81(m，2H)6.87(s,1H)7.13(d,J=6.24Hz,1H)7.51-7.60(m，2H)7.61-7.72(m，2H)。MS:M+l506。HPLC:XTerraRP185uM，4.6x250mm柱，90:10—10:90，0.1。/。TFA乙腈，20min内线性梯度，1.6mL/min;保留时间=11min。实施例21.1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基)+甲基丁-2-醇力NMR(400MHz，DMS0-d6)5ppm0.54-0.67(m)0.72-0.83(m)1.22-1.34(m)2.48(s)2.60-2.71(m)2.72-2.84(m)2.94-3.07(m)3.51(br.s.)3.80(s，)4.22(s)6.30(br.s.)6.67-6.81(m)6.89(s)7.14(br.s.)7.52-7.60(m)7.62-7.71(m)。MS:M+l508。HPLC:XTerraRP185uM,4.6x250mm柱，90:10-10:90，0.1。/。TFA乙腈，20min内线性梯度，1.6mL/min;保留时间=10.3min。实施例22.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-(3，3-二甲基环氧乙烷-2-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1-5.2-乙基-7-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬14在室温下用0.5M2-甲基丙烯基镁溴化物(48inL)处理N-(6-渙-2-氯-4-曱基吡啶-3-基)丙酰胺(3g，10.8mmol)和氯化1，3-二苯基膦基丙基镍(11)(1.17g,2.16mmol)在THF(IOmL)中的混合物。将该反应混合物在50C下16h，冷却并且用饱和氯化铵(30mL)猝灭。浓缩有机层并且用硅胶，使用10-65%在己烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化残余物而得到N-(2-氯-4-曱基-6-(2-甲基丙-l-烯基)吡啶-3-基)丙酰胺(O.9g，33%产率)，为淡色固体。H-薩(CDCUMS:M+l253,255。按照与实施例9中所述的几个步骤类似的方式精制N-(2-氯-4-曱基-6-(2-曱基丙-l-烯基)吡啶-3-基)丙酰胺而得到2-乙基-7-甲基-5-(2-甲基丙-l-烯基)-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。步骤6和7.(0511783-020)将2-乙基-7-曱基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.2g，1.67ramol)和间-氯过苯甲酸(O.47g，2.09mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用硅胶，使用10-55°/。在己烷中的EtOAc纯化该反应混合物而得到5-(3，3-二曱基环氧乙烷-2-基)-2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.9g，73%产率)，为泡沫。(0511783-028)用三甲基甲硅烷基氯(5滴)处理环氧化产物(0.25g,0.34mmol)在THF(15mL)和MeOH(O.5mL)中的溶液并且搅拌30min且用碳酸氢钠(2g)且然后用5滴水猝灭。在搅拌30min后，除去溶剂并且用硅胶，使用Q-10%在二氯甲烷中的MeOH纯化粗产物而得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(3，3-二曱基环氧乙烷-2-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(45mg，27%产率)，为固体。H腿(400MHz，DMS0-d6)5ppm0.67(br.s.，1H)0.78(br.s.，1H)0.88(br.s.,1H)0.99(d，J=12.30Hz,4H)1.17-1.37(m，8H)1.41(s，3H)2.53(d，J=3.71Hz，6H)2.67(br.s.，4H)3.02(br.s.，7H)3.08(d,J=28.50Hz，1H)3.88(d，J=23.62Hz,1H)4.42(br.s.,1H)6.24(br.s.，2H)6.68-6.83(m，4H)6.93(d,J=5.08Hz，1H)7.03-7.20(m，4H)7.50-7.60(m，4H)7.61-7.72(m，4H)。MS:M+l492。实施例23.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-((E)-3-甲氧基丙-l-烯基)-7-甲基-3H-咪峻并[4，5-b]p比咬步骤1.(E)-N-(2-氯-6-(3-甲氧基丙-l-烯基)-4-甲基吡啶-3-基)丙酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage146</image>(0511315-033)用N2(g)使N-(6-渙-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)丙酰胺(1.0g,3.6腿o1)，(E)-2-(3-甲氧基丙-l-烯基)-4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.07g，5.4mmo1)，乙酸Pd(II)(81mg，0.36mmo1)，三苯膦(380mg，1.44mmol)和碳酸钾(1.62g，11.7mmo1)在DME(5mL)中的混合物发泡10min。加入水(110mg.16.6mmol)并且使N"g)持续发泡20min。将该反应混合物在80C下加热16h,冷却并且过滤且用硅胶，使用5-75%在己烷中的Et0Ac作为洗脱剂纯化该反应溶液而得到(E)-N-(2-氯-6-(3-甲氧基丙-l-烯基)-4-曱基吡啶-3-基)丙酰胺(O.65g，67%产率)，为固体。MS:M+l269，271。步骤2-6.按照与实施例9中所述几个步骤中的串联Suzuki/环化操作类似的方式精制(E)-N-(2-氯-6-(3-甲氧基丙-l-烯基)-4-曱基吡啶-3-基)丙酰胺并且用中性氧化铝，使用0-5%在二氯甲烷中的MeOH作为洗脱剂纯化而得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((E)-3-曱氧基丙-1-烯基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.45g)，为淡色固体。^NMR(400MHz，氯仿-d)5ppm1.46(无，1H)1.46(t，J=7.02Hz，3H)2.66(s，3H)2.71(br.s.，1H)2.79(br.s.，2H)2.96-3.18(m，3H)3.33(s,3H)3.38(d，J=6.04Hz，2H)6.62(br.s.，3H)6.66(br.s.，1H)6.81(d，J=7.60Hz，1H)6.86-6.92(m，1H)7.28(s，1H)7.45-7.55(m，2H)7.59(t，J=7.51Hz，1H)7.87(d，J=7.60Hz，1H)。MS:M+l492。实施例24.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氬-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬rr、y、、NN=N步骤1.2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3-((lS)-5-(2-(1-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-311-咪唑并[4，5-b]吡咬M^NH用PdCl2(PPh3)2(0.0165g，0.024mmol)和Cul(0.009g，0.047mmol)处理在小瓶中的5-溴-2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-l庐四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3F咪唑并[4,5-6]吡啶(0.175g，0.236mmol)在无水THF(O.6mL)和Et3N(0.15mL)中的溶液。加入3-乙炔基吡咬(0.026mL，0.259mmol)并且在小瓶上吹氮气。密封小瓶并且在55。C下加热6h。通过MS证实产物形成。将该混合物冷却，用EtOAc稀释，通过C盐过滤，用EtOAc洗涤并且除去溶剂。通过硅胶MPLC纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯(O-45%)洗脱和。合并纯的级分并且除去溶剂。用高度真空将残余物千燥过夜。得到2-乙基-7-曱基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，为黄白色固体(0.138g，77%产率):521.1(APCI)—。步骤2.3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>将2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.138g，0.180mmol)在MeOH中的溶液回流24h。浓缩该反应混合物并且通过硅胶MPLC纯化残余物，使用在二氯曱烷中的MeOH(O-8%)洗脱。浓缩纯的级分并且干燥。得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶，为黄白色固体(O.062g,66%)。屮NMR(DMS0-d6)与所需产物一致(0.062g，66%)。523.1(APCI)+;522.1(APCI)—。步骤3.3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>用5%Pd/C(0.03g)在1:1MeOH/THF(16mL)中将3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.045g，0.086mmol)氢化2h。除去溶剂并且使残余物上柱以便通过硅胶MPLC纯化，使用在DCM中的MeOH(O-6%)洗脱而得到3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，在干燥后为白色固体(0.028g，63%)。^NMR(400MHz，DMS0-cO5ppm1.28(t，/=7.02Hz，3H)，2.44(s,3H)，2.62-2.73(m，2H)，2.77-3.09(m，7H)，6.31(s，1H)，6.73-6.81(m，2H)，6.82(bs，1H)，7.15(s，1H)，7.18(d，/=4.68Hz,1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.49-7.66(m，3H)，8.19(bs，1H)，8.29(d，/，=，6.24Hz，1H);CIMS:526.1(APCI)+，524.2(APCI)—;HPLC:98.5%纯度;Rt=18.406min，方法A。按照与实施例24中所述类似的方法，使用步骤1中合适的炔制备实施例25-37，实施例40-59和实施例68-69。选择的实施例使用了备选的次序，其中在装配四唑基苯基结构部分前进行炔与取代杂环的Sonogoshira偶联。实施例25.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]p比咬按照实施例24方法将2-乙炔基吡啶用作炔。卞NMR(400MHz，DMS(W6)5ppm1.26(t，/-7.21Hz，3H),2.45(s，3H)，2.51-2.53(m,2H)，2.59-2.73(m，2H),2.80(bs，2H)，2.94-3.13(m，6H)，6.31(bs，1H)，6.69-6.75(m，1H)，6.74-6.80(m，1H),6.86(s，1H)，7.02(bs,1H)，7.13(d，/=7.41Hz，1H),7.16(s，1H)，7.48(d，/=7.80Hz，1H)，7.51-7.67(m，3H)，8.43(d,/=3.90Hz,1H);CIMS:527.4(APCI)+,525.7(APCI)—;HPLC:96.79%纯度;Rt=10.360min，方法A。实施例26.-lH-茚-1-基)-5-吡咬3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩(2-氟苯乙基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]N、，NH将按照实施例24的方法将2-氟苯基乙炔用作炔,实施例27.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-IH-茚-l-基)-5-(4-甲氧基苯乙基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5—b]p比咬MeON按照实施例24的方法将1-乙炔基-4-甲氧基苯用作炔。^NMR(400MHz,DMS0-cO5ppml.28(t，/=7.02Hz，3H)，2.44(s,3H)，2.62-2.73(m，2H)，2.77-3.09(m，7H)，6.31(s，1H)，6.73-6.81(m，2H),6.82(bs，1H)，7.15(s，1H)，7.18(d,/,=，4.68Hz，1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.49-7.66(m,3H)，8.19(bs，1H)，8.29(d，/=6.24Hz，1H);CIMS:556.2(APCI)+，554.2(APCI)画；HPLC:>99%纯度；Rt=17.673min，方法A。实施例28.((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-(2-甲基苯乙基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡按照实施例24的方法将2-甲基苯基乙炔用作炔。实施例29.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(3-甲氧基苯乙基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]他咬<image>imageseeoriginaldocumentpage152</image>按照实施例24的方法将1-乙炔基-3-甲氧基苯用作炔。NMR(400MHz，DMS0-《)5ppml.26(t，/=7.41Hz，3H)，2.46(s，3H)，2.63-2.73(m，2H),2.75-3.08(m，6H)，3.66(s，3H)，6.34(bs，1H)，6.62-6.72(m，2H)，6.73-6.83(m，2H)，6.87(bs,1H)，7.06—7.14(m，1H)，7.15(s，1H)，7.46(d，,=，7.02Hz，1H)，7.51-7.70(m，4H);CIMS:556.2(APCI)+，554.2(APCI广；HPLC:>99%纯度；Rt=17.678min，方法A。实施例30.3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-5-苯乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<image>imageseeoriginaldocumentpage152</image>按照实施例24的方法将1-乙炔基苯用作炔。实施例31.3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氩-1H-茚-1-基)-5-(2，5-二曱基苯乙基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]他咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>按照实施例24的方法将2-乙炔基-l，4-二甲基苯用作炔,实施例32.3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(3-(吡啶-3-基)丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>按照实施例24的方法将l-(吡啶-3-基)丙-2-炔-l-醇用作炔。^NMR(400MHz，DMS0-cO5ppm1.13-1.33(m，3H)，1.78-1.94(m，2H)，2.48(s，3H)，2.51-2.56(m,1H)，2.56-2.90(m，4H)，2.92-3.05(m,1H)，6.30(bs，1H)，6.69-6.79(m，2H)，6.87(s，1H)，7.09(s，1H)，7.24(dd，/=7.41，4.68Hz，1H)，7.37(d,/=6.24Hz，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.59-7.70(m，2H),8.36(bs,2H);CIMS:541.2(APCI)+，539.2(APCI)—;HPLC:94.48%纯度；Rt=8.301min;方法A。实施例33.5-(3-(lH-吡唑-l-基)丙基)-3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬步骤1.1-(丙-2-炔基)-1H-吡唑向吡唑(5.0g,71.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入炔丙基溴(12.0mL，107.6mmol，在甲苯中80%的溶液)和溴化四丁基铵(Q.5g，1.5mmol)。将该混合物冷却至O'C并且导入氢氧化钠水溶液(15mL，50%)。然后将其搅拌2h并且用二氯甲烷(100mL)稀释。分离有机相，用水(3x50mL)洗涤，干燥并且蒸发。通过色镨法纯化所得粗物质(5%~10/q在己烷中的乙酸乙酯)而得到1-(丙-2-炔基)-lH-吡唑(2.3g，30%),为油状物。力腿(400MHz，CDC13):57.65-7.55(m，2H)，6.30-6.25(m,1H)，6.00—5.95(m，2H)，2.55-2.50(m，1H)。按照实施例24的方法将l-(丙-2-炔基)-lH-吡唑用作炔。mp138-139t:;^NMR(400MHz，CDC13)5ppm7.80-7.70(m，1H)，7.60-7.40(m，2H),7.40-7.30(m,2H)，6.95(s，1H)，6.85(bs,IH)。6.80(s，1H),6.60(s,2H),6.15(s，1H)，5.85(bs，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.20-2.90(m，4H)，2.90-2.65(m，2H)，2.55(s,3H)，2.30-2.00(m,2H),1.45(t，2H)，1.40-1.20(m，2H)，0.95—0.80(m，2H);LRMS(ES+)530.04;HPLC:97.22%纯度。实施例34.3-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)丙-l-醇<image>imageseeoriginaldocumentpage155</image>按照实施例24的方法将l-(吡啶-3-基)丙-2-炔-l-醇用作炔。'HNMR(400MHz,DMS0-《)5ppm1.16-1.33(m，3H)，1.80—2.04(m，2H),2.47(s,3H)，2.61-2.88(m，4H)，2.91-3.06(m,1H)，"l(t，/=6.43Hz，1H)，5.36(bs，1H)，6.31(bs,1H)，6.68-6.78(m，2H)，6.85(bs，1H)，7.10(bs，1H)，7.19—7.33(m，1H),7.33—7.50(m，1H)，7.51-7.73(m，4H)，8.32-8.54(m,2H);CIMS:557.2(APCI)+，555.2(APCI)—;HPLC:77.08%纯度;Rt=7.823min;方法A。杂质为PF-04347358。实施例35.4-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-7-曱基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丁-2-醇<image>imageseeoriginaldocumentpage155</image>按照实施例24的方法将2-甲基丁-3-炔-2-醇用作炔？HNMR(400匪z，氯仿-d)5ppm0.93(s，3H)l.ll(t，J=7.41Hz，3H)1.19(s,3H)1.77-2.05(m,4H)2.65(s,3H)2.67-2.72(m，1H)2.93(dd，J=16.67,9.65Hz，1H)3.02-3.30(m,5H)3.33-3.45(m，1H)5.31(s,1H)6.OO(t，J=8.58Hz，1H)6.63(s,2H)6.91(s，1H)7.49—7.56(m，3H)7.58-7.66(m，1H)8.13(d，J=8.19Hz，1H)。实施例36.(S)-4-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-2-醇步骤1.(5)-4-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-丁-3-炔-2-醇将5-溴-2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.00g,4.04mmol)放入小瓶并且溶于无水THF(6.4mL)和Et3N(1.6mL)。力口入PdCl2(PPh3)2(0.284g，0.404mmol)和Cul(0.154g，0.808mraol)。加入3-丁炔-2-醇(O.633mL，8.08mmol)并且在小瓶上吹氮气。密封小瓶并且在55。C下加热24h。通过MS证实产物形成。使混合物冷却，用EtOAc稀释，通过C盐过滤，用EtOAc洗涤并且除去溶剂。通过珪胶MPLC纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯(0-45%)洗脱。合并纯的级分并且除去溶剂。用高度真空将残余物干燥过夜。得到(5)-4-(2-乙基-7-曱基-3-(5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-丁-3-炔-2-醇，为淡黄色固体(2.45g，83%产率)CIMS732.2(APCI)+;488.1(APCI)_;HPLC:99.31%纯度；Rt=21.033min;方法A。步骤2.(S，S)-4-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-丁-2-醇(PF-04029829)。用10%Pd/C(0.5g)在1:1MeOH/THF(180mL)中将(S)-4-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-基}-3H-咪哇并[4，5-b〗吡啶-5-基)-丁-3-炔-2-醇(2.43g，3.32mmol)氢化17h。过滤出催化剂并且除去溶剂。将残余物溶于MeOH(100mL)并且将该溶液在65。C下加热24h。浓缩该反应混合物并且^f吏残余物上柱以便通过硅胶MPLC纯化，使用在DCM中的异丙醇(0-4。/。)洗脱。这一纯化得到两种产物，收集从色语纯化中最快速运动的带并且除去溶剂。在高度真空中干燥残余物。将该化合物登记为PF-04029829并且作为白色固体获得(O,672g，41%):NMR(400MHz，DMS0-《)5ppm1.02(d，/=6.24Hz，3H)，1.25(t，/=6.82Hz，3H)，1.56-1.70(m，2H)，2.48(s,3H)，2.52-2.61(m，1H)，2.62-2.88(m，5H)，2.94-3.08(m,1H)，3.51-3.63(m，1H)，4.41(bs，1H)，6.33(bs，1H)，6.69-6.82(m，2H),6.87(s，1H)，7.14(s,1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.62-7.71(m，2H);CIMS:494.3(APCI)+;492.4(APCI)—;HPLC:>99%纯度；Rt=9.831min;方法A。实施例37.(R)-4-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>(R)-4-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-IH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-2-醇。还收集了来自实施例36,步骤2的较为緩慢移动的带并且除去溶剂。得到(R)-4-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-2-醇，为黄白色固体(0.469g，29%)。!H腿(400MHz，DMS0-cO5ppm1.00(d，/=6.24Hz，3H)，1.25(t，/-6.82Hz，3H),1.53-1.69(m，2H)，2.47(s，3H)，2.51-2.61(m，1H)，2.60-2.89(m，5H)，2.94—3.07(m，1H)，3.51(dd，7=10.53，4.68Hz，1H)，4.38(bs，1H),6.33(bs，1H)，6.68-6.79(m，2H),6.87(s，1H)，7.15(s，1H)，7.52-7.60(m，2H),7.61-7.71(m，2H);CIMS:494.3(APCI)+;492.4(APCI)—;HPLC:>99%纯度；Rt=9.816min;方法A。实施例38.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((S)-3-甲氧基丁基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡吱,.1.(S)-4-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-2-醇通过使N2发泡5min给5-溴-2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.24g，0.32mmol)，(S)-丁-3-炔-2-醇(90mg，1.28mmol)，PdCl2(PPh3)2(llmg，0.02mmol)，Cul(6mg,0.03mmol)和Et3N(2mL)在THF(8mL)中的混合物脱氧。在50。C下和密封试管中将所得混合物加热16h，冷却至RT，浓缩。通过色镨法纯化残余物而得到(S)-4-(2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-2-醇(0.15g，64%)。力NMR(CDCh，400MHz)5ppm7.96(d，1H),7.60-7.10(m，12H)，7.05-6.90(m，7H)，6.70-6.50(m，2H)，4.65(s，1H)，3.20(m，1H)，2.80-2.20(m，8H)，1.80(s，1H)，1.60(d，3H)，1.20(t，3H)。步骤2.2-乙基-5-((S)-3-甲氧基丁-l-炔基)-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用氢化钠(8mg，95%，0.31mmol)和甲基碘(O.15g，1.03mmo1)处理冷却的(S)-4-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-2-醇(O.15g,0.21mmol)在THF中的溶液。将该混合物在RT下搅拌16h。使该反应混合物通过C盐垫。浓缩滤液而得到2-乙基-5-((S)-3-甲氧基丁-l-炔基)-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.11g，75%)。力腿(CDCl3，400MHz)5ppm7.96(d，1H)，7.60-7.10(m，12H),7.05-6.90(m，7H)，6.70-6.50(m，2H)，3.80(m，1H)，3.50(s，3H)，3.20(m，1H),2.80-2.20(m，8H)，1.60(d，3H)，1.20(t，3H)。步骤3.3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((S)-3-曱氧基丁基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬将2-乙基-5-((S)-3-曱氧基丁-1-炔基)-7-甲基-3-((IS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-3H-咪哇并[4，5-b]吡咬(0.11g，0.15mmo1)，HC02NH4(0.14g，2.2mmol)和10%Pd-C(80mg)的混合物在&环境中回流16h，冷却至RT，通过C盐垫过滤。浓缩滤液。通过色谦法纯化残余物而得到3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((S)-3-曱氧基丁基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(34mg):NMR(CDC1"400MHz)5ppm7.96(d，1H),7.70-7.40(m，3H)，7.24(s，1H)，6.90-6.50(m，3H)，6.OO(s，1H)，3.80-2.40(m，15H),2.00-1.00(m，8H)。MS:508.29(M++1)。HPLC:96.16%。实施例39.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-1-基)-2-乙基-5-((R)-3-甲氧基丁基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>使用与实施例38类似的操作，将(R)-丁-3-炔-2-醇用作试剂得到(R)+(2-乙基-7-曱基-3-((S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]他啶-5-基)丁-3-炔-2-醇。该步骤后对所述的醇进行甲基化，氢化三键并且除去三苯曱基结构部分而得到3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-1H-茚-1-基)-2-乙基-5-((R)-3-甲氧基丁基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬。力NMR(400MHz，CDC13)5ppm7.90(s，1H)，7.60-7.42(m，3H)，7.02-6.60(d，4H)，6.02(brs，1H)，3.40-0.95(m，24H)。MS=508(M+)，HPLC:91.46%。实施例40.(R)-4-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-7-曱基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-2-醇步骤1.(S)-4-(7-甲基-2-丙基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-2-醇按照实施例24的方法(R)-丁-3-炔-2-醇用于使炔与5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶联。'H賺(400MHz,氯仿-d)5ppm0.89(d,J=6.04Hz，3H)1.14(t，J=7.31Hz，3H)1.58(br.s.，1H)1.70-1.79(m，2H)L95(dd，J=15.79,7.41Hz，2H)2.61(br.s.,1H)2.69(br.s.，3H)2.96-3.08(m,2H)3.10-3.17(m，2H)3.17-3.24(m，2H)3.29(d，J=4.68Hz,2H)5.90-6.02(m，1H)6.82(d，J=7.80Hz,1H)6.91(br.s,,1H)7.05(d,J=8.97Hz，1H)7.15(s，1H)7.48(dd，J=7.21，1.56Hz，1H)7.51-7.62(m,2H)8.21(dd，J=7.70,1.27Hz，1H)。MSAPCI(十/-)508.4/506.2。实施例41.(S)-4-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-2-醇按照实施例24的方法(S)-丁-3-炔-2-醇用于使炔与5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶联。'HNMR(400MHz，氯仿-^)5ppm0.89(d，/=6.43Hz,3H)1.12(t，/-7.31Hz，3H)1.54-1.78(m，2H)1.87-2.06(m，4H)2.65(s，3H)2.79-2.94(m，2H)3.00-3.23(m，4H)3.40(dd，/-16.77，10.92Hz,1H)3.92-4.02(m，1H)5.98(t,/-8.97Hz，1H)6.75-6.78(m，1H)6.80-6.84(m，1H)6.89(s,1H)7.44(s，1H)7.49-7.56(m,2H)7.60(t，/-6.73Hz,1H)8.15(d，/=7.60Hz，1H)。MSAPCI(+/-)508.2/506.2。实施例42.1-(2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氩-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-1)]吡啶-5-基)乙基)环戊醇按照实施例24的方法将1-乙炔基环戊醇用作炔？H醒R(400MHz，DMS0-《)5ppm1.24(t，/=6.24Hz，3H)，1.31-1.57(m,6H),1.61—1.71(m，2H)，1.76(dd，/=7.31,5.95Hz,2H)，2.47(s，3H)，2.62-2.86(m，5H)，2.93-3.08(m,2H)，4.07(s,1H)，6.34(s，1H)，6.69-6.80(m,2H)，6.88(s，1H)，7.13(s，1H)，7.55(dd，/-14.23，7.60Hz，2H)，7.61-7.70(m，2H);CIMS:534.4(APCI)+，532.4(APCir;HPLC:97.47%纯度；Rt=11.003min,方法A。实施例43.1-(2-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-7-曱基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙基)环戊醇按照实施例24的方法将1-乙炔基环戊醇用作炔并且与5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶联。力腿(400MHz，氯仿-d)5ppml.l2(t，J=7.31Hz，3H)1.17(d，J=8.38Hz,1H)1.26(d，J=10.53Hz，1H)1.45(br.s.，4H)1.60(br.s.，2H)1.85-2.00(m，3H)2.08-2.21(m，1H)2.65(s,4H)2.95-3.13(m，4H)3.14-3.24(m，2H)3.30-3.42(m，1H)5.31(s，1H)5.96-6.04(m，1H)6.65-6.75(m,2H)6.91(s，1H)7.42(s,1H)7.49-7.57(m，2H)7.57—7.65(m,1H)8.08—8.15(m，1H)。MSAPCI(+/_)548.2/546.2。实施例44.1-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)戊-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>按照实施例24的方法将戊-4-炔-2-醇用作炔。NMR(400MHz，DMS0-《)5ppm0.97(dd，/=6.04，3.70Hz，3H)，1.24(t，7=7.02Hz，3H)，1.28-1.39(m，2H)，1.49-1.74(m，2H)，2.48(s，3H)，2.52-2.58(m，1H),2.60-2.85(m,5H)，2.93-3.07(m，1H)，3.47-3.61(m，1H)，4.29(bs，1H),6.34(bs，1H)，6.69-6.81(m，2H)，6.87(s，1H),7.14(s,1H)，7.51—7.61(m,2H)，7.61—7.72(m，2H);CIMS:508.2(APCI)+;506.2(APCI)—;HPLC:〉99%纯度；Rt=10.073min;方法A。实施例45.(R)-l-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)戊-3-醇按照实施例24的方法将戊-1-炔-3-醇用作炔。^NMR(400MHz，DMS0-cO5ppm0.79(t，/=7.41Hz，3H)，1.25(t,/=7.60Hz，3H)，1.28-1.40(m,2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.62-1.75(m，1H)，2.48(s，3H)，2.53-2.60(m，1H),2.60-2.88(m,5H)，2.92-3.07(m，1H)，4.35(bs,1H)，6.33(bs，1H)，6.69-6.79(m，2H)，6.87(s，1H)，7.14(s，1H),7.50-7.60(m,2H)，7.61—7.72(m，2H);CIMS:508.2(APCI)+;506.2(APCI)_;HPLC:98.20%纯度；Rt=10.232min;方法A。实施例46.(S)-1-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)戊一3-醇按照实施例24的方法将戊-l-炔-3-醇用作炔。力NMR(400MHz,DMS0-《)5ppm0.80(t,/=7.41Hz,3H)，1.25(t，=7.80Hz，3H),1.27-1.44(m，2H)，1.49-1.63(m,1H),1.63-1.77(m，1H)，2.48(s，3H),2.51-2.61(m，1H)，2.62-2.89(m，5H)，2.93-3.08(m，1H)，4.35(bs,1H)，6.33(bs，1H),6.68-6.80(m，2H)，6.87(s，1H)，7.14(s，1H)，7.50-7.61(m，2H)，7.61-7.72(m，2H);CIMS:508.2(APCI)+;506.3(APCIK;HPLC:98.45%纯度；Rt-10.581min;方法A。实施例47.3-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙-l-醇按照实施例24的方法将丙-2-炔-l-醇用作炔。实施例48.3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(3-甲氧基丙基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬按照实施例24的方法将3-曱氧基丙-l-炔用作炔。力NMR"00MHz，DMSO-oO5ppml.26(t，/=7.21Hz，3H)，1.71-1.85(m，2H)，2.47(s,3H)，2.51-2.59(m，1H)，2.61-2.89(m，5H)，2.94-3.06(m,1H)，3.16(s，3H),3.20-3.27(m，3H)，6.31(bs，1H),6.69-6.80(m，2H)，6.86(s，1H)，7.13(s，1H)，7.50-7.60(m,2H)，7.61-7.71(m,2H);CIMS:494.2(APCI)+;492.3(APCI)—;HPLC:97.52%纯度；Rt=10.537min;方法A。实施例49.4-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基)丁-2-<image>imageseeoriginaldocumentpage168</image>按照实施例24的方法将丁-3-炔-2-醇用作炔并且与5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((1S)一5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶联。实施例50.1-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基戊-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>按照实施例24的方法将3-曱基戊-1-炔-3-醇用作炔并且与5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶联。实施例51.4-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-7-曱基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-苯基丁-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>按照实施例24的方法将2-苯基丁-3-炔-2-醇用作炔并且与5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯曱基-IH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶联。NMR(400MHz，DMS0-(U5ppm1.31(br.s.，3H)1.38(d，J=9.75Hz，3H)1.96(br.s.，2H)2.40(br.s.，1H)2.47(s，3H)2.73(br.s，，3H)3.03(br.s.，1H)6.41(br.s.，1H)6.77(t，J-7.80Hz，2H)6.87(d，J=7.80Hz，2H)6.93(br.s.,1H)6.98(br.s.，1H)7.09-7.30(m,5H)7.37(dd，J-16.77,7.41Hz，2H)7.45-7.53(m，1H)7.54-7.61(m，1H)7.63—7.71(m，2H)。实施例52.l-(2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并M，S-b]吡啶-5-基)乙基)环己醇按照实施例24的方法将1-乙炔基环己醇用作炔？HNMR(400MHz，DMS0-d6)5ppm1.00-1.44(m，8H)1.54(d，J=10.53Hz，4H)2.53(s，4H)2.74(br.s.，2H)2.94-3.10(m,2H)6'44(br.s.，1H)6.79(d，J-6.24Hz，1H)6.91(d，J=8.19Hz，1H)7.14(d，J=8.97Hz,2H)7.46-7.61(m，2H)7.62-7.72(m，1H)。MSAPCI(十/-)548.2/546.2。实施例53.4-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基丁-2-醇按照实施例24的方法将2-甲基丁-3-炔-2-醇用作炔？HNMR(400MHz，DMS0-cO5ppml.07(d，/=5.07Hz，6H)，1.24(t，/=6.82Hz，3H),1.61-1.73(m，2H)，2.48(s，3H)，2.63-2.86(m，5H),2.95-3.07(m,1H)，4.20(bs,1H)，6.35(bs，1H),6.69-6.80(m，2H)，6.87(s，1H)，7.14(s，1H)，7.52-7.60(m，2H),7.62-7.71(m,2H);CIMS:508.2(APCI)+;506.2(APCI)-;HPLC:98.49%纯度；Rt=10.198min;方法A。实施例54.3-(2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙基)-四氩呋喃-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>按照实施例24的方法将3-乙炔基-四氢呋喃-3-醇用作炔。^NMR(400MHz，腿0-《)5ppml.25(t，/=6.83Hz，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.78-1.92(m，2H)，2.48(s，3H)，2.62-2.88(m，5H),2.94-3.07(m,1H)，3.41-3.53(m，2H)，3.64-3.73(m,1H)，3.74-3.84(m，1H)，4.66(bs,1H),6.34(bs，1H)，6.69-6.80(m，2H),6.89(s，1H),7.14(s,1H),7.51-7.60(m，2H)，7.62-7.71(m,2H);CIMS:536.3(APCI)+;534.3(APCI)—;HPLC:98.65%纯度;Rt=9.170min;方法A。实施例55.(R)-1-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3，4-二甲基戊-3-醇按照实施例24的方法将(S)-3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇用作炔。、NMR(400MHz，DMS0-(U5ppm0.82(dd，J=18.72，7.02Hz，6H)0.96(d，J-7.41Hz，3H)1.27(t,J=7.02Hz，3H)1.52-1.72(m，3H)2.47(s，3H)2.55-2.87(m，4H)2.90-3.05(m，2H)3.26-3.32(m，2H)4.07-4.18(m，1H)6.27(br.s.，1H)6.57-6.65(m,1H)6.75—6.83(m，1H)6.85(s,1H)7.ll(s，1H)7.26—7.31(m，1H)7.32—7.38(m，2H)7.47—7.58(m，1H)。实施例56.1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-乙基戊-3-醇按照实施例24的方法将3-乙基戊-l-炔-3-醇用作炔。力NMR(400MHz,腦O-flO5ppm0.69-0.81(m，6H)，1.26(t，/=6.64Hz，3H)，1.30-1.40(m，4H)，1.52-1.64(m，2H)，2.48(s，3H),2.49-2.54(m，2H)，2.55-2.74(m，4H)，2.80(bs，1H)，2.93-3.07(m，1H)，6.31(bs，1H)，6.70-6.80(m，2H)，6.86(s,1H),7.12(s，1H)，7.50—7.60(m,2H)，7.61-7.72(m，2H);CIMS:536.4(APCI)534.4(APCI)—;HPLC:>99%纯度；Rt=11.324min;方法A。实施例57.(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5'基)-4-甲基戊-3-醇按照实施例24的方法将(R)-2-曱基戊-3-醇用作炔。^NMR(400MHz，DMS0-de)5ppm0.71-0.83(m，6H)1.32(br.s.,3H)1.42-1.56(m，2H)1.68(s,1H)2.53(s,3H)2.57-2.63(m,1H)2.63-2.78(m，2H)2.84(br.s.，2H)2.97-3.08(m，2H)3.09-3.16(m，2H)6.43(br.s.，1H)6.73-6.82(m，1H)6.84-6.92(m，1H)7.09(s，1H)7.16(s，1H)7.49-7.61(m，2H)7.62-7.72(m，2H)。实施例58.3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-(2-环己基乙基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬《N\、N=N按照实施例24的方法将乙炔基环己烷用作炔。醒R(400MHz,DMS0-《)5ppm0.74-0.91(m,2H),1.03—1.19(m，4H)，1.26(t，/=7.41Hz，3H)，1.39-1.50(m，2H),1.51-1.74(m，5H)，2.47(s，3H)，2.51-2.58(m，2H)，2.58-2.89(m，5H)，2.93-3.06(m，1H)，6.31(bs，1H)，6.70-6.81(m,2H),6.85(s，1H)，7.12(s，1H)，7.49-7.60(m,2H)，7.61-7.72(m，2H);CIMS:532.3(APCI)+;530.3(APCir;HPLC:95.34%纯度；Rt=14.050min;方法A。实施例59.3-((IS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-(2-环丙基乙基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬按照实施例24的方法将乙炔基环丙烷用作炔。CIMS:490.6(APCir，488.9(APCI);HPLC:95.28%纯度;Rt=12.173min,方法A。实施例60.l-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基)-3-甲基丁-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>步骤1.(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>将(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-溴-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(4.3g，9.88mmol)，氰化钾(O.71g，10.9mmol)和氰化亚铜(I)(1.77g，19.8mmol)在DMF(2mL)中的混合物在145C下加热16h。加入乙酸乙酯(55mL)和1NHCl(lOmL)并且将该混合物搅拌10min。分离有机层并且用硅胶纯化所得残余物，其中使用在己烷中5-25%EtOAc作为洗脱剂而得到(S)-3-(5-溴-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]，，比啶-5-曱腈(1.3g，35%产率)，为白色固体。步骤2.用2M氯化异丁基镁(1mL)处理(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈(0.3g,0.79mmol)在曱苯(2mL)中的溶液并且将该混合物在60C下加热30min。用2NHC1(2mL)和EtOAc(lOmL)使反应停止并且分离有机层。用硅胶柱纯化有机残余物，使用在己烷中10-50。/。EtOAc作为洗脱剂而得到(S)-l-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基丙-l-酮(O.23g，66%产率)，为淡色固体。力NMR(400MHz,氯仿-d)5ppm0.75-0.94(m，6H)1.40(br.s,，3H)2.11(br.s.，1H)2.57(s,3H)2.60(br.s.，1H)2.80(br.s.，4H)2.94(br.s.，1H)3.03-3.17(m，1H)3.37(br.s.，1H)6.28(br.s.，1H)6.77(d，J-7.80Hz，1H)6.88(d，J=8.19Hz，1H)7.21(s，1H)7.40(d，J=7.21Hz,1H)7.45-7.642H)7.78(s，1H)8.03(d，J=7.60Hz，1H)。步骤3.l-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-l-酉同用发泡的N2(g)使(S)-1-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-曱基丁-l-酮(230mg，0.52mmol)，四峻基苯基硼酸酯(272mg，0.63mmol)，Pd(OAc)2(12mg，0.052mmo1)，三苯膦(55mg，0.21mmol)和碳酸钾(235mg，1.7mmol)在DME中的混合物脱氧10min。力口入7JC(43mg，2.4mmol)并且使Njg)再通过该混合物发泡20min。然后将该悬浮液在80C下加热16h。通过C盐过滤该溶液并且用硅胶柱纯化，使用在己烷中的5-50%EtOAc作为洗脱剂而得到l-(2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-曱基丁-l-酮(320rag,82%产率)，为树胶状物。步骤4.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-l-酮将1-(2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-曱基丁-1-酮(320mg，0.43mmol)在甲醇(20mL)中的溶液回流4h。除去溶剂并且用短填充的氧化铝柱(中性，~150目)纯化残余物，使用在EtOAc中的0-10%MeOH作为洗脱剂而得到l-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-l-酮(167mg，77%产率)，为浅色固体。^-腿(CDCU-MS:M+l506.1。实施例61.2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-2-醇用在THF(O.3raL)中1.4M的溴化甲基镁处理l-(2-乙基-7-甲基-3-((IS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-l-酮(260mg，0.35mmol)在THF(3mL)中的溶液并且在室温下搅拌2h。除去溶剂并且将粗产物溶于甲醇(25mL)且回流20h。除去溶剂并且对残余物进行硅胶色谱，使用在EtOAc中0-10%MeOH作为洗脱剂而得到2-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-2-醇(9Gmg，53%产率)，为亮色固体。NMR(400MHz,氯仿-d)5ppm0.69(d，J=6.83Hz,3H)0.82(d，J=6.83Hz,3H)0.93(d，J=7.22Hz，1H)1.58(t，J=7.52Hz，3H)1.64(s，3H)1.72-1.85(m，1H)2.25-2.40(m，1H)2.68-2.73(m,3H)2.82-2.96(m，1H)3.25(d,J=8.79Hz，3H)3.36-3.48(m，1H)4.79(br.s.，1H)6.05(d，J=6.25Hz,1H)6.62(d，J=7.61Hz，1H)6.91-6.99(m，2H)7.52-7.61(m,3H)7.65(t，J-7.52Hz，1H)7.91(d，J=7.61Hz，1H)。MS:M+l508HPLC:HPLC:XTerraRP185uM,4.6x250mm柱,90:10-10:90，0.1%TFA水:0.1。/。TFA乙腈，20min内线性梯度，1.6mL/min;<呆留时间=10.2min。实施例62.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4--恶二唑-2-基)甲基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬N—NH步骤1:(S)-2-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬-5-基)乙酰肼将肼水合物(0.500mL,10.3mmol)加入到(S)-[3-(5-溴-茚满-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙酸甲酯(0.250g,0.584mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中并且加热至回流16h。在真空中除去溶剂并且得到(S)-2-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙酰肼，为白色固体(260mg，96%产率)。无需进一步纯化使用。力NMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.42(t，J-7.42Hz，3H)2.63(s,3H)2.66-2.78(m,2H)2.88(s，2H)3.04-3.18(m，1H)3.30-3.43(m，1H)3.65(d，J=10.15Hz，2H)3.70(s，2H)6.15(s，1H)6.75(d，J=7.42Hz，1H)6.89(s,1H)7.30(dd,J=8.00,0.98Hz,1H)7.55(s，2H)。MS:429.2(APCI)+。步骤2:(S)-N'-(2-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙酰基)丙酰肼用DIEA(O.670mL，3.76mmol)和丙酰氯(0.049mL，0.560mmol)处理冷却的(0'C)(S)-2-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡!t-5-基)乙酰肼(O.200g，0.630mmol)在CH2C12(3mL)中的溶液并且在0'C下搅拌3h。在真空中除去溶剂并且对残余物进行色谱而得到(S)-(2-(3-(5-渙-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]处啶-5-基)乙酰基)丙酰肼(0.219g，96%产率)。MS:485.2(APCI)+。步骤3:(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4-喁二唑-2-基)曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向(S)-r-(2-(3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙酰基)丙酰肼(O.219g,0.452mmol)在曱苯(15mL)中的溶液中加入DIEA(0.322mL,1.81mmol)和POCh(0.124mL,1.36mmol)并且加热至回流48h。在真空中除去溶剂并且对残余物进行硅胶色镨而得到(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4-喁二唑-2-基)甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(79.3mg，37.6%产率)。MS:467.1(APCI)+。步骤4:2-乙基-5-((5-乙基-l，3，4-p恶二唑-2-基)甲基)-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-311-咪唑并[4，5-b]吡啶将三苯膦(0.0201g，0.0765mmol)，Pd(0Ac)2(0.00382g，0.0170mmol)，碳酸钾(0.0764g，0.552mmol)，(2-(2-三苯甲基-咪唑)-苯基硼酸(O.0882g，0.204mmol)，(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((5-乙基-l，3，4-喁二唑-2-基)甲基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.0793g,0.170mmol)和水(O.0141mL,0.782mmol)溶于DME(IOmL)并且脱气30min。然后将该混合物加热至100X:下3.5h。通过LCMS认定反应完成。在真空中除去溶剂并且对残余物进行色i昝而得到2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4-嗜,二唑-2-基)曱基)-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(1-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.095g，72%产率)，为黄白色泡沫。MS:774.3，532.3(不含三苯曱基)(APCI)+。530.3(APCir。步骤5:3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-1-基)-2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4-喁二唑-2-基)甲基)-7-甲基-3H-咪哇并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>将2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.095g，0.12mmol)在MeOH(1mL)中的溶液在80'C下加热16h。在真空中除去溶剂并且对残余物进行硅胶色语(75。/。EtOac/hep1。/。Ac0H)而得到3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((5-乙基-l，3，4-喁二唑-2-基)甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.049g，分离的产率75%)。力NMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.38(t，J=7.61Hz，3H)1.46(t，J=7.61Hz，3H)2.38(dd，J=12.69，8.00Hz，1H)2.53-2.62(m，1H)2.64(s，3H)2.75-2.83(m，1H)2.86(q，J-7.68Hz，2H)2.94-3.03(m,1H)3.07(q，J-7.55Hz，2H)4.22(d,J=16.79Hz，1H)4.95(d，J-16.79Hz,1H)5.87(t，J=8.20Hz,1H)6.45-6.56(m，2H)6.93(s，1H)7.47-7.56(m，3H)7.57-7.64(m，1H)7.90(d，J=7.42Hz，1H)。MS:532.3(APCI)+。实施例63.2-((3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱基)环己酮<image>imageseeoriginaldocumentpage183</image>步骤l，2和3.(E)-2-((2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)亚曱基)环己酮<image>imageseeoriginaldocumentpage183</image>向在23"C下的(S)-3-(5-溴-2，3-二氩-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-曱醛(0.33g，0.86mmol)，环己酮(0.10g，1.03mmol)和Mgl2在二氯甲烷(8mL)中的混合物中滴加二异丙基乙胺(O.19mL)。在添加完成后，将该混合物在23。C下搅拌30min。用NH4C1水溶液使该反应混合物猝灭，用二氯曱烷(2x50mL)萃取，干燥并且浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(IOmL)并且用Et3N(0.90mL,4.80mmol)和MsCl(O.20mL，1.92m迈ol)处理2h。将所得混合物在23。C下搅拌16h，用1120猝灭，用二氯甲烷(2x40mL)猝灭，干燥并且浓缩。将残余物与(2-(2-三苯甲基-咪唑)-苯基硼酸(0.22g，0.76mmol)，Pd(0Ac)2(21mg，0.09mmol),PPh3(98mg，0.38mmol)和K2C。3(0.35g，1.18mmol)在匿(8mL)和水(O.08mL)中混合。通过&发泡5min给该混合物脱气且然后在密闭试管中和90。C下加热16h,冷却至23'C，浓缩。通过色谱法纯化残余物而得到(E)-2-((2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)亚甲基)环己酮(O.26g，3步内39%)。^NMR(CDC1"400MHz)5ppm7.76(d，1H)，7.40-7.00(m，12H)，6.98(s，2H)，6.80(m，7H)，6.50(d，1H)，3.00-2.20(m，IIH)，1.60-1.00(m，9H)。步骤4.2-((2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基)曱基)环己酮将(E)-2-((2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四喳-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)亚甲基)环己酮(0.26g，0.34mmol)和10%Pd-C(0.1g)在EtOAc(50mL)中和50psi下氢化2h，通过C盐垫过滤并且浓缩至得到4(0.26g,100%)。'HNMR(CDC13,400MHz):57.90(d，1H)，7.60-7.20(m,16H)，7.10(s，1H)，6.95(m,4H),6.85(2H)，3.35(m,1H)，3.15(m,1H)，3.00-2.00(m，13H)，1.80-1.00(m，9H)。MS:774(M++1)。步骤5.2-((3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱基)环己酮N—NH将2-((2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱基)环己酮(80mg，(0.10mmo)在MeOH中的溶液回流3h，冷却至RT并且浓缩。通过色镨法纯化残余物而得到(S)-2-((3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b〗吡啶-5-基)曱基)环己酮和(R)-2-((3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱基)环己酮(25mg)的混合物。力NMR(CDC1"400MHz)5ppm8.OO(m，1H)，7.50(m，3H)，7.30-7.20(m，1H)，7.00-6.50(m,3H)，3.40-1.00(m，23H)。MS:532.27(M++1)。HPLC:87.25%。实施例64.2-((3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)环己醇步骤1.用氢化铝锂(0.26mL，0.26mmol，在THF中1M)处理冷却的(0。C)2-((2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四哇-5-基)苯基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)环己酮(O.18g，0.23mmol)溶液并且在(TC下搅拌30min，用氯化铵水溶液(O.1raL)使该混合物猝灭，用EtOAc(2QmL)稀释，用疏酸钠干燥并且浓缩。将残余物在甲醇(5mL)中回流3h,冷却至RT并且浓缩。通过色镨法纯化残余物而得到2-((3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)环己醇，为两种不同的立体异构体63a(17mg)和63b(20mg)。未测定绝对立体化学。64a的数据'H訓R(CDC13，400MHz)5ppm8.25(d,1H),7.60-7.40(m，3H)，7.20(s,1H)，7.lO(d,1H)，6.80(m，2H)，6.OO(t,1H),5.80(brs，1H),3.30-2.90(m，6H)，2.80-2.50(m,5H)，1.60-1.00(m，13H)。MS:534.23(M++1)。HPLC:92.98%。64b的数据^NMR(CDCl"400MHz)5ppm8.20(d，1H)，7.83(m，IH)，7.80(m，2H),7.27(s，1H)，7'00(d，1H)，6.90(m，2H)，6.OO(m，1H)，4.70(brs，1H)，3.46(m,2H),3.20(m，3H)，2.90(m，1H)，2.80-2.60(m，5H)，1.90-1.00(m，13H)MS:534.23(M++1)。HPLC:96.97%。实施例65.2-((3-((IS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)环戊醇步骤1:(E)-2-((2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)亚甲基)环戊酮向(S)-3-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(0.34g，0.89mmo1),环戊酮(90mg,1.07mmol)，碘化镁(0.30g,1.07mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物中滴加二异丙基乙胺(O.20mL)。在添加完成后，将该混合物在RT下搅拌30min。用NH,C1水溶液使该反应混合物猝灭，用二氯甲烷(50mL)萃取，干燥并且浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(lQmL)并且用Et3N(0.63mL，4.50mmol)和MsCl(O.14mL，1.78mmol)处理。将所得混合物在RT下搅拌16h，用H20醉灭，用二氯曱烷(4QmL)萃取，干燥并且浓缩。将残余物与四唑基苯基硼酸酯加合物(0.14g，0.32mmol)，Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)，PPh3(42mg，0.16mmol)和K2C03(70mg，0.50mmol)在DME(3mL)和水(2滴)中混合。通过^发泡5min给该混合物脱气且然后在90匸下和密闭试管中加热16h,冷却至RT，浓缩。用硅胶纯化残余物而得到(E)-2-((2-乙基-7-甲基-3-((IS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)亚甲基)环己酮(0.11g，3步内16%)。'HNMR(CDC13，400MHz)5ppm7.95(d，1H)，7.60-7.20(m，14H),7.18(m，2H)，7.OO(m，6H)，6.66(d,1H),3.10(m，1H),3.00-2.40(m，8H)，2.30(m，2H)，1.80(m，2H)，1.40(m，3H),1.23(m，2H)。步骤2:将(E)-2-((2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基)亚甲基)环己酮(0.11g，0.14mmol)和10%Pd-C(0.1g)在EtOAc(50mL)中的混合物在50psi下氩化2h，通过C盐垫过滤并且浓缩至得到2-((2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(I-三苯曱基-IH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基)甲基)环己酮(0.11g，100%)。MS:760(M++1)。步骤3和4:(R)-和(S)-2-((3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱基)环戊醇向冷却的(0°C)2-((2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)环戊酮(0.11g，0.14mmol)在THF(3raL)中的溶液中加入氢化铝锂(O.22mL,0.22mmol)。将该混合物在O'C下搅拌30min，用氯化铵水溶液(O.1mL)猝灭，用EtOAc(20mL)稀释，干燥并且浓缩。将残余物溶于甲醇(4mL)并且回流3h，冷却至RT并且浓缩。通过色谦法纯化残余物而得到实施例65，为两种立体异构体2-((3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚+基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)环戊醇65a(16mg)和6b(22mg)。未测定绝对立体化学。65a的数据腿(CDCh，400MHz)5ppm8.20(m,1H),7,60(m,3H)，7.30-7.20(m，1H),7.00-6.60(m,3H),3.40-1.OO(m，22H)。MS:520.12(M++1)。HPLC:93.11%。65b的数据!H賺(CDC1"400MHz)5ppm8.20(m，1H)，7.60(m，4H)，6.90-6.70(m，3H),5.97(m，1H)，4.00-1.00(m，22H)。MS:520.25(M++1)。HPLC:95.41%。通过与实施例4类似的操作制备实施例66和67，但将适宜的杂环阴离子用作亲核试剂以便替代甲磺酸盐。实施例66.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-5-((2H-l，2，3-三唑-2-基)甲基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将对称-三唑阴离子用于替代甲磺酸盐。^NMR(400MHz,氯F0PM-d)5ppml.46(t，J=7.42Hz,3H)2.10(s，3H)2.31-2.44(m，1H)2.50-2.62(m，IH)2.66(s，3H)2.81-2.91(m,1H)2.92-3.04(m,1H)3.04-3.19(m，J=6.64Hz，2H)5.70(d，J15.62Hz，1H)5.91(s,1H)6.20(d，J=15.62Hz，1H)6.58(d,1H)6.63(d,1H)7.Ol(s，1H)7.34(s，1H)7.52-7.58(m，2H)7.59(s，2H)7.62—7.69(m，1H)8.OO(d，J7.81Hz,1H)。实施例67.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-5-((3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将3，5-二甲基-1H-吡唑阴离子用于替代甲磺酸盐。力NMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.90(d，J=19.88Hz，3H)1.99(d，J=24.17Hz，3H)2.47(s，2H)2.76(br.s.，1H)2.85(br.s.，3H)3.05(br.s.，2H)3.49(s，2H)5'24(d，J=18.72Hz，1H)5.88(d，J=17.55Hz，1H)5.92(br.s.，1H)5'99(s，1H)6.40-6.58(m，2H)7.30(br.s.，1H)7.48-7.60(m，2H)7.62(d，J=7.41Hz,1H)7.84(d，J-7.41Hz，1H)。实施例68.1-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氩-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3，4,4-三甲基戊-3-醇按照实施例24的方法，将3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇用作炔。^NMR(400MHz，DMSO-(U5ppm0.81(d，J-7.03Hz，9H)0,99(s，3H)1.34(br.s.，3H)1.48-1.61(m，1H)1.65-1.80(m，1H)2.55(s，1H)2.74(br.s.,2H)2.83(br.s.,1H)2.96-3.09(m，2H)6.45(br.s.，1H)6.76-6.85(m，1H)6.91-6.98(m，1H)7.10-7.15(m,1H)7.18(s，1H)7.51(dd，J=7.42,3.90Hz,1H)7.57(t，J=7.03Hz，1H)7.62-7.71(m,2H)。实施例69.1-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-SH-咪唑并[4，5-b]p比啶-5-基)-3，5-二甲基庚-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage192</formula>按照实施例24的方法，将3，5-二曱基己-1-炔-3-醇用作炔？HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.84-0.93(m,6H)1.05(d，J=8.98Hz，3H)1.18-1.34(m,5H)1.66(br.s.，2H)1.69-1.79(m，1H)2.47(s，3H)2.67(br.s.,4H)2.75-2.88(m，1H)2.91-3.04(m，1H)6.27(br.s.，1H)6.58-6.65(m,1H)6.74-6.82(m，1H)6.85(s,1H)7.06—7.16(m，1H)7.27-7.42(m，3H)7.49-7.58(m，1H)。权利要求1.式I的化合物或其药学上可接受的盐式I其中R1为(C1-C4)烷基或乙氧基；R2为(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，所述的(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基独立地被如下基团单-，二-或三-取代羟基，(C1-C5)烷基羰基氧基，苄基羰基氧基，(C1-C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，腈，氧代或任选具有1-3个独立地选自1，2或3个N，一个O或一个S的杂原子的3-8元部分饱和，完全饱和或完全不饱和环，并且所述的3-8元环任选独立地被卤素，(C2-C6)烯基，(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C1-C6)烷氧羰基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基单-，二-或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C1-C6)烷氧羰基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基单-，二-或三-取代，并且其中所述的(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；且R3为CH3。2.如权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为(C2-C4)烷基；且R2为(d-Cs)烷基，所述的(C广C8)烷基独立地被羟基，(d-C5)烷基羰基氧基，苄基羰基氧基，(C广C》烷氧基，囟素，酮基或任选具有1或2个N的5-6元部分饱和，完全饱和或不饱和环单-或二-取代，且所述的5-6元环任选独立地被羟基，卣素，(d-C》烷氧基，(d-CJ烷基或氧代单-，二-或三-取代。3.如权利要求2中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为(C2-C5)烷基，所述的(C2-C5)烷基被羟基或(C广Cs)烷基羰基氧基，千基羰基氧基单-取代。4.如权利要求2中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自(C广C4)烷基，所述的(C2-a烷基被(d-C3)烷氧基单-取代。5.如权利要求2中所述的化合物其药学上可接受的盐，其中W选自(C广C5)烷基，所述的(CfCs)烷基被任选具有1或2个N的5-6元部分饱和，完全饱和或不饱和环单-取代，且所述的5-6元环任选独立地被羟基，卣素，(d-C》烷氧基，(C广C4)烷基或氧代单-，二-或三-取代。6.如权利要求2中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R'选自(C2-Cs)烷基，所述的(C广C》烷基被羟基，(C广Cs)烷基羰基氧基，千基羰基氧基或(d-C》烷氧基单-取代，且被任选具有1或2个N的5-6元部分饱和，完全饱和或完全不饱和环单-取代，且所述的5-6元环任选独立地被羟基，面素，(d-C3)烷氧基，(d-C》烷基或氧代单-，二-或三-取代。7.如权利要求3中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为乙基；R2为(C2-C5)烷基，所述的(C2-C5)烷基被羟基或(d-C5)烷基羰基氧基，千基羰基氧基单-取代。8.如权利要求4中所述的化合物，其中f为乙基；R2选自(C2-C4)烷基，所述的(C2-C4)烷基被(d-C3)烷氧基单-取代。9.化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物为a.(S)-1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇)；b.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；c.l-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇；d.2-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙醇；或e.乙酸2-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙基酯。10.具有如下结构的化合物11.具有如下结构的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>'N=NN;、NH12.具有如下结构的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>\、13.具有如下结构的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>》N=NN'、NH14.具有如下结构的化合物15.式IIA的化合物或其药学上可接受的盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式IIA其中Ri选自乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和+又丁基；R2为被1或2个选自0H，C广C3烷氧基，C(0)0r或C(0)NRaRb和C3-C6环烷基的基团取代的正丁基；r选自H,C广C6烷基，-(CH2)。-3-(C广C7环烷基)，苯基和苄基；Rb选自H和d-a烷基；且113选自CH3。16.式IIIA的化合物或其药学上可接受的盐<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>其中Ri选自乙基，正丙基异丙基，环丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基；R2为被1或2个选自OH，d-C3烷氧基,C(0)Or或C(0)NRaRb和C3-C6环烷基的基团取代的异丁基；ir选自H,d-C6烷基，-(CH2)。—3-(CfC7环烷基)，苯基和苄基；Rb选自H和d-C6烷基；且W为CH3。17.如权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自(S，S)-4-(2-乙基-7-曱基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-丁-2-醇；(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇；(R)-1-(3-((1S)一5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇；(S)-1-(2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5_基)-2_甲基-丙-1-醇；3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-IH-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；1-((S)-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-2-醇；3-((1S)-5-(2-(l^四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-li^茚-1-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基丙-2-基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-6]吡啶；3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氢-1^茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3F咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-2-乙基-7-甲基-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-2-乙基一(5-乙基-[l，3,4]嚙二唑-2-基甲基)-7-甲基-3-{5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-(2-乙基-7-甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-(S)-苯基-曱醇；(S)-(2-乙基-7-甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-(R)-苯基-曱醇；2-(S)-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-(S)-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基曱基)-环己酮；和2-(R)-(2-乙基-7-曱基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-l-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基甲基)-环己酮。18.药物组合物，包含药学有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。19.治疗选自2型糖尿病，胰岛素抵抗，超高胰岛素血症，高血脂症，高甘油三酯血症，代谢综合征，充血性心力衰竭和高血压的哺乳动物疾病的方法，所述哺乳动物需要这类治疗，该方法包括对所述的哺乳动物给予药学有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。全文摘要提供了具有血管紧张素II受体拮抗剂活性和PPARγ激动剂活性的式(I)化合物。还提供了包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗疾病的方法，所述的疾病包括2型糖尿病，胰岛素抵抗，超高胰岛素血症，高血脂症，高甘油三酯血症，代谢综合征，充血性心力衰竭和高血压。文档编号C07D471/00GK101600715SQ200780050566公开日2009年12月9日申请日期2007年12月3日优先权日2006年12月21日发明者A·卡西米罗-加西亚,C·F·比格,C·李,H·L·里斯利,R·P·绍姆申请人:辉瑞产品公司