一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法
【专利摘要】一种化合物1钙盐的优势形态，其通过流动性、稳定性、溶解性等方面的优势，达到定量准确性的提高、合成工艺的简化、生产环境的优化、终产品质量的控制等效果。
【专利说明】
一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，特别涉及一种中性内肽酶抑制剂盐的优势形态及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 化合物1，是一种中性内肽酶抑制剂(NEPi)，临床具有促尿钠排泄和利尿作用。
[0004]化合物2是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物，该化合物由缬沙坦和化合 物1通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物），具有血管紧张素受体阻断和中性内 肽酶抑制双重作用。已完成的临床实验结果表明，化合物2具有较依那普利更好的临床抗心 衰效果，是一种极具市场潜力抗心衰药物。
[0006]已公开合成化合物2的方法中，原料可采用化合物1的游离酸，也可以采用化合物1 的盐。但是由于化合物1的游离酸不易保存及不方便投料，而其盐则体现出更稳定的理化性 质，也有利于投料的操作及其精确性，使得其更适合用于生产，因此生产中采用化合物1的 盐合成化合物2是一种更优的选择，钙盐即是常用的盐之一。
[0008] 中国专利ZL200680001733.0公开了一种化合物2的制备方法，其中实施例3使用化 合物1的钙盐为中间体制备化合物2,但并未说明所述化合物1的钙盐为何形态。
[0009] 中国专利CN200780034141.3公开了一种化合物1钙盐的制备工艺路线，但却未公 开具体的制备方法，而采用常规方法制备得到的化合物1钙盐为混晶，尽管可以用于后续生 产，但不利于化合物2整体制备工艺的优化。而在药品生产中，原料优势形态的使用有利于 反应定量准确性的提高、合成工艺的简化、生产环境的优化、终产品质量的控制等等。
[0010] 因此寻找一种适合化合物2工业化生产的化合物1钙盐的优势形态，使得其通过流 动性、稳定性、溶解性等方面的优势，达到定量准确性的提高、合成工艺的简化、生产环境的 优化、终产品质量的控制等效果，是现有技术需要解决的技术问题。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种化合物1钙盐的一种优势形态， 其具有溶解速度快、流动性好、稳定性好等优势，适合用于工业化生产化合物2。
[0012]本发明所述的化合物1妈盐的优势形态，其X-射线粉末衍射(XRD)谱图如图1或图2 所示;可以看出，所述化合物1钙盐的优势形态的XRD谱图未体现出尖锐的吸收峰，仅在2Θ位 移值为10~30°之间出现非尖锐的吸收，更具体的，所述化合物1钙盐优势形态XRD谱图在2Θ 位移值为15~25°之间出现非尖锐的吸收，符合本领域对于无定形的定义，因此所述化合物 1钙盐的优势形态为无定形。
[0013] 本发明所述的化合物1钙盐的优势形态，其DSC谱图显示产品熔点/分解温度在227 °C附近，SP227±3°C;具体的，其DSC谱图在56.0±3°C、126.7±3°C、205.2±3°C、227.2±3 °C处有吸热峰，DSC谱图中，56.0 ± 3°C、126.7 ± 3 °C应为溶剂吸热峰，由于所述化合物1钙盐 优势形态为无定形，因此本领域的技术人员可以理解，所述化合物1钙盐优势形态DSC谱图 中，溶剂吸热峰可以因溶剂种类、检测条件的区别而出现较大的位移波动，甚至缺失;更具 体的，本发明所述化合物1钙盐优势形态具有如图3所示的DSC谱图；
[0014] 本发明所述的化合物1钙盐的优势形态，可以含有10%以内的游离水份，如其TG谱 图可为图4或图5所示；
[0015] 综合判断可知，所述化合物1钙盐的优势形态为无定形，TG谱图体现的水份为游离 水，通过延长烘干时间有利于除去产品中的水份。
[0016] 实验证明，本发明提供的化合物1钙盐具有较现有技术更好的溶解性能，体现为在 使用过程中可以更快的达到溶清。具体的，由于生产化合物2对于溶剂体系、反应条件要求 苛刻，生产时首先要将化合物1钙盐在溶剂体系中游离溶清，如果原料溶清不彻底对后续反 应步骤影响较大。更具体的，本发明提供的化合物1钙盐优势形态，其每l〇〇g样品在醋酸异 丙酯与盐酸混合溶剂中的游离溶清时间在10分钟以内，而现有技术产品所需的时间则大于 30分钟，更快的溶清速度有利于工业上化合物2的生产。另外，作为无定形，其稳定性和流动 性均符合工业化生产对于中间体的要求，也有利于后续反应的定量。综合可知，所述化合物 1钙盐的优势形态较现有技术的化合物1钙盐更适合化合物2的工业化生产中。
[0017] 本发明的另一目的在于提供一种化合物1钙盐的优势形态的制备方法，如下：
[0018] -种化合物1钙盐的优势形态的制备方法，其特征在于所述制备方法包含下述步 骤：
[0019] (1)以A-1为原料，经酯化后得到A-2,再与丁二酸酐反应制备得到化合物l(A-3);
[0020] (2)将化合物1溶于醋酸异丙酯中，滴入1~1.2当量IN的氢氧化钠水溶液，在低于 45°C的温度下搅拌成盐；
[0021] (3)分液、合并水相；
[0022] (4)室温下向（2)所得水相匀速、缓慢滴入0.15~0.25g/mL的氯化钙溶液，滴入时 间控制在20min以内；
[0023] (5)保持70°C以下的温度以转速为150-250r/min搅拌0.5-24小时后过滤烘干，得 化合物1钙盐的优势形态。
[0024] 将以上所得化合物1钙盐酸化后重复上述步骤可以进一步提高化合物1钙盐纯度， 而所得化合物1钙盐的形态不变。
[0025]
[0026] 具体的，上述制备步骤中，所述当量均以相对于上述步骤(1)中A-2的用量计算。
[0027] 上述步骤(2)中，加入氢氧化钠水溶液的目的在于使化合物1成钠盐，加入1~1.2 当量lN(lmol/L)的氢氧化钠水溶液有利于化合物1充分成盐，并且不会发生水解。
[0028]上述步骤(4)中，滴入0.15~0.25g/mL的氯化钙溶液将溶液体系的饱和度维持在 有利于以无定形形态析出的范围，所述氯化钙的量优选为0.5~1.0当量。
[0029]上述步骤(5)中，析晶的温度在70 °C以下均可以制备得到所述优势形态，如温度可 以选为室温或70°C，所述室温为25±5°C;以转速为150-250r/min搅拌有利于产品均匀析 出，优选的，所述转速为180r/min。
[0030] 该制备方法在整体上保证了化合物1的钙盐均匀析出，所得化合物1的钙盐纯度 高、形态均匀，反应产率、反应时间均处于较优水平。
[0031] 本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
[0032] 1、提供了一种化合物1钙盐的优势形态，该优势形态为无定形，其具有游离速度 快、纯度高、稳定性高、流动性好等有益效果。
[0033] 2、提供了一种化合物1钙盐优势形态的制备方法，该方法可以实现规模化生产所 述化合物1钙盐的优势形态。
【附图说明】
[0034]图1实施例2所得化合物1钙盐优势形态的XRD谱图 [0035]图2实施例3所得化合物1钙盐优势形态的XRD谱图
[0036]图3实施例2、实施例3所得化合物1钙盐优势形态的DSC谱图 [0037]图4实施例2所得化合物1钙盐优势形态的TG谱图 [0038]图5实施例3所得化合物1钙盐优势形态的TG谱图 [0039]图6实施例2所得化合物1钙盐优势形态的HPLC谱图
【具体实施方式】
[0040]下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于 此。
[0041 ]以下实施例中：
[0042] X-射线粉末衍射采用锐影(EmpyrearOX射线衍射仪设备检测，检测条件：Cu靶Κα 射线，电压40KV，电流40mA，发射狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2Θ范围： 3°-40°，步长0.02°，每步停留时间40s。
[0043] 差示扫描量热法谱图采用德国NETZSCH公司DSC204F1差示扫描量热仪设备检测， 检测条件:气氛:N2，20mL/min;扫描程序:从室温以10°C/min升温至250°C，记录升温曲线。 [0044]水份含量采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪设备检测，检测条件：气氛:N 2， 20mL/min;扫描程序:室温-500 °C，升温速率:10 °C/min。
[0045] 实施例1
[0046] 化合物1(Α-3)的制备
[0047]
[0048] 室温下将A-l(15g)溶于150ml无水乙醇；加热至60°C，缓慢滴加8.5ml二氯亚砜后 升温至70°C反应2h;减压蒸馏，得到白色固体，再加入150ml正庚烷后减压除去一半的体积， 冰浴下打浆20min;过滤，固体用正庚烷冲洗，30 °C干燥1 Oh，得到白色固体(A-2) 13.4g。 [0049] 室温下将13.4g A-2加入装有250ml醋酸异丙酯（IPAC)的烧瓶；依次加入11.7g (16ml)三乙胺和4.9g 丁二酸酐，常温反应至A-2完全消耗;直接过滤，滤饼用IPAC洗，合并滤 液减压的淡黄色黏稠液体22g(A-3)。
[0050] 实施例2
[0051 ]化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备
[0052]
[0053] 室温下将依照实施例1方法制备得到的22g A-3溶于200ml IPAC;滴加1.2当量(相 对于A-2)氢氧化钠水溶液(1N)，室温搅拌至充分成盐;分液、合并水层(约80ml);
[0054] 室温下将含有A-4的水溶液加入250ml二口瓶，缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3.6g 氯化钙溶于20ml水），10min滴毕，室温下以转速为180r/min搅拌3小时;过滤，滤饼用水洗后 再30°C下真空减压烘6h，得到化合物1钙盐(A-5)优势形态21g。经检测，其XRD谱图如图1所 示，DSC谱图如图3所示，其TG谱图如图4所示。HPLC谱图（图6)显示，所得其纯度为98.6 %。
[0055] 实施例3
[0056] 化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备。
[0057]
[0058] 将依照实施例1方法制备得到的22g A-3溶于200ml IPAC;冰浴下滴加1.1当量(相 对于A-2)氢氧化钠水溶液（1N)，4(TC搅拌至充分成盐;分液、合并水层;升温至70°C后往含 有A-4的水溶液缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3. lg氯化钙溶于20ml水），8min滴毕，升温至 70 °C以转速为180r/min搅拌2小时；降温至50 °C后过滤，滤饼用水洗后氮气吹扫lh，80 °C下 真空减压烘48h，得到化合物1钙盐(A-5)优势形态18g(纯度99.2 % )。经检测，其XRD谱图如 图2所示，DSC谱图如图3所示，其TG谱图如图5所示。
[0059] 可以看出，所述优势形态的稳定性高，符合本领域对于中间体质量的要求；另外， 延长烘干时间、提高烘干温度有利于除去产品中的游离水。
[0060] 实施例4
[0061 ]化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备
[0062] 将依照实施例1方法制备得到的22g A-3溶于200ml IPAC;冰浴下滴加1当量(相对 于A-2)氢氧化钠水溶液（1N)，35°C搅拌至充分成盐;分液、合并水层;室温下往含有A-4的水 溶液缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3.3g氯化钙溶于20ml水），15min滴毕，升温至60 °C以转速 为200r/min搅拌3小时；降温至50°C后过滤，滤饼用水洗后氮气吹扫lh，60°C下真空减压烘 50h，得到化合物1钙盐(A-5)优势形态16g (纯度99.3 % )。
[0063] 经检测，所得产品与实施例2所得产品相同。
[0064] 实施例5
[0065]化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备
[0066] 将依照实施例1方法制备得到的22g A-3溶于200ml IPAC;冰浴下滴加1.1当量(相 对于A-2)氢氧化钠水溶液（1N)，4(TC搅拌至充分成盐;分液、合并水层;升温至50°C后往含 有A-4的水溶液缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3. lg氯化钙溶于20ml水），lOmin滴毕，以转速 为250r/min搅拌5小时；趁热过滤，滤饼用水洗后氮气吹扫lh，80 °C下真空减压烘56h，得到 化合物1钙盐(A-5)优势形态21 g(纯度97.9 % )。
[0067] 经检测，所得产品与实施例2所得产品相同。
[0068] 实施例6
[0069]依照专利CN200780034141.3工艺路线图，按照常规的反应条件制备得到化合物1 钙盐(纯度99.3%)。
[0070]分别取100g专利产品和依据实施例2和实施例3方法制备得到的产品，模拟化合物 2的合成工艺，即室温下加入1L醋酸异丙酯后缓慢滴加相当于化合物1钙盐4个当量的2N (2mol/L)的盐酸，并记录其游离溶清时间，如下：
[0072]可以看出，相同条件下本专利产品的溶清时间远远短于现有技术所得产品，并且 该溶清时间的差距在工业化大规模生产中（如5公斤及以上级别的生产中）体现的更大更明 显。
[0073]进一步的检测中发现，本专利产品的流动性能亦明显优于CN200780034141.3产 品。
[0074] 实施例7 [0075] 稳定性检测
[0076] 将实施例4中依照专利CN200780034141.3工艺路线图制得的化合物1钙盐（纯度 99.3% )，以及依据实施例2和实施例3方法制备得到的产品在60°C高温下储存3个月，所得 稳定性结果如下：
[0078] 可以看出，本专利产品在高温条件下的储存稳定性明显高于现有技术产品，可知 本专利产品较现有技术产品更适于工业化生产。
[0079] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种如下式所示的化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1钙盐的优势形 态的XRD谱图未体现出尖锐的吸收峰。2. 根据权利要求1所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1钙盐的优势 形态的XRD谱图在2 Θ位移值为IO~30°之间出现非尖锐的吸收。3. 根据权利要求1或2任意一项所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1 钙盐的优势形态的XRD谱图在2Θ位移值为15~25°之间出现非尖锐的吸收。4. 根据权利要求1-3任意一项所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1 钙盐的优势形态的XRD谱图如图1或图2所示。5. 根据权利要求1-4任意一项所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1 钙盐的优势形态的熔点或分解温度在227 ±3°C。6. 根据权利要求1-5任意一项所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1 钙盐的优势形态的DSC谱图在205.2 ± 3、227.2 ± 3 °C处有吸热峰。7. 根据权利要求6所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于化合物1钙盐的优势形态 的DSC谱图还在56.0 ± 3、126.7 ± 3 °C处有吸热峰。8. 根据权利要求1-7任意一项所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1 钙盐的优势形态具有如图3所示的DSC谱图。9. 一种如权利要求1-8任意一项所述化合物1钙盐的优势形态的制备方法，其特征在于 其特征在于所述制备方法包含下述步骤： (1) 以A-I为原料，经酯化后得到A-2,再与丁二酸酐反应制备得到化合物1; (2) 将化合物1溶于醋酸异丙酯中，滴入1~1.2当量IN的氢氧化钠水溶液，在低于45°C 的温度下搅拌成盐； (3) 分液、合并水相； (4) 室温下向（2)所得水相匀速、缓慢滴入0.15~0.25g/mL的氯化钙溶液，滴入时间控 制在20min以内； (5) 保持70°C以下的温度以转速为150-250r/min搅拌0.5-24小时后过滤烘干，得化合 物1钙盐的优势形态。10. 根据权利要求9所述化合物1钙盐的优势形态的制备方法，其特征在于所述步骤(4) 中的搅拌时间为2-5小时。11. 根据权利要求9或10任意一项所述化合物1钙盐的优势形态的制备方法，其特征在 于所述步骤(5)中的温度为室温，转速为180r/min，搅拌时间为2-5小时。
【文档编号】C07C231/12GK105884644SQ201610069332
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年2月1日
【发明人】许文杰, 华怀杰, 李松, 张贵平
【申请人】深圳信立泰药业股份有限公司