专利名称：N－[(喹啉－2－基)苯基]磺酰胺晶体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺或其盐晶体及其制备方法，该晶体作为治疗高血压的药物是具有巨大潜力的血管紧张素II拮抗剂。
活的生物的血压是通过交感神经系统，加压系统和降压系统之间的平衡等来调节的。肾素血管紧张素系统参与在加压系统中，肾素作用于血管紧张肽原而形成血管紧张素I，血管紧张素I再被血管紧张素I转化酶转化成血管紧张素II。血管紧张素II是有力的血管收缩剂，它作用于肾上腺皮质以促进醛甾酮分泌，从而引起血压升高。血管紧张素II是通过细胞膜上的血管紧张素II受体产生作用的。因此，血管紧张素II拮抗剂是以与血管紧张素I转化酶抑制剂相似的方式来有效治疗由血管紧张素II间接引起的高血压的药。
可口服给药的非肽血管紧张素II拮抗剂已有报道(JP-A-56-71074，JW-A-3-501020，WO93/19060，这里所用的术语“JP-A”和“JW-A”分别表示“未审公开的日本专利申请”和“基于PCT申请的未审公开的日本专利申请”。)。
本发明的发明者进行了扩展的研究，发现了具有血管紧张素II拮抗作用和当口服时有效的非肽化合物。因此，他们成功地发现了喹啉衍生物是有效的(JP-A-6-16659，JP-A-6-80664)，其中，由于N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺和其盐在体内具有好的吸收特性使它最有希望用作治疗高血压药物。
N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺及其盐的制备已由本发明的发明者实施，该方法是在碱存在的氯化溶剂中，使(喹啉-2-基)苯胺与三氟甲磺酸酐反应，和反应完成后，用乙酸乙酯/氯仿作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化该反应产物。接着，不进行结晶，通过蒸发达到干燥得到目标产物。
尽管这样得到的固体形式的目标产物本来是非晶形的，但是，X射线衍射图案显示它有一定角度的结晶度。此外，这样得到的固体产物中存有大量氯仿。另一方面，当含有目标化合物的溶液是被喷雾干燥时，所得产物并不完全是非晶形的固体而显示出一些结晶性。改变例如温度和湿度等条件测定通过喷雾干燥得到的固体产物的稳定性，发现该产物在某些条件下经受了结晶，显然，该非晶形产物与非晶体一样稳定性差。
本发明涉及如下所述涉及用作治疗高血压药物的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺及其盐的晶体和该晶体的制备方法。本发明的晶体作为晶体具有高纯度和极高稳定性。本发明的方法使有效和容易地制备该晶体成为可能。该高纯度晶体包括适于药用的晶体。这些晶体是稳定晶体，其中结晶以通常操作进行。
于是，本发明提供了以下式(1)表示的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺晶体或其盐的晶体
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地代表氢原子、卤素原子、低级烷基、低级环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或-CmF2m+1；R2代表氢原子、卤素原子、低级烷基、低级环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、-CnF2n+1或-CH2Q，其中Q代表卤素原子或通过Q的氮原子键合到-CH2Q的碳原子上的一价有机基团；Y代表-CxF2x+1或芳基；和m、n和x分别独立地代表以1至6的整数。
此外，本发明提供了制备N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺晶体或其盐的晶体的方法，该方法包括从含醇溶剂的溶液中结晶以式(1)表示的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺晶体或其盐的晶体。
简要
图1表示实施例1所制得晶体的X射线衍射谱。
图2表示实施例3所制得晶体的X射线衍射谱。
图3表示实施例4所制得晶体的X射线衍射谱。
图4表示参考实施例4所制得产物的X射线衍射谱。
式(1)表示的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺基本上是公知的化合物，并如前所述在涉及本发明者的发明JP-A-6-16659和JP-A-6-80664中描述过。首先，描述由式(1)表示的化合物。
这里所用的术语“低级”有机基团表示有1至6个碳原子的基团。
低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
链烯基优选为低级链烯基，并更优选有2至4个碳原子的链烯基；其实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和1-丁烯基。
术语“低级环烷基”表示在环上有3至6个碳原子的环烷基；其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
卤代低级烷基的实例包括氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基和3-三氟丙基。
术语“芳基”表示一价芳香烃基；优选苯基和其衍生物，其实例包括苯基、甲苯基和对-卤代苯基。
术语“芳烷基”表示芳基取代的烷基；该烷基优选有不多于4个碳原子，其实例包括苄基、二苯甲基、三苯甲游基和苯乙基。
烷氧基优选为低级烷氧基，更优选有不多于4个碳原子的烷氧基，其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
烷氧基低级烷基优选为有低级烷氧基的低级烷基，其实例包括甲氧乙基、3-甲氧丙基和2-乙氧乙基。
烷硫基优选为低级烷硫基，其实例包括甲硫基、乙硫基和丁硫基。
R1、R2、R3、R4、和R5分别优选为氢原子、低级烷基或芳基，更优选为氢原子或有不多于4个碳原子的低级烷基；此外，R2优选为-CH2Q；同时，R6、R7、R8、和R9分别优选为氢原子、卤素原子或低级烷基；卤素原子的优选实例包括氯原子和氟原子。
R2更优选为氢原子、甲基或-CH2Q，且最优选为-CH2Q。作为具有药学上优选的生理活性的化合物，R2特别优选为有咪唑环、咪唑并吡啶环和在如上提到的专利申请中所述的类似基团；在这种情况下，优选除R2外的R1至R5皆为氢原子。
R6、R7、R8和R9分别优选为氢原子，或在其它基团为氢原子时，其中至少有一个为卤素原子(特别是氯原子)。
Q代表通过Q的氮原子键合到-CH2Q的碳原子上的一价有机基团，该一价有<p>因此，本发明涉及下式腈的制备方法
式中，X是CH或N，R1和R2各自独立地代表氢、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN、苯基、苯氧基、二甲氨基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基，或者R1和R2一起形成稠合的苯环；方法是使醛
(式中X，R1和R2具有上述意义)与羟基氨基磷酸酯反应并随后水解，该方法包括在下式的叔胺碱
(式中，R3和R4各自独立地是氢、甲基或乙基，R5是支链的C3-C5烷基或苯基，R6和R7是甲基或乙基)存在下、在100-160℃、优选在<p>R23代表氢原子、低级烷基或烷氧基。
i和j分别独立地代表从1至6的整数。
p和q分别独立地代表从1至4的整数。
r和s分别独立地代表从0至4的整数。
t代表从0至4的整数。
优选R11和R14分别为低级烷基；R12为氯原子；R13为-(CH2)pR20(其中R20代表羟基，和p为1)，或-(CH2)rCOR21(其中R21代表氢原子或低级烷氧基，和r为0或1)；和R15和R16相同或不同且分别为氢原子、低级烷基、-(CH2)qR24(其中R24代表烃基，和q为1)或-(CH2)sCOR25(其中R25代表氢原子或低级烷氧基，和s为0或1)。
在式(1)所示化合物中，Y代表-CxF2x+1或芳基；Y优选为-CxF2x+1(其中x从1至4)或苯基，或更优选三氟甲基。在-CmF2m+1和-CnF2n+1中，m和n分别优选从1至4，并更优选1。
N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺的盐包括这些化合物与无机或有机酸的酸加成盐。所用的这些酸可以是药用酸。盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐和各种氨基酸的盐。
在本发明中，通常可通过在碱存在的溶剂中，使由下式(4)表示的(喹啉-2-基)苯胺与由Y-SO3H表示的磺酸或其活性衍生物反应，制得N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺，但是本发明并不局限于该方法
磺酸的活性衍生物包括酸酐、酸卤化物等；特别优选使用酸酐，例如三氟甲磺酸酐。所用的反应溶剂可为反应物和产物都可溶于其中的那些；特别适于使用氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。优选用的碱是有机碱，例如三乙胺和吡啶。
本发明中，最优选的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺的实例是N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺。
如上所述，在碱存在的溶剂中，使2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯胺与三氟甲磺酸酐反应，可以制得N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺。所用三氟甲磺酸酐的量相对于苯胺为0.5至10当量，优选1至2当量。如上所述，优选用氯化溶剂作为溶剂，用有机碱作为碱。优选所用碱的量相对于三氟甲磺酸酐为1至5当量。典型的反应温度范围是从-78℃至30℃，优选-20至20℃。典型的反应时间范围是从0.1至10小时，优选0.5至5小时。
按照本发明的制备晶体的方法的特征在于从含醇的可溶性溶剂溶中结晶N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺或其盐的粗产物而制得N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺或其盐的晶体。术语“粗产物”表示未充分纯化的目标产物；其实例包括上述反应所形成的含有反应产物的溶液，通过浓缩该溶液而得到的物质，通过将溶液蒸发至干燥而得到的物质和通过部分纯化(例如洗)溶液或固体形式的反应产物而得到的物质。这里所用的术语“结晶”可包含将曾经纯化得到的晶体重结晶等。
N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺或其盐是微溶性化合物，因此当单独使用溶剂时，在常用溶剂中的氯化溶剂足以使其溶解；足以溶解这些化合物的其它溶剂是醇类与烃类或酯类溶剂的混合物；此外，这些化合物还溶于含有氯化氢的醇类及类似物；因而，这些溶剂体系可用于结晶。但是，考虑到药物的接受能力，优选所用的最终溶剂不含任何氯化溶剂。
与醇一起形成溶剂体系所使用的溶剂的实例包括氯化溶剂、烃类溶剂、酯类溶剂和酮类溶剂，尽管本发明并不局限于这些。特别优选氯化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿和1，2二氯乙烷)，烃类溶剂(例如甲苯)或酯类溶剂(例如乙酸乙酯)。该溶剂可作为反应溶剂之一使用。
作为醇，优选使用有1至4个碳原子的链烷醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇；最优选的是乙醇。在含有醇的可溶溶剂中，典型的醇与其它溶剂的体积比的范围是从0.1至20，优选从0.2至2，尽管本发明并不局限于此。
也可以使例如氯化氢的卤化氢或上述的其它酸与醇一起使用，并将所得到的含酸的醇用作制备晶体的可溶性溶剂。这些含酸的醇的使用可以形成N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺的盐类；例如，当将N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺溶于含氯化氢的醇时，可得到N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺盐酸盐的晶体。
结晶可以通过本领域已知的方法进行。
继而，可将这样形成的晶体从溶剂中分离出来，并通过干燥除去剩余溶剂，于是，可得到目标产物的粉末状晶体。优选在减压下于60℃或高于60℃进行干燥。以本发明方法制得的晶体较之以惯用方法制得的晶体纯度高且极稳定。
在某些情况下为得到纯度更高的晶体可进行重结晶。作为重结晶所用的溶剂，优选使用除了氯化的溶剂以外的那些在药学上更能接受的溶剂。除醇外，优选用酯溶剂(例如乙酸乙酯)或烃溶剂(例如甲苯)。晶体溶于含该溶剂与醇类的混合溶剂中；要不然，可用氯化氢/醇作为溶剂进行重结晶。重结晶最优选的溶剂是乙酸乙酯/乙醇的混合物。
以下将描述晶体制备方法的优选实例。
在碱存在的氯化的溶剂中，使2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯胺与三氟甲磺酸酐反应，得到N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺；接着，将含产物的氯化的溶剂的溶液经过后处理以除去不溶物、副产物、杂质等，于是得到含有产物的氯化溶剂的溶液；继而，向该溶液中加入醇后可任选浓缩；然后，目标产物的晶体从氧化溶剂/醇的混合物中沉淀出来；从氯化溶剂/醇的混合物中分离出该晶体，得到本发明的晶体。
作为后处理，可以是所提到的，例如，通过过滤等分离不溶物和通过用含水介质(例如水)洗涤而除去水溶性的副产物和杂质。优选首先通过加入稀酸(如稀乙酸等)分离水层，再通过用水或碱的水溶液(如饱和碳酸氢钠溶液等)来洗涤来后处理有机层。
按照本发明所制得的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺和其盐的晶体是整个化合物大体上以结晶状态存在的晶体。“整个化合物大体上以结晶状态存在”意味着通过常规操作不可能将结晶进行得这么好且该晶体作为药用化合物的物理稳定性是令人满意的。
以上意义现将通过N-{2-{6-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺或其盐来证明。
图1表示从乙酸乙酯/乙醇体系制得的晶体的X射线衍射谱，表1表示该晶体的X射线衍射特性(衍射图案)。
图2表示从甲苯/乙醇体系制得的晶体的X射线衍射谱，这些谱显示这些晶体在晶形上彼此本质上是相同的。
图3表示从氯化氢/乙醇体系制得的盐酸盐的晶体的X射线衍射谱，这些晶体与从乙酸乙酯/乙醇体系或甲苯/乙醇体系制得的晶体在X射线衍射谱上是不同的，它显示出在晶形上的不同。图1到3的这些晶体在苛刻的条件(高温、高湿等)下，在晶形上来表现出任何变化，因而是高稳定性的。
作为对比，图4表示通过喷雾干燥制得的固体的X射线衍射谱，尽管通过喷雾干燥制得的固体本来是以非晶形形式存在的，但是图4显示出该产物并不完全是非晶形的，而是有一些结晶性。该产物在某些贮藏条件下会进一步结晶，即该非晶形产物具有低稳定性。
用下述仪器进行X射线分析。
仪器Rigaku Denki制造的Rotor Flex Ru-200测量条件。
管球 Cu管电压 50kV管电流 200mA取样宽度(sampling width)0.010°扫描速率 0.500°/min扫描轴 2θ/θ发散缝(diver gent Sl i t) 1°散射缝(scatte ring Slit)1°接收缝 0.30mm
表1编号 2θ(°) 点阵间距()相对强度1 6.66 13.2609 382 9.35 9.4509 243 9.93 8.9001 734 11.497.6950 675 12.946.8358 226 13.356.6268 317 13.716.4536 1008 14.895.9447 409 16.035.5244 41016.325.4269 41117.395.0931 61217.794.9816 61318.124.8917 111418.854.7038 651519.064.6525 271619.964.4447 531720.474.3351 301821.324.1641 41922.283.9868 282022.553.9397 262123.123.8438 862223.833.7309 702324.503.6304 152424.993.5603 362525.263.5228 442626.083.4139 72726.573.3520 432826.913.3105 6
2927.663.2224333027.993.185183128.453.1347163229.243.0517163329.533.0224243430.122.9646243531.032.879783632.322.7676183733.112.703493833.612.664363934.432.602754034.802.57586按照本发明的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺及其盐的晶体具有高稳定性，并且，按照本发明的方法，可以十分有效和简单地制备出高纯度的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺及其盐的晶体。
现在，将参照实施例详尽地说明本发明，但是，不能理解成本发明被解释为仅限于此。
参考实施例1制备N{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗产物在氯仿中的溶液搅拌混合2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯胺(8.73g，21.4mmol)，三乙胺(6.0ml，42.8mmol)和氯仿(87ml)。在冰浴冷却下，经过50分钟逐滴向所得到的混合物中加入三氟甲磺酸酐(3.6ml，21.4mmol)在氯仿(36ml)中的溶液。搅拌10分钟后，在冰冷却下逐滴向该混合物中加入2M乙酸(123ml)。分离生成的混合物，将有机层连续用去离子水(123ml)洗两次，用2％碳酸氢钠水溶液(123ml)洗一次并再用去离子水(123ml)洗一次，得到N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗产物在氯仿中的溶液。
参考实施例2制备N-{2-{6-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗产物在二氯甲烷中的溶液搅拌混合2-{6-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯胺(2.92g，7.17mmol)，三乙胺(2.0ml，14.3mmol)和二氯甲烷(15ml)。在冰浴冷却下，经过15分钟逐滴向所得的混合物中加入三氟甲磺酸酐(1.2ml，7.17mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液。室温下静置1小时后，将混合物再次用冰冷却并逐滴加入二氯甲烷(15ml)和三氟甲磺酸酐(0.6m ，3.59mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液。然后，在室温下搅拌该混合物30分钟和用冰冷却后，加入2M乙酸(30ml)。分离生成的混合物，将有机层用去离子水(30ml)洗两次得到N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-味唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗产物在二氯甲烷中的溶液。
实施例1制备N{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹咪-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶体将乙醇(60ml)加入参考实施例1所制N{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗产物在氯仿中的溶液，并将混合物加热到浴温为90至115℃。蒸除176ml溶剂后，于0℃静置剩余物过夜并通过过滤收集这样沉淀出的晶体；用乙醇(10ml)洗三次后，减压干燥该晶体。拿出所得晶体(共计8.48g)中的8.36g部分并加入乙酸乙酯(425ml)和乙醇(175ml)。蒸除325ml溶剂后，在室温静置剩余物，通过过滤收集这样制得的晶体后，用乙醇(10ml)洗两次并减压干燥得到6.36g晶体。再进行一次重结晶得到5.52g N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺黄色晶体。图1表示这些晶体的X射线衍射谱熔点252.0℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.22(d，J＝9.2Hz，1H)；7.99-8.05(m，3H)；7.84(d，J＝8.0Hz，1H)；7.69(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)；7.48(t，J＝7.2Hz，1H)；7.43(s，1H)；7.29(t，J＝8.0Hz，1H)；6.94(s，1H)；5.67(s，2H)；2.82(q，J＝7.6
Hz，2H)；2.67(s，3H)；2.60(s，3H)；1.34(t，J＝7.6Hz，3H).19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)-77.183通过气相色谱[柱PEG 6000 20％ Gasprot 60/80，玻璃柱由GL Science制造，3mm(内径)×3m，载体气氦气，柱温80-160℃(升温)，监测FID]测定剩余溶剂，于是，发现剩余氯仿、乙酸乙酯和乙醇的含量分别不高于0.01％、0.07％和0.04％(按重量计)。
实施例2制备N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶体将乙醇(15ml)加入参考实施例2所制N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗产物在二氯甲烷中的溶液并在蒸发器中浓缩该混合物以蒸除40ml溶剂。过滤收集这样沉淀出的固体物料并用乙醇(5ml)洗三次，接着，减压干燥得到2.05g N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺。从该产物中取出0.500g部分并加入乙醇(7.5ml)和乙酸乙酯(20ml)。通过加热蒸除21.5ml溶剂后，将剩余物于0℃静置。过滤收集这样沉淀出的晶体，用乙醇(2.5ml)洗两次后减压干燥得到0.415g N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶体。
实施例3制备N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶体取出0.500g部分的实施例2所制N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺(总共2.05g)并加入甲苯(5ml)和乙醇(20ml)。通过加热蒸除16ml溶剂后，将剩余物冷却至0℃。过滤收集这样沉淀出的晶体，用乙醇(2.5ml)洗两次后减压干燥得到N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶体(0.418g)。图2表示这些晶体的X射线衍射谱。
实施例4制备N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺盐酸盐晶体取出0.500g部分的实施例2所制N-{2-{6-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺(总共2.05g)并加入乙醇(3.0ml)和氯化氢的乙醇溶液(按重量计22％，0.215ml)。通过加热溶解后，将混合物冷却至0℃；通过过滤收集这样沉淀出的晶体，用乙醇(1.24ml)洗4次后减压干燥得到N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺盐酸盐晶体(0.376g)。图3表示这些晶体的X射线衍射谱。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.28(d，J＝9.2Hz，1H)；8.10(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)；8.01(d，J＝7.6Hz，1H)；7.84(d，J＝8.0Hz，1H)；7.73(d，J＝8.0Hz，1H)；7.50(s，1H)；7.49(d，J＝8.0Hz，1H)；7.32(dd，J＝7.2，7.6Hz，1H)；7.21(s，1H)；5.85(s，2H)；3.28(m，2H)；2.88(s，3H)；2.69(s，3H)；1.49(t，J＝7.6Hz，3H)19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)-77.121参考实施例3以常规方法制备N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰搅拌混合2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯胺(5.4g，13.3mmol)，三乙胺(27.7ml，199mmol)和二氯甲烷(200ml)。在冷却下于-78℃，逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.46ml，26.5mmol)；在室温下搅拌1小时后，加入2M乙酸(130ml)。分离生成的混合物，将有机层用去离子(100ml)洗两次后用硫酸镁干燥；接着，过滤、浓缩后用以甲苯/乙酸乙酯为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化两次；但是，纯度不会有任何提高。用氯仿/乙酸乙酯为洗脱剂纯化两次后，将其在减压下于100℃干燥过夜，得到1.3g N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺。当以与实施例1所述一样的方式用气相色谱测定剩余溶剂时，测出有1.4％的氯仿。
参考实施例4
通过喷雾干燥方法制备N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺将通过与实施例1中所述一样的方法制得的晶体(2.5g)溶于氯仿(150ml)和乙醇(100ml)中，后喷雾干燥。图4表示该产物的X射成衍射谱。
当详尽地并参考具体实施例完成了对本发明的描述时，对于本领域普通技术人员而言，显然可以在不背离其主旨和范围的情况下做出不同的变化和改进。
本申请是基于在日本申请的No.平8-152464专利申请，作为参考结合了其全部内容。
权利要求
1.由下式(1)表示的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺的晶体或其盐的晶体
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地代表氢原子、卤素原子、低级烷基、低级环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或-CmF2m+1；R2代表氢原子、卤素原子、低级烷基、低级环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、-CnF2n+1或-CH2Q，其中Q代表卤素原子或通过Q的氮原子与-CH2Q的碳原子键合的一价有机基团；Y代表-CxF2x+1或芳基；和m、n和x分别独立地代表从1至6的整数。
2.N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶体或其盐的晶体。
3.具有如表1所列出的X射线衍射特性的N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶体。
4.制备N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺晶体或其盐的晶体的方法，该方法包括从含醇的溶剂溶液中结晶由下式(1)表示的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺晶体或其盐的晶体
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地代表氢原子、卤素原子、低级烷基、低级环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或-CmF2m+1；R2代表氢原子、卤素原子、低级烷基、低级环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、-CnF2n+1或-CH2Q，其中Q代表卤素原子或通过Q的氮原子与-CH2Q中碳原子键合的一价有机基团；Y代表-CxF2x+1或芳基；和m、n和x分别独立地代表从1至6的整数。
5.如权利要求4所述的方法，其中将醇加入N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺或其盐的粗产物的氯化溶剂溶液中以沉淀出晶体；和从含有醇的溶剂溶液中将晶体重结晶。
6.如权利要求4和5任何一项所述的方法，其中的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺是N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基]苯基}三氟甲磺酰胺。
7.如权利要求4、5和6任何一项所述的方法，其中的醇是乙醇。
8.如权利要求5和6任何一项所述的方法，其中的氯化溶剂是二氯甲烷或氯仿。
9.如权利要求4、5和6任何一项所述的方法，其中的含醇溶剂的溶液是醇与乙酸乙酯的混合溶剂或醇与甲苯的混合溶剂。
10.制备N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶体的方法，该方法包括将乙醇加入N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺或其盐的粗产物的二氯甲烷或氯仿溶液中以沉淀出晶体；和将该晶体溶于乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂或甲苯与乙醇的混合溶剂中，然后重结晶。
全文摘要
由下式(1)表示的N－[(喹啉－2－基)苯基]磺酰胺晶体或其盐的晶体:其取代基如说明书中所定义;该晶体用作加压药用化合物。此外,还描述了制备该晶体的方法。
文档编号C07D215/18GK1171397SQ9711481
公开日1998年1月28日 申请日期1997年6月13日 优先权日1996年6月13日
发明者冈添隆, 森泽义富 申请人:旭硝子株式会社, 株式会社绿十字