专利名称：Ace抑制剂和/或血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在用于改善和/或维持皮肤紧张性以及用于治 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及美容品组合物或其美容品上可用的盐，其含有至少一种ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂。本发明还提供了用于改善和/或维持个体皮肤紧张性的美容方法，所述方法包括使用本文所述的组合物接触所述个体的皮肤。本发明还涉及ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂在配制治疗皮肤老化或皱纹的药物中的应用。此外，本发明涉及ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂在配制美容品组合物中的应用。
背景技术：
皮肤和老化皮肤真皮占皮肤厚度的90％并由三维的细胞外基质(ECM)松散结缔组织构成，后者由胶原蛋白蛋白和弹性蛋白高度稳定的纤维构成。胶原蛋白蛋白是皮肤的主要组分，其干重构成超过70％的皮肤重量。胶原蛋白蛋白由成纤维母细胞合成，包括位于细胞外基质内的糖蛋白的大家族。迄今已定义了20种不同类型的胶原蛋白蛋白(I型-XX型)，皮肤内主要为I型和II型纤维胶原蛋白蛋白(fibrillar collagen)(Epstein and Munderloh，J.Biol.Chem.2531336，1978；Fukar et al.，Acta Derm.Venereol.68196，1988；Clore et al.，Biochim.Biophys.Acta 586384，1979；Chan and Cole，Anal.Biochem.139322，1984)。在年轻人皮肤内，胶原蛋白蛋白分子保持可溶且相互交联，使得皮肤柔软、有力、有弹性并防止皮肤裂纹(tearing)-在年老个体中随着胶原蛋白蛋白含量降低而出现的问题。
皮肤老化的过程对于弹性蛋白和胶原蛋白蛋白的结构、组织以及组成的改变起协同作用。这些改变的外在表征为老化指征比如纹线、皱纹、缺乏弹性、凹陷、皮肤干燥和不平、斑点、老年斑、色素斑以及良性和恶性肿瘤。大量证据表明这些皮肤改变是由皮肤胶原蛋白蛋白的合成和降解改变而引起的。由于皮肤老化，成纤维母细胞失去了它们与生长因子反应以增殖和合成胶原蛋白蛋白的能力，真皮和表皮由此变薄(West，Arch.Dermatol.13087，1994)。通过扫描电镜检测揭示了随着年龄增长正常人皮肤内胶原蛋白蛋白纤维束的数目降低(Lovell et al.，Br.J.Dermatol.117419，1987)。还发现，胶原蛋白合成以与年龄具有统计学意义的线性方式降低(Dumas et al.，C.R.Acad.Sci.3 191127，1996；Philips et al.，J.Invest.Dermatol.103，228，1994；Uitto and Bemstein，J.Investig Dermatol.Symp.Proc.341，1998)。
在绝经期，皮肤老化加速，此时，真皮弹性组织内发生变化，胶原蛋白形成速率和真皮厚度下降。这导致绝经期妇女的皮肤和/或粘膜变薄。她将感觉到“皮肤干燥”或发现皮肤柔软性下降且细皱纹增多并可观察到小的表面皱纹。
早老症尽管老化被认为是普通的程序性现象，环境因素比如阳光中的紫外线(UV)照射、化学物品、吸烟、高糖饮食、疾病(其也可具有遗传原因)、药物治疗以及空气污染也可引起皮肤过早老化。长期接触UV照射的标志是皮肤胶原蛋白和弹性蛋白损害(“光致老化”)。与受保护的皮肤相比，光致老化皮肤中的胶原蛋白合成降低约45％(Kligman et al.，Photodermatol.Photoimmunol.Pho-Photomed.16224，2000)。UV辐射加速光致老化皮肤内胶原蛋白成分的消失(Fisher et al，J.Invest.Dermatol.117219，2001)。
光致老化在组织学上的特征为胶原蛋白减少、胶原原纤维的超结构改变以及乳头真皮内的弹性纤维物累积。在临床上，光致老化的特征为粗糙、皱纹、杂色、松弛、毛细血管扩张、着色斑以及良性和恶性肿瘤。UV照射与吸烟以相加合的方式进一步加速人类皮肤早老症。
胶原原纤维更新的下降和/或皮肤老化的其它症状还与医学综合症相关，例如X综合症(syndrome X)、糖尿病、郝-吉二氏综合症(Hutchinson-Gilford progeria)、沃纳综合症(Werners syndrome)、金德勒综合症(Kindler syndrome)、类皮质激素激素分泌过多或者维生素缺乏、特别维生素C缺乏症。医学治疗也可降低胶原原纤维的更新，例如放疗、糖皮质激素给药或给予维生素D或其衍生物。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统在高血压病理生理中起完整作用，其影响液体体积的调节、电解质平衡和血容量。肾素催化血管紧张素原转化为非活性物质-血管紧张素I。然后血管紧张素-转化酶(ACE)将血管紧张素I转化为生理活性的血管紧张素II，其与AT1和/或AT2血管紧张素受体结合并引起强效的血管收缩、醛固酮分泌和交感神经激活(Berstein KE，BerkBC，″The biology ofangiotensin II receptors″Am J Kid Dis 1993)。
ACE抑制剂用于治疗高血压、心衰和肾病。证据表明在治疗心肌梗塞后高危险的心血管事件中血管紧张素受体拮抗剂与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂同样有效(BMJ.2003 Nov 15；327(7424)1123)。ACE抑制剂还可延缓患2型糖尿病的中年人的糖尿病性肾病的进程(Annals ofInternal Medicine1999；131660-667，707-708)。
肾素-血管紧张素系统对于胶原蛋白的作用血管紧张素II通过激活I型胶原蛋白基因而刺激I型胶原蛋白形成(Tharaux PL，et al.，″Angiotensin II activates collagen I gene through amechanism involving the MAP/ER kinase pathway″，Hypertension 2000，36(3)330-336)。血管损伤后，I型胶原蛋白基因表达增加，但是，使用ACE抑制剂或血管紧张素II拮抗剂显著降低了基因表达水平(Patten RD et al.，″Effects of angiotensin II receptor blockade versusangiotensin-converting-enzyme inhibition on ventricular remodelling followingmyocardial infarction in the mouse″，Clin Sci(Lond).2003 Feb；104(2)109-18)。心肌胶原蛋白网络中肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致进行性胶原蛋白积累(Brilla CG et al.，″Renin-angiotensin system andmyocardial collagen matrix remodelling in hypertensive heart diseasein vivoand in vitro studies on collagen matrix regulation″，Clin Investig 1993；71(5Suppl)S35-41)。
目前的抗老化治疗目前有大量不同的组合物和方法用于缓解皮肤老化。原胶原蛋白生成的刺激和胶原蛋白降解的降低均被视为成功维持皮肤完整性的关键(例如参见，美国专利申请20010053347)。为此提供了多种包含活性成分的美容品和/或皮肤组合物，还可皮下注射胶原蛋白。更加侵入性的治疗包括手术性“美容脸部(face-lifts)”、注射A型肉毒毒素制剂以及化学性皮肤脱皮。
发明简介皮肤提供了对于我们生存起重要作用的保护功能。皮肤结构因老化而发生的改变可有害地影响这些功能。由此期望提供用于治疗皮肤老化和/或皱纹的药物。此外，出于美容的原因，还需要使皮肤看似年轻。
本发明还提供了美容品组合物或其美容学上可接受的盐，其含有至少一种ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂，以及用于改善和/或维持个体皮肤紧张性的美容方法。本发明还涉及ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂在配制治疗皮肤老化和/或皱纹的药物中的应用，以及涉及ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂在配制美容品组合物中的应用。
令人惊奇且出乎预料的是，所述抑制剂和拮抗剂在本文公开的组合物和方法中有效，因为ACE和血管紧张素II已知涉及触发胶原蛋白合成，而现有技术教导了皮肤老化与胶原蛋白降低相关。
老化和早老化皮肤的特征不仅是皮肤内胶原蛋白含量降低，还包含胶原蛋白沉积构成的集中点。不受限于理论，假设使用的ACE抑制剂和血管紧张素抑制剂降低了老化和早老化皮肤内不均匀的胶原蛋白沉积，由此平整了皮肤纹理。令人惊奇地，本发明化合物不损害皮肤胶原蛋白降低的水平但却改善和/和维持了个体皮肤紧张性。
发明详述适用于本发明任一方法、应用和组合物的ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂任何合适的ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂或其各自药学上/美容学上可接受的盐均可用于本发明的任一方法、应用和组合物。
在一种实施方案中，所述ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂选自阿拉普利(Alacepril)、地拉普利(Delapril)、贝那普利(Benazepril)、西拉普利(Cilazapril)、卡托普利(Captopril)、恩纳普利(Enalapril)、福辛普利(Fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、哌道普利(Perindopril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)、群多普利(Trandolapril)、咪达普利(Imidapril)、依拉地平(Isradipin)、哌道普利(perindopril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、恩纳普利(Enalapril)、氯沙坦(losartan)(Cozaar)、缬沙坦(valsartan)(Diovan)、厄贝沙坦(irbesartan)(Avapro)、坎地沙坦(candesartan)(Atacand)、替米沙坦(telmisartan)(Micardis)、依普罗沙坦(eprosartan)、他索沙坦(tasosartan)、佐拉沙坦(zolarsartan)、佐诺普利(Zofenapril)、依拉地平(Isradipin)和坎地沙坦西酯(Candesartancilexetil)，或其美容学上可接受的盐，alatriopril、莫维普利钙(altiopril calcium)、血管紧张肽转化酶抑制肽(ancovenin)、盐酸贝那普利(benazepril hydrochloride)、贝那普利拉(benazeprilat)、benzazepril、苯甲酰氯(benzoylcaptopril)、卡托普利-半胱氨酸(captopril-cysteine)、captopriglutathione、西那普利(ceranapril)、ceranopril、西洛普利(ceronapril)、西拉普利拉(cilazaprilat)、converstatin、地拉普利-二乙溴乙酰脲(delapril-diacid)、依那普利拉(enalaprilat)、依那吉仑(enalkiren)、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、头孢匹胺(fosenoprilsodium)、福辛普利钠(fosinopril sodium)、佛西诺普利(fosinoprilat)、fosinoprilicacid、glycopril、血衍吗啡-4(hemorphin-4)、idapril、吲哚普利(indolapril)、indolaprilat、赖苯普利(libenzapril)、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利拉(moexiprilat)、莫维普利(moveltipril)、muracein A、muracein B、muracein C、哌道普利特(perindoprilat)、pivalopril、匹伏普利(pivopril)、喹那普利盐酸化物(quinapril hydrochloride)、喷托普利(Pentopril)、pentoprilat、喹那普利特(quinaprilat)、雷米普利拉(ramiprilat)、螺普利(spirapril)、盐酸螺普利(spirapril hydrochloride)、斯哌普利特(spiraprilat)、spiropril hydrochloride、替莫普利盐酸化物(temocapril hydrochloride)、替普罗肽(teprotide)、群多普利拉(trandolaprilat)、乌替普利(utibapril)、扎普利(zabicipril)、扎普利拉(zabiciprilat)、氯沙坦(losartan)(Cozaar)、缬沙坦(valsartan)(Diovan)、厄贝沙坦(irbesartan)(Avapro)、坎地沙坦(candesartan)(Atacand)、替米沙坦(telmisartan)(Micardis)，依普罗沙坦(eprosartan)、他索沙坦(tasosartan)、佐拉沙坦(zolasartan)，依拉地平(Isradipin)、坎地沙坦西酯(Candesartancilexetil)、奥美沙坦(olmesartan)、medoxomil、佐芬普利拉(zofenoprilat)、
Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe；Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe；Ala-Pro-Gly-Asp-Arg-lle-Tyr-Val-His-Pro-PheGlu-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe；Asp-Lys-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe；Asp-Arg-Ala-Tyr-lle-His-Pro-Phe；Asp-Arg-Val-Thr-lle-His-Pro-Phe；Asp-Arg-Val-Tyr-Leu-His-Pro-Phe；Asp-Arg-Val-Tyr-lle-Arg-Pro-Phe；Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Ala-Phe；Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Tyr；Pro-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe；Asp-Arg-Pro-Tyr-lle-His-Pro-Phe；Asp-Ar-Val-Tyr；2-lle-His-Pro-Phe；Asp-Arg-norLeu-Tyr-lle-His-Pro-Phe；Asp-Arg-Val-Tyr-norLeu-His-Pro-Phe；Asp-Arg-Val-homoSer-Tyr-lle-His-Pro-Phe；Val-Trp.
由此，所述ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂可选自阿拉普利(Alacepril)、地拉普利(Delapril)、西拉普利(Cilazapril)、贝那普利(Benazepril)、卡托普利(Captopril)、恩纳普利(Enalapril)、福辛普利(Fosinopril)、赖诺普利(Lisinopril)、莫昔普利(Moexipril)、哌道普利(Perindopril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)、群多普利(Trandolapril)、咪达普利(Imidapril)、依拉地平(Isradipine)、哌道普利(perindopril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、喷托普利(Pentopril)、pentoprilat、恩纳普利(Enalapril)、佐诺普利(Zofenopril)，或其美容学上可接受的盐。同样优选地，所述ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦(losartan)(Cozaar)、缬氨酸-色氨酸(Val-Trp)、缬沙坦(valsartan)(Diovan)、厄贝沙坦(irbesartan)(Avapro)、坎地沙坦(candesartan)(Atacand)、美卡素(Micardis)、依普罗沙坦(eprosartan)、他索沙坦(tasosartan)、佐拉沙坦(zolasartan)、依拉地平(Isradipine)、坎地沙坦西酯(Candesartancilexetil)氯沙坦(losartan)(Cozaar)、缬沙坦(valsartan)(Diovan)、厄贝沙坦(irbesartan)(Avapro)、坎地沙坦(candesartan)(Atacand)、替米沙坦(telmisartan)(Micardis)、依普罗沙坦(eprosartan)、他索沙坦(tasosartan)、佐拉沙坦(zolasartan)、缬氨酸-色氨酸(Val-Trp)、依拉地平(Isradipine)、坎地沙坦西酯和olmesartanmedoxomil。同样地，适用于本发明的其它ACE抑制剂是专利申请公开号WO 00/56345(在此引入作为参考)公开的任一抑制剂，如下
Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-PheAsn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-PheAla-Pro-Gly-Asp-Arg-lle-Tyr-Val-His-Pro-PheGlu-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-PheAsp-Lys-Val-Tyr-lle-His-Pro-PheAsp-Arg-Ala-Tyr-lle-His-Pro-PheAsp-Arg-Val-Thr-lle-His-Pro-PheAsp-Arg-Val-Tyr-Leu-His-Pro-PheAsp-Arg-Val-Tyr-lle-Arg-Pro-PheAsp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Ala-PheAsp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-TyrPro-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-PheAsp-Arg-Pro-Tyr-lle-His-Pro-PheAsp-Ar-Val-Tyr2-lle-His-Pro-PheAsp-Arg-norLeu-Tyr-lle-His-Pro-PheAsp-Arg-Val-Tyr-norLeu-His-Pro-PheAsp-Arg-Val-homoSer-Tyr-lle-His-Pro-Phe其它适用于本发明的ACE抑制剂公开于Oshima等，″Peptide inhibitorsof angiotensin I-converting enzyme in digests of gelatin by bacterialcollagenase″(Biochem Biophys Acta 1979；566128-137)以及Nakamura等，″Purification and characterization of angiotensin I-converting enzyme inhibitorsfrom a sour milk″(J Dairy Sci 1995；78777-783)和Maruyama等，″A peptideinhibitor of angiotensin I converting enzyme in the tryptic hydrolysate ofcasein″，Agric.Biol.Chem.46(5)，1393-1394(1982)中。
在本发明的一种优选实施方案中，用于本发明任一方法、应用和组合物的ACE抑制剂是不含巯基的ACE-抑制剂(即，其不包含巯基)。
在另一种有效实施方案中，用于本发明任一方法、应用和组合物的ACE抑制剂是含硫羟的ACE-抑制剂(即，其含有至少一个巯基)。
在本发明的一种优选实施方案中ACE抑制剂是亲脂性的，比如选自喹那普利，喹那普利特，群多普利拉，群多普利，莫昔普利，莫昔普利拉，佛西诺普利，福辛普利，贝那普利拉，贝那普利，依那普利拉或恩纳普利。更优选地，所述ACE抑制剂选自喹那普利特，群多普利拉，莫昔普利拉，佛西诺普利，贝那普利拉或依那普利拉。在本发明另一种优选实施方案中，ACE抑制剂是非亲脂性的，比如选自卡托普利，赖诺普利，雷米普利拉或雷米普利。
在本发明的一种实施方案中，ACE抑制剂通过巯基基团连接于ACE活性位点的锌-结合配体，比如卡托普利，佐诺普利和/或阿拉普利。在本发明的另一种实施方案中，ACE抑制剂通过氧膦基(phosphinyl)基团连接于ACE活性位点的锌-结合配体，比如福辛普利。在本发明的另一种实施方案中，ACE抑制剂通过羧基连接于ACE活性位点的锌-结合配体，比如雷米普利或赖诺普利。
在优选的实施方案中，用于本发明的ACE抑制剂选自卡托普利，依那普利拉，赖诺普利，贝那普利拉，佛西诺普利，莫昔普利拉，雷米普利拉，群多普利拉或喹那普利特。更优选地，所述ACE抑制剂是雷米普利拉或赖诺普利。可供选择地，所述ACE抑制剂是赖诺普利或卡托普利。更优选地，ACE抑制剂是赖诺普利。
美容品组合物在本文公开的本发明的一方面，提供了美容品组合物。所述美容品组合物适用于本文所述任一美容方法或应用。该组合物含有至少一种ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂或其美容学上可接受的盐。“ACE抑制剂”意指可完全或部分抑制ACE生理功能的任何物质。血管紧张素II受体拮抗剂意指可完全或部分抑制血管紧张素受体生理功能的任何物质。优选地，所述ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂选自上述标题为“适用于本发明任一方法、应用和组合物的ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂”的任何一种或其美容学上可接受的盐。在本发明的一种实施方案中，所述组合物含有不止一种ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂或其美容学上可接受的盐。
优选地，所述ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂的浓度约为0.01mg/kg-100mg/kg，比如0.1mg/kg-90mg/kg，比如0.5mg/kg-75mg/kg，比如1mg/kg-60mg/kg，比如2mg/kg-45mg/kg，比如5mg/kg-30mg/kg，比如10mg/kg-15mg/kg，比如10mg/kg-12mg/kg。在另一种优选实施方案中，所述ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂的浓度约为0.1mg/kg-10mg/kg。
在本发明的一种实施方案中，根据本发明的美容品组合物可采用任何合适的美容品形式。优选地，该组合物采用用于面部或身体皮肤包括头皮的护理、治疗、清洁或防护用品的形式，比如用于面部或身体的白天和/或夜晚和/或水疗组合物；用于面部的抗皱纹或抗老化组合物；用于敏感性皮肤的组合物；卸装组合物；身体乳膏，阳光防护，人造阴晒(自晒)或晒后阳光护理组合物；阳光防护乳膏或凝胶；面部皮肤、身体或唇美容品，比如粉底霜，着以浅色的乳膏，面颊或眼睛-眼睑美容品，游离的或者压缩粉末，抗眼圈棒，隐藏棒(concealing stick)，口红或唇护理产品。更优选地，所述美容品组合物采用了抗老化组合物形式。
该组合物还可施用于需要改善皮肤的人体任何部分。更优选地，本发明的组合物被用于接触阳光的区域，比如手、头皮、面部、唇、手臂、腿。在本发明最优选的实施方案中，该组合物施用于面部。
美容方法在本发明另一方面，提供了用于改善和/或维持个体皮肤紧张性的美容方法(即，非治疗性的)，所述方法包括使用本文所述的美容品组合物接触所述个体的皮肤。优选地，所述用于改善和/或维持个体皮肤紧张性的方法包括防止或降低皮肤老化和/或皱纹。本文的“皮肤紧张性”意指皮肤的任何方面，比如纹理、柔度、湿润度、光泽、光滑和表面外观，比如存在皱纹和/或细纹(fine lines)。“维持皮肤紧张性”意指减弱或甚至防止任何美容上不期望的改变的任何方法。例如，在一种实施方案中，减少了皮肤上可见的细纹。但应强调这些方面与皮层自身不相关，即(i)毛发生长(或缺乏)(ii)从皮脂腺和/或痤疮排出皮脂(iii)指甲生长(iv)淋巴管排脓(v)脂肪块(vi)水分保持和/或局部水肿(vii)钠平衡和/或局部水肿被具体排除在本文所用的“皮肤紧张性”的定义之外。优选地，本文提供的美容方法用于降低老化和早老化皮肤内存在的不均匀胶原蛋白沉积，由此平整皮肤纹理。
本发明的组合物可基于需要施用于皮肤，例如，它们可在早晨和/或夜晚例如每晚和/或在白天施用于皮肤。优选局部施用，每月一次至每天7或8次，优选每周约7次至每天约4次，更优选每天约一次或两次。在另一种优选的实施方案中，对于强化治疗方案，本发明的组合物可以以基于全天和/或夜晚的频率施用，比如每天8次。
为了维持该组合物对于皮肤的有益作用，优选地，该美容方法包括在较长时间内重复进行所述接触，优选在使用者有生之年，同样优选在4周至20年，更优选6个月至5年，从而导致改善和/或维持个体皮肤紧张性。在本发明另一优选实施方案中，每天进行至少一次接触。
在本发明的一种优选实施方案中，个体是绝经后的妇女。在另一同样优选的实施方案中，所述个体是绝经前妇女。在另一同样优选的实施方案中，所述个体为男性。
在一种优选实施方案中，本文公开的美容方法可进一步包括使用一种或多种其它化合物(比如共-配制)接触皮肤，如下的“联合(combination)”部分所述。
ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂在配制治疗皮肤老化或皱纹的药物中的应用当本文讨论医学方法和实践时，“治疗”意指预防、治愈、减轻病理症状或对于患有病况(condition)或有患病况比如过早皱纹危险的个体的其它有益作用。
“过早皱纹”意指较具有相同年龄、性别和种族背景的平均人群出现更高密度和/或深度的皮肤皱纹和/或皱痕。
在一种实施方案中，本发明涉及ACE抑制剂和/或血管紧张素转化酶II受体拮抗剂在制备治疗皮肤老化或皱纹的药物中的应用。优选地，所述皮肤老化或皱纹被认为较正常的皮肤老化或皱纹更早。在本发明的一种实施方案中，所述皮肤老化或皱纹由糖尿病引起或与其相关。同样优选地，所述皮肤老化或皱纹由类皮质激素过度分泌引起或与其相关。同样优选地，所述皮肤老化或皱纹由综合症X、郝-吉二氏综合症、沃纳综合症或金德勒综合症引起或与其相关。同样优选地，所述皮肤老化或皱纹由维生素缺乏优选维生素C缺乏引起或与其相关。同样优选地，所述皮肤老化或皱纹由对于皮肤胶原蛋白基质产生不利影响的药物治疗，优选糖皮质激素或其衍生物的给予，或同样优选地，维生素D或其衍生物的给予所引起或与其相关。同样优选地，所述皮肤老化或皱纹由皮肤光致老化过程引起。同样优选地，所述皮肤老化或皱纹由放疗引起或与其相关。
优选地，该药物含有ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。更优选地，所述ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂选自上述标题为“适用于本发明任一方法、应用和组合物的ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂”的任何一种或其药学上/美容学上可接受的盐。
优选所述药物的给药浓度当量为0.01mg/kg体重-100mg/kg体重，比如0.1mg/kg体重-90mg/kg体重，比如0.5mg/kg体重-75mg/kg体重，比如1mg/kg体重-60mg/kg体重，比如2mg/kg-45mg/kg体重，比如5mg/kg体重-30mg/kg体重，比如10mg/kg体重-15mg/kg体重，比如10mg/kg体重-12mg/kg体重。在另一种优选实施方案中，所述ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂的量约为0.1mg/kg体重-10mg/kg体重。更加优选地，本文公开的药物中的本发明化合物可与一种或多种其它化合物相联合，如下的“联合”部分所述。
在本发明的一种优选实施方案中，个体是绝经后妇女。在另一种同样优选的实施方案中，所述个体是是绝经前妇女。在另一同样优选的实施方案中，所述个体为男性。本发明的组合物可基于需要适用于皮肤，例如，它们可在早晨和/或夜晚例如每晚和/或在白天施用于皮肤。优选局部施用，每月一次至每天7或8次，优选每周约7次至每天约4次，更优选每天约约两次。为了维持该组合物对于皮肤的有益作用，优选地，该美容方法包括在较长时间内重复进行所述接触，优选在使用者有生之年，同样优选在4周至20年，更优选6个月至5年，从而导致治疗皮肤老化或皱纹。在本发明另一优选实施方案中，每天进行至少一次接触。
在本发明一种优选实施方案中，所述药物进一步含有药学上可接受的局部载体。
本文公开的优选的美容品和药物组合物制剂根据本发明的美容品和药物组合物可被配制成任何可接受的形式以用于美容品和/或药物。更优选地，本发明的组合物以任何适宜的方式配制从而适用于个体皮肤。优选地，该组合物为适于局部施用的方式，更优选施用于面部、手、胸部或身体比如面部或手。该还可用作丰胸组合物(bust-firming compositon)或丰体组合物(body-firming composition)。优选所述组合物被配制为洗液(lotion)、面膜(face mask)、皮肤贴片(skin patch)、乳膏(cream)、膏剂(ointment)、水质液体(water-based liquid)、油质液体(oil-basedliquid)、糊剂(paste)或可喷雾液体(sprayable liquid)。更优选地，所述组合物被配制为乳膏或洗液。在另一种优选实施方案中，所述组合物是面膜或皮肤贴片。
在本发明的一种优选实施方案中，所述制剂可包含比如吸附颗粒成分(即，聚合物小珠或胶粒)，以使得本发明化合物向皮肤缓释。在一种优选实施方案中，本发明的组合物制剂是低-变应原的，即，至多引起极低水平的变态反应。
通过任何适当的方法，比如喷雾瓶、滴瓶、湿棉球或棒、适宜的涂药器比如桨或条、或通过手或手指，本发明的组合物可直接施用，优选施用于皮肤。在本发明的一种优选实施方案中，本发明的组合物还可被施用于皮肤贴片中，其中加入了比如法国专利申请号2 512 651和2 538 247公开的美容品和药物。在本发明另一种同样优选的实施方案中，本发明的组合物可以施用于皮肤“面膜”中，优选以凝胶或糊剂的形式，比如欧洲专利申请号0 063 875、澳大利亚号206 114和US5026552中公开的那些皮肤面膜。
局部给予本发明化合物的另一种优选形式是热敷，包括注入了一种或多种本发明化合物的编织的或非编织的纤维包。优选在治疗之前，将浸透的纤维包浸入温水中以至少部分地溶解活性成分，并覆盖在要治疗的区域。局部给药的另一种优选方式是负载有本发明组合物的成膜材料。这些成膜材料例如公开于美国专利号4,623,539中，其在此引入作为参考。所述成膜聚合物可包括某些阴离子、阳离子和中性聚合物。
该组合物还可在压力下被压缩为包含喷射剂的气雾剂组合物形式。
优选本发明组合物与美容品上或药学上或皮肤病学上可接受的载体混合。载体的总量优选为制剂重量的约10-约99.9％，优选约50-约90％，任选约70-约85％。
美容品上或皮肤病学上或药学上可接受的载体“美容品上或皮肤病学上或药学上可接受的载体”是指用于美容品上、皮肤病学上或药学上的载体，其将活性成分递送至它们的作用位点并对于人或动物接受者不引起显著的伤害。被选择用于治疗和美容品组合物的任何载体对于该组合物的使用方式而言应是药学上和/或美容学上可接受的和适当的，所述使用方式如乳膏、凝胶、乳液(milk)、油、洗液、面膜、皮肤贴片、膏剂、水质液体、油质液体、糊剂、可喷雾液体等等。优选地，该载体对于皮肤具有亲和力，和/或易于耐受和/或稳定和/或其以足以提供所需的施用稠度(consistency)和方便性的量使用。
本领域技术人员基于其一般知识依据所需组合物的类型，可选择在其中使用本发明化合物的生理上可接受的载体，以及其组分、它们量、该组合物的制剂形式及其制剂模式。本领域技术人员将理解到许多药学上或美容学上可接受的载体可用于本发明。这些载体例如描述于美国专利号4,877,805和欧洲公开号0586106A1。
在本发明的一种实施方案中，所述载体可以丙二醇缓冲溶液与丙烯酸酯胶凝剂或任何广泛已知或商业可得的用于例如乳膏或洗液的制剂的简单组合。可使用多于一种的载体。在本发明的一种优选实施方案中，所述载体还表现出对于减少皱纹具有有益作用。由此，例如，载体可以是美国专利号5,885,596公开的那些载体，在此并入作为参考。
为了施用于皮肤，组合物特别可以是下面的形式水性或油性溶液；洗液或浆液型(serum type)的分散液，液体的乳膏或奶型(milk type)的半液体稠度的乳膏，该乳膏通过将脂相分散入水相(O/W)或相反地(W/O)制备；膏型(cream type)或含水或不含水凝胶型的软稠度的悬浮液或乳膏；微囊或微粒；离子型或非离子型囊泡分散液。当组合物为含水形式，特别是含水分散液、乳膏或溶液时，其可含有水相，该水相可含有水、花露水和/或矿泉水。所述水相还可含有醇比如C1-C6单元醇和/或多元醇比如乙二醇、丁二醇、异丙二醇、丙二醇、聚乙二醇。软膏和乳膏可通过向水性或油性基质并加入适宜的增稠或胶凝剂而配制。洗液可通过水相或油性基质配制。粉末剂可通过任何适宜的粉末基质比如滑石粉、乳糖、淀粉等的辅助而配制。本发明的软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂可以包含赋形剂比如石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、滑石和氧化锌。
一般地，载体可以是无水的或含水的。其由此可含有水相和/或脂相。由此，在本发明的一种优选实施方案中，本发明含有脂相，特别由下面物质组成25℃的脂肪体液体，比如来自动物、植物、矿物或合成源的油，是挥发的或不挥发的，25℃的脂肪体固体比如来自动物、植物、矿物或合成源的蜡；糊状脂肪体；树胶；及其混合物。挥发油一般是在25℃的饱和蒸汽压至少为0.5微巴(50Pa)的油。脂相成分包括但不限于具有3-8个、优选4-6个硅原子的环状挥发硅酮，二甲基硅氧烷/甲基烷基硅氧烷型的环共聚物，具有2-9个硅原子的线性挥发性硅酮，烃类挥发油，比如异石蜡烃，以及更特别地，异十二烷和氟化油，聚(C1-C20)烷基硅烷，以及更特别地，具有三甲基甲硅烷末端基团的那些，其中线性聚二甲基硅氧烷和烷基甲基聚硅氧烷比如鲸蜡基二甲聚硅氧烷(称为CTFA)，由任选被氟化的脂肪基和/或芳香基修饰的硅酮，或被官能团比如羟基、巯基和/或氨基修饰的硅酮，苯基化硅酮油，来自动物、植物或矿物源的油，特别是由脂肪酸和多醇特别是液体甘油三酯制成的动物或植物油，例如向日葵、谷类、大豆、葫芦(marrow)、葡萄籽、芝麻、榛子、杏、杏仁或鳄梨(avocado)油；鱼油，glycerol tricaprocaprylate，或具有式R1COOR2的植物或动物油，其中R1代表具有7-19个碳原子的较高级脂肪酸残基且R2代表具有3-20个碳原子的支链的烃链，例如Purcellin油；石蜡油，液体石蜡，perhydrosqualene，麦芽，calophyllum，芝麻，macadamia，葡萄籽，菜种，干椰子肉(copra)，花生，棕榈，蓖麻，希蒙得木(jojoba)，橄榄或者谷物胚芽油；脂肪酸酯；酒精；乙酰甘油酯；由乙醇或者多元醇得到的辛酸酯(octanoate)，癸酸酯或者蓖麻油酸酯；脂肪酸甘油三酯；甘油酯；氟化和全氟化油；硅酮胶；来自动物、植物、矿物或者人造源的蜡，比如微晶蜡，石蜡，矿脂，液体石蜡，地蜡(ozokerite)，褐煤蜡；蜂蜡，羊毛脂，及其衍生物；Candelilla，Ouricury和日本蜡，可可脂，软木纤维或者甘蔗蜡；25℃的氢化油固体，地蜡；25℃的脂肪酯和甘油酯固体，聚乙烯蜡和通过Fischer-Tropsch合成得到的蜡；25℃的氢化油；羊毛脂；25℃的脂肪酯；硅酮蜡；氟化蜡。
其它适用于本发明的载体包括但不限于水、矿油、乙二醇、丙二醇、羊毛脂、硬脂酸甘油酯、去水山梨糖醇单硬脂酸酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙基酯、丙酮，甘油，磷脂酰胆碱，胆酸钠或乙醇。
如果存在，组合物中水的量为约1-约99％，优选约20-约90％，任选约40-70％重量。
本发明的组合物还可含有至少一种共乳化剂，其包括但不限于氧乙烯化的去水山梨醇单硬脂酸酯，脂肪醇比如硬脂醇或鲸蜡醇、或脂肪酸酯以及多醇比如硬脂酸甘油酯。
该组合物还可与皮肤渗透促进剂相组合。该促进剂，有助于将活性成分转运穿过正常的完整皮肤，包括但不限于脂质体，混合的脂质胶束，ethosomes，transfersomes，niosomes，乙醇，酰胺，醚，二醇，烃类油，十二烷基硫酸钠，油酸，含水酒精溶液和大豆磷脂酰胆碱或它们的组合。其它的皮肤渗透促进剂包括使用不同的pH值，共溶剂，表面活性剂，环糊精和离子电渗。所述皮肤渗透促进剂的量优选为基于该组合物总重的0.01-30％重量。在一种优选的实施方案中，所述皮肤渗透促进剂是天然的表面活性剂或人造的表面活性剂比如肉豆蔻酸异丙酯。
可用于本发明的适宜溶剂包括低级醇，具体是乙醇和异丙醇，以及丙二醇。适宜的亲水性胶凝剂包括羧甲基乙烯聚合物(卡泊姆)，丙烯酸共聚物比如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酰胺，多糖比如羟丙基纤维素，天然树胶和粘土。适宜的亲脂性胶凝剂包括改性粘土比如皂土，脂肪酸金属盐比如硬脂酸铝，和疏水硅胶，或可供选择的乙基纤维素或聚乙烯。
稳定作用优选本发明的组合物是稳定的。通常，根据本发明可使用的稳定方法和技术包括本领域已知的稳定化学或生物材料的所有方法，包括但不限于加入化学试剂、基于温度调节的方法、基于辐射的方法或其组合。在优选的实施方案中，小量的稳定化学试剂与含有本发明组合物的制剂混合以得到稳定的制剂。这些化学试剂优选占制剂的低于约10％(w/w)，更优选低于约5％(w/w)且最优选低于约2.5％(w/w)。根据本发明可使用的化学试剂尤其包括防腐剂、酸、碱、盐、抗氧化剂、粘度改性剂、乳化剂、胶凝剂及其混合物。
根据本发明，通过向本发明组合物加入抗氧化剂可防止氧化反应，例如丁基化的羟基甲苯(BHT)、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯和苯扎氯铵、抗坏血酸(维生素C)、生育酚、生育酚乙酸酯、肌醇六磷酸(phytic acid)、柠檬酸、前维生素A及其混合物。更优选地，使用BHA和/或BHT。
本发明组合物制剂的物理稳定性可通过加入乳化剂进一步加强。可使用任一乳化剂。适宜的乳化剂例如包括但不限于Arlacel，比如Alacel 165或Glucamate。
防腐剂和/或抗菌活性物也适用于与本发明化合物联合，比如所有的抗生素、抗菌剂和抗菌肽。可用的抗生素尤其包括皮肤病学上可接受的四环素(tetracylin)和四环素衍生物的盐、庆大霉素(gentamycin)、卡那霉素(kanamycin)、链霉素(streptomycin)、新霉素(neomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、lineomycin、巴龙霉素(paromomycin)、妥布霉素(tobramycin)、红霉素(erythromycin)、三氯生(triclosan)、羟甲辛吡酮(octopirox)、对氯间二甲苯酚制霉菌素(parachlorometa xylenol nystatin)、tolnafiate、咪康唑盐酸化物(miconazole hydrochloride)、葡萄糖酸洗必太(chlorhexidine gluconate)、盐酸洗必太(chlorhexidin hydrochloride)、methanamine hippurate、methanaminemandelate、盐酸二甲胺四环素(minocycline hydrochloride)、克林霉素(clindamycin)、cloecin、β-内酰胺衍生物比如氨基青霉素(aminopenicillin)或其混合物。用于本发明的优选化合物是是葡萄糖酸洗必太和三氯生。可用于本发明的抗菌剂例如包括过氧化苯甲酰和水杨酸。本文可用的抗菌肽例如是马加宁(magainin)、nicin、杀菌肽(cecropin)。
适用于与本发明化合物相联合的其它防腐剂包括但不限于偏亚硫酸氢钠、Glydant Plus、Phenonip、尼泊金甲酯、Germall 115、Germaben II、肌醇六磷酸、硫酸月桂酯钠(SLS)、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、sodium lauryl ether sulfate(SLES)及其混合物。在优选实施方案中，使用非甲醛供体比如Neolone、Kathon和Euxyl。对羟基苯甲酸烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐和许多季铵盐衍生物。化学家熟悉适当的防腐剂并可进行常规选择以满足防腐并提供产品稳定性。特别优选的防腐剂是尼泊金甲酯、咪唑烷基脲、脱羟基乙酸钠、尼泊金丙酯和苄醇。应考虑组合物的应用以及防腐剂与组合物中其它成分之间可能的不兼容性而选择防腐剂。防腐剂优选以约0.01％-约2％组合物重量的量应用。
粘度改性剂本发明的组合物还可包括粘度改性剂，优选其量为组合物的约0.01-约10％重量。粘度改性剂比如鲸蜡醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、PEG-硬脂酸酯或Keltrol也可用于增强制剂的稳定性。可增强稳定性的增稠剂包括胶凝剂比如纤维素以及衍生物、聚羧乙烯(cabopol)和衍生物、卡罗布胶(carob)、carregeenans和衍生物、苍耳烷胶(xanthane gum)、sclerane gum、长链链烷醇酰胺、皂土和衍生物、高岭土USP、Veegum Ultra、Green Clay、BentoniteNFBC、硅酸镁铝(Veegum_)、瓜尔胶(比如Jaguar HP-120_)、黄原胶(xanthangum)、羧甲基纤维素钠、羟烷基和烷基纤维素、交联的丙烯酸聚合物比如B.F.Goodrich销售的商标名为Carbopol_的商品，及其混合物。如本领域技术人员已知，增稠剂的准确量可取决于所需组合物的稠度和厚度而改变。
联合在本发明的一种实施方案中，本发明的组合物可以与其它化合物联合给药，其可以具有治疗、美容或其它的作用。“联合”的含义为所述其它化合物在给予本发明组合物之前、同时或之后给药。所述其它化合物还可与本发明的ACE抑制剂和/或血管紧张素II拮抗剂一起配制于本文公开的美容品组合物和/或药物组合物中，此时，所述的其它化合物，取决于它们的性质例如可以引入本发明的脂相、水相和/或脂球内。基于常规知识，本领域技术人员可选择所述其它化合物的性质和用量，以便获得所需的组合物的配制形式。当所述其它化合物被加入到本发明的美容品和药物中时，本领域技术人员可确定选择所述其它化合物的适当量，以便本发明组合物的有利性质不被或基本上不被预计的添加(contemplated addition)而改变。
适于与本发明组合物联合给药的优选化合物包括但不局限于激素、植物和/或药草提取物、湿润剂或者保湿剂、软化剂、香料、遮光活性物、抗皱和/或抗老化活性物、增白和/或漂白活性物、阴晒活性物(sunless tanning actives)、防腐剂和/或抗菌活性物、抗粉刺活性物、抗牛皮癣活性物、抗湿疹活性物、抗炎活性物、维生素活性物、蛋白质、肽、氨基酸、氨基酸衍生物、驱虫剂、杀真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗痔化合物、抗皮屑化合物、毛发-生长刺激化合物、毛发-损失刺激化合物、核酸、螯合剂、颜料、脂质和/或者无机盐。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的组合物与超过一种的其它化合物联合给药，比如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30种其它化合物。在本发明另一种优选实施方案中，本发明的组合物与超过30种其它化合物比如35-40、比如40-45、比如45-50、比如50-100种其它化合物联合给药。
激素适当的其它化合物的优选实例包括激素，比如雌激素、妊娠或者雄激素，包括但不局限于黄体酮、睾丸激素、无水雌二醇、溴帕雌烯(broparestrol)、雌酮、醋酸孕烯醇酮(pregnenolone acetate)、孕烯诺龙(Pregnenolone)、17-对-羟孕酮、丙酸睾酮、雄烯二酮和雄烷二醇。所述激素可以是天然的或者人造的。
植物和药草提取物适用于与本发明化合物相联合的同样优选的其它化合物包括但不限于植物或者药草提取物或者化学合成的等价物，比如巴拉圭茶(Paraguay tea)提取物，可乐果(kola)和巴西可可(Guarana)，mate，marama bean，芦荟(aloevera)；cryocytol；鳄梨(avocado)；甘菊(chamomile)；紫锥花(echinacea)；ginkobiloba；人参(ginseng)；绿茶(green tea)；石南花(heather)；希蒙德木(jojoba)；熏衣草(lavender)；月见草油(evening promrose oil)，万寿菊(Marigold)，杏仁油(almond oil)，红花油(safflower oil)，希蒙德木油(jojoba oil)，麦芽油(wheatgerm oil)，马栗(horse-chestnut)，黄瓜(cucumber)，常春藤(ivy)，狸藻(bladderwort)，jodalga extract，lemon grass；甘草(licorice)；锦葵(mallow)；燕麦(oat)；薄荷(peppermint)；圣约翰草(St.John’s wort)；柳树(willow)；冬青(wintergreen)；小麦野生薯蓣(wheat wild yam)；辅酶Q10，类视黄醇(retinoids)，α羟基酸(AHA)，Antocopherol和海洋提取物比如海藻提取物(seaweed extract)。
湿润剂(moisturizer)和保湿剂(humectant)适用于与本发明化合物相联合的同样优选的化合物包括但不限于一种或多种湿润剂。如本文所用，“湿润剂”是促进水滞留于躯体表面包括头发和皮肤的成分。如本文所用术语“湿润剂”包括包括两种成分，一种将水递送至皮肤，在本领域还通常被称为“保湿剂”，一种防止皮肤的水损失，在本领域还通常被称为“锁水剂(occlusive)”。如果存在于本发明的组合物中，所述湿润剂通常将占终组合物的约0.1％(w/v)-约99％(w/v)，更优选约0.5％(w/v)-约50％(w/v)，且最优选约1％(w/v)-约40％(w/v)。
尽管此处所述成分通常被定义为湿润剂，它们还具有其它性质比如润滑或其它条件性质(conditioning properties)。适用于与本发明化合物相联合的保湿剂包括但不限于多羟基醇，包括丁二醇，己二醇、丙二醇、山梨醇等；乳酸和乳酸盐，比如钠或铵盐；C3和C6二醇和三醇包括己二醇、1，4-二羟基己烷、1，2，6-己三醇；各种形式的芦荟油例如芦荟胶；糖和淀粉；糖和淀粉衍生物，例如烷氧基化葡萄糖；透明质酸；乳酰胺单乙醇胺；乙酰胺单乙醇胺；羟基乙酸；α和β羟基酸(例如乳酸、乙二醇酸、水杨酸)；甘油；泛醇；尿素；凡士林；天然油；油和蜡(参见本文的软化剂(emollient)部分)及其混合物。
多元醇型保湿剂也可用于与本发明组合物相联合。保湿剂的作用有可能为辅助增加软化剂的有效性、降低比例、促进除去装配比例以及改善皮肤感觉。典型的多元醇包括聚二醇且更优选亚烷基多元醇和它们的衍生物，包括丙二醇、二丙二醇醚、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1，3-丁二醇、1，2，6-己三醇、乙氧基甘油、丙氧基甘油，以及其混合物。为了最佳效果优选的保湿剂是甘油。
为了改善润滑性，还可包括一种或多种硅酮油或选自二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷和可溶于乙醇的硅酮乙二醇共聚物的液体。优选的硅氧烷包括二甲基聚硅氧烷(CTFA名二甲聚硅氧烷)，末端被三甲基单元封闭的聚硅氧烷和聚二甲基环硅氧烷(CTFA名环甲基硅酮)。优选的硅氧烷显示了于25℃粘度为2～50厘沲。
软化剂适用于与本发明化合物相联合的同样优选的化合物包括但不限于一种或多种软化剂。软化剂例如可用于向人体表面加入或置换脂类或天然油。本文所用术语润滑油意在包括常规脂类(例如，油、蜡、脂类或其它水不溶成分)以及极性脂类(脂类通常是通过将其酯化到亲水部分如羟基、羰基等而进行改性以增加水溶性)。适用于与本发明化合物相联合的优选软化剂包括但不限于选自天然油且优选植物源的精油、酯、硅油、多不饱和脂肪酸(PUFAs)、羊毛脂及其衍生物以及石油化工产品。
可用于与本发明化合物相联合的天然油包括但不限于由下述物质得到的油芝麻；大豆；杏仁；棕榈；花生；红花；椰子；橄榄；可可脂；棕榈仁(palm kernel)；牛油树脂；向日葵；杏仁；鳄梨；玻璃苣；蜡棕树(carnauba)；榛子(hazel nut)；蓖麻；棉子；夜来香；organge roughy；油菜籽；米糠；胡桃；麦芽；桃仁；babassu；芒果籽；黑潮籽(black current seed)；希蒙德木；macademia nut；沙棘；sasquana；tsubaki；锦葵；meadowfoam seed；咖啡；食火鸟(emu)；貂(mink)；葡萄籽；蓟；茶树；南瓜子；kukui nut及其混合物。可用于与本发明化合物相联合的酯包括但不限于C8-C30羧酸的C8-C30烷基酯；C8-C30羧酸的C1-C6二醇单酯和双酯；C10-C20醇单山梨聚糖酯，C10-C20醇山梨聚糖二酯和三酯；C10-C20醇蔗糖单-、二-和三-酯以及C2-C6的2-羟基酸的C10-C20脂肪醇酯及其混合物。这些物质例如包括棕榈酸异丙酯；肉豆蔻酸异丙酯；异癸酸异丙酯；C12/C14苯甲酸酯(也称为Finesolve)；棕榈酸山梨聚糖酯；油酸山梨聚糖酯；棕榈酸蔗糖酯；油酸蔗糖酯；乳酸异十八烷酯；月桂酸山梨聚糖酯；吡咯烷酮羧酸月桂烷酯；三乙酸泛醇酯及其混合物。
其它优选的软化剂包括硅油，包括非挥发性和挥发性硅酮。适用于与本发明组合物相联合的优选硅油例如包括但不限于二甲聚硅氧烷；环甲基硅酮；聚二甲基硅氧烷共聚醇；氨基功能硅酮(aminofunctional silicone)；苯基修饰的硅酮；烷基修饰的硅酮；二甲基和二乙基聚硅氧烷；混合的C1-C30烷基聚硅氧烷及其混合物。同样优选的硅酮描述于Ciotti等人的美国专利号5,011,681中，在此通过引入作为参考。适用于与本发明化合物相联合的同样优选的软化剂包括但不限于羊毛脂和羊毛脂衍生物例如羊毛脂酯。适用于与本发明化合物相联合的石油化工产品包括但不限于矿油、矿脂(petrolatum)、异十六烷、permethyl 101、异十二醇、C11-C12异链烷烃，其还被称为Isopar H。
适用于与本发明化合物相联合的蜡包括但不限于动物蜡比如蜂蜡；植物蜡比如蜡棕树，candelilla wax，ouricurry wax，日本蜡或者来自软木纤维或者甘蔗的蜡，矿物蜡，例如石蜡，褐煤蜡，微晶蜡或者地蜡和合成石蜡。
适用于与本发明化合物相联合的软化剂包括但不限于烃油和蜡，比如矿物油，矿油(petrolatum)，石蜡，地蜡(ceresin)，地蜡(ozokerite)，微晶蜡，聚乙烯和全氢角鲨烯；三酸甘油酯酯比如植物和动物脂肪和油，比如蓖麻油，可可脂，红花油，棉子油，玉米油，鳕鱼肝油，杏仁油，鳄梨油，芝麻油，角鲨烯和马来酸豆油；乙酰甘油酯，比如乙酰单甘油酯；乙氧化甘油酯，比如乙氧基甘油基单硬脂酸酯；具有10-22个碳原子的脂肪酸烷基酯，比如脂肪酸的甲基、异丙基和丁基酯，比如月桂酸己酯，月桂酸异己酯，棕榈酸异己酯，棕榈酸异丙酯，油酸癸酯，油酸异癸酯，硬脂酸十六烷基酯，硬脂酸癸酯，异硬脂酸异丙酯，己二酸二异丙酯，己二酸二异己酯，己二酸二己基癸基酯(dihexyldecyl adipate)，癸二酸二异丙酯，乳酸月桂酯，乳酸肉豆蔻基酯以及乳酸鲸蜡酯；具有10到22个碳原子的脂肪酸烯基酯，比如肉豆蔻酸油烯基酯，硬脂酸油烯基酯，以及油酸油烯基酯；具有10到22个碳原子的脂肪酸，比如壬酸，月桂树脂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，异硬脂酸，羟基硬脂酸，油酸，亚油酸，蓖麻酸，花生酸，山嵛酸以及芥酸(erucic acid)；具有10-22个碳原子脂肪醇，比如月桂基醇，肉豆蔻基醇，鲸蜡基醇，十六基醇，硬脂基醇，异硬脂基醇，羟基硬脂基醇，油烯基醇，蓖麻油基醇，山嵛基醇，瓢儿菜基醇和2-辛基十二烷基醇；脂肪醇醚，比如10-22个碳原子的乙氧基脂肪醇，比如月桂基醇，鲸蜡基醇，硬脂基醇，异硬脂基醇，油烯基醇以及胆固醇，在其上连接了1-50个环氧乙烷基或者1-50个氧化丙烯基；醚-酯比如乙氧基脂肪醇的脂肪酸酯；羊毛脂和衍生物，比如羊毛脂，羊毛脂油，羊毛脂蜡，羊毛脂醇，羊毛脂脂肪酸，羊毛酸异丙酯，乙氧基羊毛脂，乙氧基羊毛脂醇，乙氧基胆固醇，丙氧基化羊毛脂醇，乙酰化羊毛脂醇，羊毛脂醇亚油酸酯，羊毛脂醇蓖麻醇酸酯，羊毛脂醇蓖麻醇酸酯的醋酸酯，乙氧基化醇-酯的醋酸酯，氢解的羊毛脂，乙氧基氢化的羊毛脂，乙氧基山梨糖醇羊毛脂以及液体和半固体羊毛脂吸收基；多元醇酯比如乙二醇单和二-脂肪酸酯，二乙二醇单-和二脂肪酸酯，聚乙二醇(200-6000)单-和二脂肪酸酯，丙二醇单-和二-脂肪酸酯，聚丙二醇2000单油酸酯，聚丙二醇2000单硬脂酸酯，乙氧化丙二醇单硬脂酸酯，甘油单-和二-脂肪酸酯，聚丙三醇聚脂肪酸酯，乙氧化甘油单硬脂酸酯，1，3-丁二醇单硬脂酸酯，1，3-丁二醇二硬脂酸酯，聚氧化乙烯多元醇脂肪酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯和聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；蜡酯比如蜂蜡，鲸蜡，肉豆蔻酸肉豆蔻烷酯，硬脂酸硬脂烷酯；蜂蜡衍生物，比如聚氧化乙烯山梨糖醇蜂蜡；植物蜡包括棕榈蜡和candelilla wax；磷脂比如卵磷脂及衍生物；甾醇，胆固醇与胆固醇脂肪酸酯；酰胺比如脂肪酸酰胺，乙氧基脂肪酸酰胺和固体脂肪酸链烷醇酰胺。
当与本发明的组合物一起配制时，软化剂优选为总组合物的约0.5-约80％重量。优选地，软化剂的量将为约1-约25％，任选约5-15％重量。同样优选地，所述软化剂通常占总制剂的约0.05％-约15％以及更优选约0.1％-约10％w/v。
应指出的是，虽然此处述及的成分通常被定义为软化剂，他们还可能具有其它性质比如湿润或其它的有利性质。
香料适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括但不限于香料，优选没有内在副作用的一种或多种香料。如果包含在本发明的药物或美容品组合物中，所述香料优选占终组合物的约0.0001％(v/v)-约25％(v/v)，更优选约0.001％(v/v)-10％(v/v)且最优选0.01％(v/v)-5％(v/v)。为了本申请的目的，术语“香料”意在含有与人嗅觉部位反应且赋予令人舒畅的气味、要素或者香味的任何成分。
可用于本发明的香料包括任何合成的以及天然的香料或其混合物。通常，使用多种香料以实现所需的效果。本领域技术人员可分辨术语“顶级(topnote)”(即，具有高蒸气压的香料)、“中级(middle note)”(即，具有中等蒸气压的香料)以及“底级(base note)”(即，具有低蒸气压的香料)。这些类别内的分类确认在某种程度上可能取决于香料配方设计师，用于与本发明相联合的香料可包括任何顶级、中级与底级香料。
分类香料的其它方法是根据它们产生的通常被识别的香味。香料领域技术人员所用的定义尤其是“玫瑰(rose)”，“花(floral)”，“green”，“柑桔(citrus)”，“香辣(spicy)”，“甜蜜(honey)”，“麝香(musk)”，“草药(herbal)”，“茉莉(jasmin)”，“丁香(lilac)”，“铃兰(lily of the valley)”，“桔(orange)”，“桃(peach)”，“东方香(oriental)”，“西瓜(watermelon)”，“chypre”以及“柠檬(lemon)”，“木香(wood)”，“水果香(fruity)”，由此分类的所有这些香料可用于与本发明相联合。适用于与本发明化合物相联合的优选香料包括但不限于线性或环性链烯(即，萜烯)；伯、仲与叔醇；醚；酯；酮；亚硝酸盐；与饱和和不饱和醛；或其混合物。
适用于与本发明相联合的同样优选的香料包括合成香料比如一种或多种乙酰茴香醚；苯乙酮；乙酰基雪松烯(acetyl cedrene)；甲基壬基乙醛；麝香anbrette；胡椒醛；citronello；sandella；methoxycitranellal；hydroxycitranellal；苯基乙基乙酸酯；phenylethylisobutarate；γ甲基紫罗兰酮；香叶醇；茴香脑；苯甲醛；乙酸苄酯；苯甲基水杨酸酯；芳樟醇(linalool)；肉桂醇；苯基乙醛；戊基肉桂醛；caphore；对-叔丁基环己基乙酸酯；柠檬醛；乙酸肉桂酯；柠檬醛二乙缩醛；香豆素；ethylene brasslate；丁子香酚；1-薄荷醇；与香草醛。
适用于与本发明相联合的同样优选的香料包括天然香料，比如一种或多种lavandin；胡椒醛；sandlewood oil；橡树苔藓；pathouly；龙涎香酊；葵子油(ambrette seed absolute)；angelic root oil；香柠檬油(bergamot oil)；安息香暹罗树脂(benzoin siam resin)；buchu leafoil；桂皮油；雪松木油；桂皮油；海狸香；香猫油(civet absolute)；春黄菊油(chamomile oil)；老鹳草油(geranium oil)；柠檬油；熏衣草油与衣兰香油(ylang ylang oil)。
适用于与本发明相联合的同样优选的香料包括″Perfume and FlavorChemicals″，Vols.I and 11；Steffen Arctander Allured Pub.Co.(1994)和″PerfumesArt，Science and Technology″；MuIler，P.M.and Lamparsky，D.，Blackie Academic and Professional(1994)中公开的所有香料，二者均在此并入作为参考。
遮光活性物(sunscreen actives)适用于与本发明相联合的同样优选的化合物包括一种或多种遮光活性物。术语“遮光”用于表示阻碍紫外线的化合物，抑制290-420nm波长区内的吸附。这些化合物可以是有机或无机的。通常无机遮光剂包括二氧化钛，氧化锌，氧化铁及其组合。最优选二氧化钛，特别是其平均粒径不高于700nm，优选不高于200nm，最优低于35nm。基于其化学结构可将有机遮光剂分为5组对-氨基苯甲酸酯；水杨酸酯；肉桂酸酯；二苯甲酮；香豆素；吡咯与包括menthyl anthralinate的混杂的化学物质。还可使用聚合粒子比如聚乙烯与聚酰胺。
如果将所述有机遮光化合物加入本发明的组合物，其优选含量约为0.1-25％，最佳约1-15％，最优选约5-10％重量。本文使用许多遮光活性物。
所用遮光剂的准确的量和类型取决于所需光保护的水平。通常，此处可使用通过吸收、衍射或反射紫外辐射而提供紫外辐射防护的任何试剂。遮光剂可提供对于一种或多种下面类型的阳光辐射的防护UVA、UVB、UVC、可见光和红外辐射。尽管可配制太阳防护因子(SPF)高达100的产品，通常，最终制剂的SPF在2-30内改变。本文所用遮光剂可提供化学的或物理的光防护。可包括比如美国专利号6,130,254中所公开的UVA和UVB阻碍剂以提供有效防止、最小化和避免光致老化的组合物。
适用于与本发明化合物相联合的同样优选的遮光剂包括选自下列的物质氨基苯甲酸以及衍生物，比如对-氨基苯甲酸(PABA)，甘油基-PABA(Lisadimate)，二甲氨苯酸辛酯(Padimate O)， 罗沙酯(Roxadimate)；anthrinalates，包括methylanthrynilate；二苯甲酮，包括二羟苯酮，羟苯甲酮与磺异苯酮，3-苯甲酮(Uvinul M40)4-N，N-二甲氨基苯甲酸酯与2，4二羟基二苯甲酮；樟脑衍生物，其包括3-(4-甲基苯亚甲基)樟脑，3-苯亚甲基樟脑；肉桂酸酯包括DEA-对-甲氧基肉桂酸酯，乙基-己基对-甲氧基肉桂酸酯，氰双苯丙烯酸辛酯，辛基甲氧基肉桂酸酯(Parasol MCX)；二苯甲酰基甲烷，其包括丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Parsol 1789)；水杨酸酯，其包括homomenthyl salicylate，水杨酸辛酯，三乙醇胺甲基水杨酸酯；金属氧化物，其包括二氧化钛，氧化锌和氧化铁；2-苯基苯并咪唑-5-磺酸；4，4-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰基甲烷及其混合物。
适用于与本发明相联合的其它非限制性实例描述于Haffey等人的美国专利号5,087,445、Turner等人的美国专利号5,073,372以及Sabatelli等人的美国专利号5,160,731中，其全部内容在此并入作为参考。
抗皱纹和抗老化活性物适用于与本发明相联合的同样优选的化合物包括抗皱纹和抗老化活性物。这些试剂包括但不限于羟基酸，其包括C2-C30α羟基酸，比如羟基乙酸，乳酸，2-羟基丁酸，苹果酸，柠檬酸酒石酸，核心蛋白聚糖(decorin)-合成促进剂，类视色素(retinoid)，所述类视色素包括视黄醇及其酯、视黄醛、维甲酸及其衍生物，类视色素以及特别是描述于文献FR 2,570,377、EP 0 199636、EP 0 325 540和EP 0 402 072中的那些，α-羟基酸比如乙二醇酸，乳酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸或者扁桃酸)，β-羟基酸比如水杨酸及其衍生物，特别是其烷基衍生物，α-酮酸，β-酮酸，过氧化物比如过氧化苯甲酰，维生素特别是维生素E和F，抗自由基活性剂比如过氧化物歧化酶，硒，锌，β-胡萝卜素，天然的或者人造的张力聚合物，胶原蛋白合成促进剂，基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，抗氧化剂，胶原蛋白调制剂，α-羟基乙酸，羟基辛酸等；α-羟基羧酸或其盐，β-羟基羧酸或其盐，神经酰胺，多羟基酸包括葡糖酸内酯(G4)，γ亚麻酸，果实酸性物(fruit acid)，甘蔗提取物和交联的αnutrium内的glycomer；剥皮剂比如石炭酸，肌醇六磷酸和乙酸。
增白和/或漂白活性物适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括增白和/或漂白活性物，其包括氢醌和衍生物，曲酸，乳酸，烟酰胺，抗坏血酸和衍生物比如抗坏血酸基磷酸酯镁，熊果苷和甘草。如果直接加入本发明的美容品或药物组合物，所述增白或漂白活性物的含量优选为0.001-10％重量。
阴晒活性物(sunless tanning actives)适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括阴晒活性物，比如二羟基丙酮(DHA)；甘油基醛；酪氨酸和酪氨酸衍生物比如malyltyrosine，Tyrosine glucosinate和乙基酪氨酸；phospho-DOPA，吲哚及衍生物及其混合物，可与胺和/或氨基酸组合。如果直接加入本发明的美容品或药物组合物，所述阴晒活性物的含量优选为1％-30％重量。
抗粉刺活性物适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括一种或多种抗粉刺活性物，包括但不限于角质层分离剂包括乳酸、丙酮酸、水杨酸、尿素和N-乙酰半胱氨酸；类视色素，以及类视色素同型物比如维甲酸、顺式和反式维生素A酸、视黄醇和视黄醇棕榈酸酯、异维甲酸-13-顺式维生素A酸；抗生素和抗微生物剂比如四环素、红霉素，二甲胺四环素、氯林肯霉素、三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲噻二唑和抗微生物肽(例如nicin)；甾体，比如氢化可的松；γ-亚麻酸和其混合物。可以使用的其它抗粉刺活性物包括但不限于过氧化苯甲酰；水杨酸，α和β醇酸；乙磺酰胺和硫磺及其衍生物和混合物。此处优选使用水杨酸，过氧化苯甲酰和类视色素。如果直接加入本发明的美容品或药物组合物，所述抗粉刺活性物的含量优选为组合物的0.1-30％重量。
抗牛皮癣活性物适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括一种或多种抗牛皮癣活性物，包括但不限于水杨酸；莫米松糠酸酯(mometasone furoate)；甾体包括皮质甾类比如可的松和oluxclobetasol propionate；5-氟尿嘧啶；肾上腺素；蒽林；维生素D3类似物比如卡泊三烯；氨甲喋呤；masprocol；trimethaxate gluconate；类视色素；环孢子菌素；紫杉醇；5-氨基乙酰丙酸；berbergasol；锡-乙基初紫红素(tin-ethyl etio purpurin)；苯并卟啉衍生物；抗体，比如ABX-IL8抗体、CD11单克隆抗体和ICM3单克隆抗体；酶抑制剂，包括类胰蛋白酶抑制剂和磷脂酶A-2抑制剂；血管生成阻滞剂；T-细胞阻滞剂和其混合物。
抗湿疹活性物适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括一种或多种抗湿疹活性物，包括但不限于尿素，月见草油，植物提取物，氢化可的松，免疫调节剂，焦油和/或从香蕉中获得的脂肪酸。
麻醉活性物适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括但不限于一种或多种麻醉活性物比如丁卡因，利多卡因，editocaine，丁哌卡因或者丙吗卡因。
抗炎活性物适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括一种或多种抗炎活性物比如甾族活性物比如氢化可的松，或非甾族活性物，其包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、联苯基羧酸衍生物、灭酸衍生物和oxicams；或者对乙酰氨基酚，噁丙嗪，吡喃洛芬，苯恶洛芬，布氯酸或elocon。
维生素活性物适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括一种或多种维生素活性物，包括但不限于维生素A及衍生物，包括维甲酸，视黄基醛，维A(retinA)，视黄基棕榈酸酯，阿达帕林和β-胡萝卜素；维生素B(泛醇，前维生素B5，泛酸，维生素B复合因子)；维生素C(抗坏血酸和其盐)以及衍生物比如抗坏血酸棕榈酯；维生素D包括卡泊三烯(维生素D3类似物)；维生素E包括其α-、β-、γ-、δ-生育酚和cotrienols等及其混合物，以及维生素E衍生物包括维生素E棕榈酸酯，维生素E亚油酸酯和维生素E乙酸酯；维生素K及衍生物；维生素Q(泛醌)及其混合物。
蛋白和肽适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括一种或多种蛋白或肽。蛋白和/或肽可以以任何所需的方式配制以与本发明化合物相联合，但在一种优选的实施方案中，所示蛋白和/或肽是重组的。可用于与本发明化合物相联合的蛋白和/或肽包括但不限于酶比如蛋白酶(例如菠萝蛋白酶，木瓜蛋白酶，胶原蛋白酶，弹性蛋白酶)，脂肪酶(例如磷脂酶C)，酯酶，葡糖苷酶，表皮剥脱酶；抗体和抗体衍生的活性物比如单克隆抗体，多克隆抗体，单链抗体等；还原酶；氧化酶；肽激素；天然结构的皮肤蛋白比如弹性蛋白，胶原蛋白，网硬蛋白等；生长因子比如血小板衍生生长因子(PDGF)和表皮衍生生长因子(EGF)；抗氧化剂比如超氧化物歧化酶，催化酶和谷胱甘肽；自由基清除蛋白；DNA-修复酶，例如T4核酸内切酶5和P53；抗微生物肽，比如爪蟾抗菌肽和天蚕抗菌肽；牛乳蛋白质(milk protein)；丝蛋白质或者肽；上述蛋白和肽的任何活性片段或衍生物。
其它优选的化合物适用于与本发明化合物相联合的同样优选化合物包括一种或多种氨基酸和氨基酸衍生物；驱虫剂；杀真菌剂(比如酮康唑)；抗病毒剂(比如阿昔洛韦)；抗癌药；抗痔化合物；抗皮屑化合物；促生发化合物；促失发化合物；核酸(其可以是天然的或非天然的)；抗瘤剂(比如鬼臼毒素)；螯合剂(可结合金属离子)比如酒石酸，EDTA，柠檬酸，柠檬酸碱金属盐，焦磷酸盐或者阴离子聚合多羧酸酯；颜料，可以是白色或者有颜色的，无机的或者有机的和/或paerlescent。
优选的颜料包括但不限于二氧化钛，氧化锌，二氧化锆，黑色、黄色、红色和褐色铁氧化物，二氧化铈，氧化铬，铁蓝(ferric blue)，炭黑，钡，锶，钙和铝染料(aluminum lake)以及涂有二氧化钛或者氧化铋的云母。
可用于与本文化合物相联合的无机盐可包括但不限于铝锆氯化物；氢氧化氯化铝(aluminum chlorohydroxide)；氧化锌；滑石；硼砂；明矾；乙酸铵。这些盐是在制备止汗药和除臭剂中特别有用。
其它治疗或美容方法进一步设想本发明的组合物可与其他的治疗或美容品方法相联合，比如全身疗法，比如口服类视色素或者维生素C。本发明的组合物还可与化学剥皮剂联合给药，例如使用AHAs和BHAs或者三氯乙酸(TCA)，或与表皮剥脱剂比如天然存在的果实酸性物或机械性的面部刷相联合。同样优选地，本发明的成分也可以与外科的程序比如整形美容术、美容品面部的重新塑造或者无美容品面部的重新塑造相联合而进行给药。同样优选地，本发明的组合物还可与减少皱纹/抗老化化合物比如透明质酸、A型肉毒毒素制剂或者胶原蛋白联合给药。
实施例实施例1-应用本发明的ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂的适宜乳膏基质(O/W)的制备成分I.
组分 ％ 功能Emulgade_SE 4，0 O/W乳基SE硬脂酸甘油酯(和)Ceteareth-20(和)Ceteareth-12(和)Cetearyl Alcohol(和)鲸蜡基棕榈酸酯
Cutina_MD 1，0 稠度给出因子硬脂酸甘油酯Lanette_O 1，0 稠度给出因子Cetearyl AlcoholBaysilon M 350(Bayer) 0，5 消泡剂二甲硅油Cetiol_PGL 7，0 软化剂己基癸醇(和)己基癸基月桂酸酯Myritol_3123，0 软化剂辛酸/癸酸甘油三酯Cetiol_OE 4，0 软化剂二辛酰基醚Cepherol_1250 0，5 活性成分醋酸生育酚酯II.
D-泛醇(BASF)1，0 活性成分丙三醇86％ 5，0 湿润剂水 71，5III.
Carbopol980(Goodrich) 0，2 稳定剂卡波姆Cetiol_PGL 1，0 软化剂己基癸醇(和)己基癸基月桂酸酯IV.
KOH，20％ 0，3 中和剂香料/防腐剂 n.B./q.s.
布鲁克菲尔德粘度，mPas 100.000RVF，23℃，Spindel/spindle TE，4UpM/rpm，Helipath制备
1.于80-85℃熔融I中所列组分直至得到均匀的混合物。
2.于80-85℃加热II中所列组分并在搅拌/匀质下加入I相。将III相(混有油的Carbopol)加入热乳液中并通过适宜的分散单元(Ultra Turrax)立即匀质化。允许该乳膏在搅拌下冷却，冷却时保持连续运动。于40℃加入IV下所列的单独成分。允许冷至30℃。
(文中标记_的所有产品均是Cognis集团的商标)。
实施例2-用于局部施用ACE抑制剂的适宜乳膏的制备实施例1中所述乳膏基质可与任何ACE抑制剂一起配制。例如，赖诺普利乳膏可通过将10mg/kg赖诺普利加入乳膏基质中而配制。另一实例可通过将10mg/kg雷米普利拉加入乳膏基质中。
实施例3-局部施用ACE抑制剂长期接触紫外辐射导致皮肤早老化(光致老化)，特征在于皱纹和皮肤紧张性损失。光致老化皮肤显示在结缔组织的胶原蛋白样细胞外基质中发生显著变化。诱发明确的光致老化过程的模型是通过高压照射小鼠皮肤的明确区域。研究为了减弱照射后的光致老化和起皱而局部施用血管紧张肽转化酶(ACE)-抑制剂的作用。
在小鼠模型中进行研究以验证该假设，对于小鼠体表的明确区域-胸区(thorax region)-使用单剂量照射，并使用通过免疫组织化学测量所评价的的皮纤维化作为主要的终点以及在1型和3型前胶原蛋白和YKL-40的局部形成。
对于胸部的单剂量高压照射的C57b1/6J小鼠将用作在明确的皮肤区域光致老化的模型。这些小鼠将分为两组以12、15、18 Gy处理。一组在照射后每天24小时使用包含雷米普利拉的乳膏处理一次，另一组小鼠用不含雷米普利拉的相同乳膏处理。主要的终点是诱发皮肤纤维化，第二终点是形成皮肤纤维化中间体如I型和III型前胶原蛋白和YKL-40。
材料和方法小鼠选择C57/BL/6小鼠用于该研究，因为它们对于照射具有特征性的耐受。我们先前以该方式照射了约500(在各试验中60只小鼠均进行12、15和18Gy两次)并将它们储存于冰箱中。我们使用雌性小鼠，该小鼠在照射前2周得自Bomholtgaard(Denmark)。小鼠于22度圈养，每笼8-10只。以常规饮食(Altomin Rat 13/24)饲养并且不限量地给予轻微酸化的水。在该研究中使用重18g-22g的小鼠。照射后，在照射后起先的24小时小鼠随机被局部施用含有雷米普利拉的乳膏或局部施用不含雷米普利拉的相同乳膏(安慰剂)。只有实验室科技主管知道随机编码。所有小鼠的身份将通过打耳标而保障。
将根据司法实验动物部门的指南处理所有小鼠。
照射在照射之前不久，所有小鼠均经腹膜内注射芬太尼/氟阿尼酮(Hypnorm，Janssen-Cilag，UK)和咪达唑仑(Dormicum，Hoffmann-La Roche，Switzerland)进行麻醉。在最初的研究中，向它们的胸部给予12Gy、15Gy或18Gy。在各剂量水平照射54-60只小鼠。用普通绷带将小鼠打石膏于Perspex盘上，一次6-7只。Perspex盘提供有平行线，以厘米为间隔以有助于准确地固定小鼠。使用Philips4 MV线性加速器进行照射。
剂量速率适当地为3Gy/分钟。区域为20mm宽。移开端口薄膜以保证小鼠的两个肺完全被包括在区域内。在照射期间，用3mm厚的组织等效物质层覆盖小鼠(“superflab”)以确保在皮内分配均匀的剂量。经过90天后，处死小鼠，通过免疫组织化学测验它们的皮肤并测量皮肤内I型和III型前胶原蛋白和YKL-40的数值。T通过摄影机测量皱纹数。
统计学该照射研究的主要终点是发生皮肤纤维化。我们将使用皮肤内I型和III型前胶原蛋白和YKL-40的量作为第二终点。皮肤纤维化的免疫组织化学上的量将被分为4种水平，两个组(治疗组和安慰剂组)小鼠的中值将经Wilcoxon校验非参数数据。对于I型和II型前胶原蛋白和YKL-40的浓度，通过t测验进行样品均值的比较。
权利要求
1.用于改善和/或维持个体的皮肤紧张性的美容方法，所述方法包括使用含有至少一种ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂或其美容学上可接受盐的组合物接触所述个体的皮肤。
2.根据前述权利要求的美容方法，其中所述ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂选自阿拉普利、地拉普利、贝那普利、西拉普利、卡托普利、Enlapril、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、哌道普利、雷米普利、喹那普利、群多普利、咪达普利、依拉地平、哌道普利、螺普利、替莫普利、恩纳普利、氯沙坦(科素亚)、缬沙坦(代文)、厄贝沙坦(Avapro)、坎地沙坦(Atacand)、替米沙坦(美卡素)、依普罗沙坦、他索沙坦、佐拉沙坦、佐诺普利、依拉地平和坎地沙坦西酯或其美容学上可接受的盐。
3.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂选自阿拉普利、地拉普利、西拉普利、贝那普利、卡托普利、Enlapril、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、哌道普利、雷米普利、喹那普利、群多普利、咪达普利、依拉地平、哌道普利、螺普利、替莫普利、恩纳普利、佐诺普利或其美容学上可接受的盐。
4.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦(科素亚)、缬沙坦(代文)、厄贝沙坦(Avapro)、坎地沙坦(Atacand)、替米沙坦(美卡素)、依普罗沙坦、他索沙坦、佐拉沙坦、依拉地平、坎地沙坦西酯和/或olmesartan medoxomil、或其美容学上可接受的盐。
5.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述ACE抑制剂是赖诺普利或其美容学上可接受的盐。
6.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述组合物含有至少两种ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂。
7.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂在所述组合物中的量约为0.01-100mg/kg。
8.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂在所述组合物中的量约为0.1-10mg/kg。
9.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述组合物还含有美容学上可接受的局部载体。
10.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述美容方法进一步包括一种或多种激素、植物和/或药草提取物、湿润剂或者保湿剂、软化剂、香料、遮光活性物、抗皱和/或抗老化活性物、增白和/或漂白活性物、阴晒活性物、防腐剂和/或抗菌活性物、抗粉刺活性物、抗牛皮癣活性物、抗湿疹活性物、抗炎活性物、维生素活性物、蛋白质、肽、氨基酸、氨基酸衍生物、驱虫剂、杀真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗痔化合物、抗皮屑化合物、毛发-生长刺激化合物、毛发-损失刺激化合物、核酸、螯合剂、颜料、脂质和/或者无机盐。
11.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述组合物还含有一种或多种羟基酸，乳酸，2-羟基丁酸，苹果酸，柠檬酸酒石酸，核心蛋白聚糖-合成促进剂，包括视黄醇及其酯、视黄醛、维甲酸及其衍生物的类视色素，类视色素，α-羟基酸，β-羟基酸，α-酮酸，β-酮酸，过氧化物，维生素，抗自由基活性剂，硒，锌，β-胡萝卜素，天然的或人造的张力聚合物，胶原蛋白合成促进剂，基质金属蛋白酶抑制剂，抗氧化剂，胶原蛋白调制剂，α-羟基乙酸，羟基辛酸；α-羟基羧酸，β-羟基羧酸，神经酰胺，多羟基酸，γ-亚麻酸，果实酸性物，甘蔗提取物，剥皮剂，或其美容学上可接受的盐。
12.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述组合物被配制为一种或多种用于面部或身体的白天和/或夜晚的组合物和/或水疗组合物；抗皱纹或抗老化组合物；卸装组合物；身体乳液，阳光防护，人造阴晒(自晒)或晒后阳光护理组合物；和/或面部、皮肤、身体或唇美容品。
13.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述组合物以任何适宜施用于个体皮肤的方式配制。
14.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述组合物被配制为洗液、乳膏、面膜、粉末、美容贴片、膏剂、糊剂、水质液体、油质液体或可喷雾液体。
15.根据前述权利要求任一项的美容方法，其中所述组合物被配制为乳膏或洗液。
16.根据权利要求15的美容方法，其中所述用于改善和/或维持个体的皮肤紧张性的美容方法包括预防或降低皮肤老化和/或皱纹。
17.根据权利要求15-16任一项的方法，其中每天进行至少一次所述接触。
18.根据权利要求15-17任一项的方法，其中所述方法进一步包括使用一种或多种激素、植物和/或药草提取物、湿润剂或者保湿剂、软化剂、香料、遮光活性物、抗皱和/或抗老化活性物、增白和/或漂白活性物、阴晒活性物、防腐剂和/或抗菌活性物、抗粉刺活性物、抗牛皮癣活性物、抗湿疹活性物、抗炎活性物、维生素活性物、蛋白质、肽、氨基酸、氨基酸衍生物、驱虫剂、杀真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗痔化合物、抗皮屑化合物、毛发-生长刺激化合物、毛发-损失刺激化合物、核酸、螯合剂、颜料、脂质和/或者无机盐接触皮肤。
19.根据权利要求15-18任一项的方法，其中所述个体是绝经后的妇女。
20.根据权利要求15-18任一项的方法，其中所述个体是绝境前的妇女。
21.根据权利要求15-18任一项的方法，其中所述个体是男性。
22.根据权利要求15-21任一项的方法，其包括在长期内重复进行所述接触。
23.ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂在制备治疗皮肤老化或皱纹的药物中的应用。
24.根据权利要求23的应用，其中所述皮肤老化或皱纹与正常皮肤老化或皱纹相比被认为是早老化。
25.根据权利要求24的应用，其中所述皮肤老化或皱纹由糖尿病引起或与其相关。
26.根据权利要求24的应用，其中所述皮肤老化或皱纹由吸烟或烟雾接触皮肤引起或与其相关。
27.根据权利要求24的应用，其中所述皮肤老化或皱纹由皮肤光致老化过程引起。
28.根据权利要求24的应用，其中所述皮肤老化或皱纹由放疗引起或与其相关。
29.根据权利要求24的应用，其中所述皮肤老化或皱纹由X综合症引起或与其相关。
30.根据权利要求24的应用，其中所述皮肤老化或皱纹由郝-吉二氏综合症引起或与其相关。
31.根据权利要求24的应用，其中所述皮肤老化或皱纹由沃纳综合症引起或与其相关。
32.根据权利要求24的应用，其中所述皮肤老化或皱纹由金德勒综合症引起或与其相关。
33.根据权利要求24的应用，其中所述皮肤老化或皱纹由类皮质激素激素分泌过多、维生素缺乏、给予糖皮质激素和/或维生素D和/或其衍生物引起或与其相关。
34.根据权利要求23-33任一项的应用，其中药物含有ACE抑制剂或血管紧张素转化酶II受体拮抗剂或其药学上接受的盐。
35.根据权利要求23-34任一项的应用，其中ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂是根据权利要求2-6任一项的。
36.根据权利要求23-35任一项的应用，其中药物被配制为用于局部给予皮肤。
37.根据权利要求23-36任一项的应用，其中ACE抑制剂或血管紧张素转化酶II受体拮抗剂被配制为洗液、粉末、乳膏、膏剂、水质液体、糊剂、油质液体、面膜、皮肤贴片或可喷雾液体。
38.根据权利要求23-37任一项的应用，其联合了一种或多种激素、植物和/或药草提取物、湿润剂或者保湿剂、软化剂、香料、遮光活性物、抗皱和/或抗老化活性物、增白和/或漂白活性物、阴晒活性物、防腐剂和/或抗菌活性物、抗粉刺活性物、抗牛皮癣活性物、抗湿疹活性物、抗炎活性物、维生素活性物、蛋白质、肽、氨基酸、氨基酸衍生物、驱虫剂、杀真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗痔化合物、抗皮屑化合物、毛发-生长刺激化合物、毛发-损失刺激化合物、核酸、螯合剂、颜料、脂质和/或者无机盐。
39.根据权利要求23-38任一项的应用，其中每天给药至少一次。
40.根据权利要求23-39任一项的应用，其中每天给药至少两次。
41.根据权利要求23-40任一项的应用，其中药剂是以0.01-100mg每kg的浓度当量给药。
42.根据权利要求23-41任一项的应用，其中药剂是以0.1-10mg每kg的浓度当量给药。
43.ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂用于制备改善和/或维持皮肤紧张性的美容品组合物的应用。
44.根据权利要求43的应用，其中所述改善和/或维持皮肤紧张性包括预防和/或降低皮肤老化和/或皱纹。
45.根据权利要求43-44的应用，其中所述ACE抑制剂或血管紧张素转化酶II受体拮抗剂是根据权利要求2-6任一项的。
46.根据权利要求43-45的应用，其中所述组合物含有超过一种的ACE抑制剂或血管紧张素转化酶II受体拮抗剂或其美容学上可接受的盐。
47.根据权利要求43-46任一项的应用，其中所述ACE抑制剂或血管紧张素转化酶II受体拮抗剂的量为根据权利要求7-8的量。
48.根据权利要求43-47任一项的应用，其中所述美容品组合物以根据权利要求9-15任一项的方式配制。
全文摘要
本发明涉及ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂在配制治疗皮肤老化或皱纹的药物中的应用。此外，本发明涉及ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂在配制美容品组合物中的应用。
文档编号A61Q19/00GK1937993SQ200580008911
公开日2007年3月28日 申请日期2005年1月28日 优先权日2004年1月30日
发明者本尼·V·詹森 申请人:Ace公司