专利名称：血管紧张素ii拮抗剂对正常眼压性青光眼的治疗的制作方法
技术领域：
本发明描述了血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗正常眼压性青光眼和神经变性过程的药物组合物中的用途。
名词青光眼是指特别由于眼内压升高引起的眼睛症状。房水引流受阻常常导致眼内压升高。长期升高的眼内压对视觉神经和视网膜造成危害，最终会导致失明。因此，能够显著降低眼内压的活性组分可用于治疗青光眼。例如，肾素抑制剂作为降低眼内压的合适药剂已有报导(cf.Watkins，US4 906 613)。某些β-肾上腺素能受体阻断剂也适于治疗升高的眼内压。
最近，眼科学临床上已确认所谓的正常眼压性青光眼现象(“低眼压”或“正常眼压性青光眼”用义相同)〔J.Flammer，Fortschr.Ophthalmol.87，187(1990)〕。正常眼压性青光眼的特点是眼内压在正常范围内，即并未升高，但其视神经盘(视神经乳头)是病理陷凹的，并且视野减小。由动脉粥样硬化、低血压、直立性低血压、功能性血管痉挛和神经变性因子引起的眼血管循环问题是主要的病原因素。
因此，正常眼压性青光眼的治疗应从涉及上述的可能因素着手。事实上，这就意味着那些能够保证或改善眼血管循环的活性组分是治疗正常眼压性青光眼和其神经变性因子的合适药剂。
现已意外地发现血管紧张素II拮抗剂可大大改善眼血液循环，尤其可改善脉络膜和视网膜眼组织的血液微循环。优选那些已确定对AT1受体具有显著选择性的血管紧张素II拮抗剂(以下也称为AII阻断剂)，通常已在临床前确立的AII阻断剂，例如，尤其是valsartan或los artan。AII阻断剂还适于治疗与神经病学发病机理有关的视野狭窄或障碍。因此这些AII阻滞剂是治疗正常眼压性青光眼和神经变性过程的合适药剂。
这些AII阻断剂与AT2受体相比，它们对AT1受体的选择率一般为≥99％，优选≥99.99％。
除了上述AII阻断剂，还有混合或双重血管紧张素II拮抗剂。双重血管紧张素II拮抗剂对AT1和AT2受体的选择率为同一数量级，相对范围变化较大。对AT1受体的选择率≥50％(优选≥90％，特别优选≥95％)的双重AII阻断剂也适于治疗正常眼压性青光眼。
对AT2受体的选择率＞99％的AT2受体拮抗剂不具备上述对眼睛微循环的作用，因此不适于治疗正常眼压性青光眼。
下面如果讨论到血管紧张素II拮抗剂，既是指对AT1受体具有所述选择性的AII阻断剂，又是指对AT1受体具有所述选择性的双重血管紧张素II拮抗剂。
因此本发明涉及血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗正常眼压性青光眼和神经变性过程的药物组合物中的用途。
血管紧张素II拮抗剂的实例包括但并不限于下述各类化合物和每类中给出的专利号中已公开的优选的个别化合物。
EP253310描述了具有如下通式(I)的AII阻断剂。 其中可变量的定义如文章中所述。
EP253310的优选化合物是DuP753(losartan)，具有式(Ia)。 EP324377报导了具有通式(II)可作为血管紧张素II拮抗剂的咪唑衍生物， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP324377的优选化合物是DuP532，具有式(IIa)。 EP392317描述了作为AII阻断剂的式(III)苯并咪唑， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP392317的优选化合物是式(IIIa)的BIBS39。
EP400974描述了作为血管紧张素II拮抗剂的式(IV)咪唑衍生物， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP400974的优选化合物是式(IVa)的L-158,809。 EP403159描述了式(V)血管紧张素II拮抗剂， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP403159的优选化合物是式(Va)的SKF108 566。 EP412848描述了作为AII阻断剂的式(VI)喹啉衍生物， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP412848的优选化合物是式(VIa)的ICI-D-8731和式(VIb)的ICI-D-6888
EP426021描述了作了AII阻断剂的其它式(VII)咪唑衍生物， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP426021的优选化合物是式(VIIa)的FR130739。 EP434249描述了作为AII阻断剂的式(VIII)苯并呋喃衍生物， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP434249的优选化合物是式(VIIIa)的GR117 289。
EP443983描述了式(IX)的血管紧张素II拮抗剂， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP443983的优选化合物是式(IXa)的CGP48933(valsartan)。 PCT申请WO91/14679描述了式(X)的AII阻断剂， 其中可变量的定义如文章中所述。
WO91/14679的优选化合物是式(Xa)的SR47436。 EP456136描述了作为血管紧张素II拮抗剂的式(XI)苯并咪唑， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP459136的优选化合物是式(XIa)的TCV116。 PCT申请WO91/17148描述了作为血管紧张素II拮抗剂的式(XII)三唑衍生物， 其中可变量的定义如文章中所述。
WO91/17148的优选化合物是式(XIIa)的SC50560。 EP475206描述了具有通式(XIII)的血管紧张素II拮抗剂， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP475206的优选化合物是式(XIIIa)的A-81988。
DE4031635描述了作为血管紧张素II拮抗剂的式(XIV)苯并咪唑， 其中可变量的定义如文章中所述。
DE4031635的优选化合物是式(XIVa)的BIBS-222。 EP514198描述了可以拮抗血管素II作用的式(XV)化合物， 其中可变量的定义如文章中所述。
EP514198的优选化合物是式(XVa)的GR-138 950。
本发明进一步涉及式(Ia)至(XVa)中某一优选的血管紧张素II拮抗剂在制备治疗正常眼压性青光眼的药物组合物中的用途。
上述专利申请所上位性地(通常包括优选的上位)和特定性地要求的血管紧张素II拮抗剂引入本文，作为本发明所用的化合物。
所有上述AII阻断剂都适于所公开的医疗应用。尤其优选那些在浓度≤1μM时能够拮抗血管紧张素II作用达≥50％的高效AII阻断剂，更尤其优选那些在浓度≤10nM时拮抗血管紧张素达≥50％的AII阻断剂。
已有文献一方面报导了AT1结合的测定方法，另一方面报导了定量测定血管紧张素II作用的药理学试验，例如，在J.V.Duncia等，Drugsof the Future17，326(1992)；或V.J.Dzau等，The Heart andCardiovascular Systerm，1631-1662页(1986)，Raven Press，New York，H.A.Fozzard，E.Haber，R.B.Jennings，A.M.Katz，H.E.Morgan(编辑)。
血管紧张素II拮抗剂可以以盐的形式存在，尤其是药学上可接受的盐。至少有一个碱性中心的血管紧张素II拮抗剂可形成酸加合盐。例如，与强无机酸，如矿酸硫酸、磷酸或盐酸；与强有机羧酸，如取代或未取代的(如被卤素)C1-C4烷烃羧酸如乙酸，如饱和或不饱和的二羧酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，如羟基羧酸如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，如氨基酸天冬氨酸或谷氨酸，或如苯甲酸；或与有机磺酸，如取代或未取代的(如被卤素)C1-C4烷磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸，生成酸加合盐。生成的相应的酸加合盐或许还另有一个碱性中心。
至少带有一个酸性基团的血管紧张素II拮抗剂可进一步与碱生成盐。例如，与碱生成的适当的盐有金属盐，如碱金属或碱土金属盐如钠盐、钾盐或镁盐；铵盐或有机胺盐，如与吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、双或三低级烷基胺如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基丙基胺、或单、双或三羟基低级烷基胺如单、双或三乙醇胺的盐。还可生成相应的内盐。
由于血管紧张素II拮抗剂游离形式和盐形式的密切关系，在以上和以下适当的情况下，游离化合物可以相应有利地理解为对应的盐，或者盐也可以理解为对应的游离化合物。
本发明进一步涉及治疗正常眼压性青光眼的药物组合物，它包括治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐及适于局部应用，尤其适于眼内和全身性投药的药学上可接受的配方药剂。
本发明还涉及治疗正常眼压性青光眼的眼药组合物，它包括治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗正常眼压性青光眼的眼药组合物，它包括治疗有效量的(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-〔2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕胺或其药学上可接受的盐。
适当的眼药组合物可局部用于眼的治疗，尤其是以溶液、软膏、凝胶或固体插入物的形式。这类药物组合物包含浓度范围在如约0.000001％至约5.0％(重量)之间，优选约0.001％至约1.0％(重量)之间或约0.01％至约0.5％(重量)之间的活性化合物。活性化合物的剂量随各种不同因素如投药方式、需求、年龄和/或个体病况而定。
本领域技术人员熟知的常用药学上可接受的佐剂和添加剂，如以下类型，尤其是载体、增溶剂、张度增强剂、缓冲剂、防腐剂、增稠剂、配合剂和其它佐剂都可用于适当的眼药组合物。这类添加剂和佐剂的实例见U.S.专利No.5134124和U.S.4906613。用本身已知的方法制备这些组合物，即将活性组分与合适的佐剂和/或添加剂混合得到相应的眼药组合物。活性组分优选以眼药水形式使用，例如，用增溶剂使活性组分溶解于载体中。若需要，调节至所需的PH和/或进行缓冲，若需加则加入张度增强剂。若需要，加入防腐剂和/或佐剂制成眼药组合物。
为制备合适的制剂，将活性组分血管紧张素II拮抗剂与适于局部或全身投药的载体混合。适当的载体具体包括水、水和与水混溶的溶剂如低级醇的混合物、植物油或含0.5-5％(重量)的羟乙基纤维素的矿物油、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和其它用于眼的非毒性水溶性聚合物如纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素、丙烯酸盐或甲基丙烯酸盐如聚丙烯酸盐或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺、天然产物如明胶、藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉胶、琼脂和阿拉伯树胶、淀粉衍生物如淀粉乙酸酯和羟丙基淀粉、及其它合成产物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚环氧乙烷，优选交联聚丙烯酸如中性聚羧乙烯或这些聚合物的混合物。载体的浓度为活性组分浓度的1至100,000倍。
用于血管紧张素II拮抗剂的溶剂包括，如脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚或这些化合物的混合物。特别优选的增溶剂的一个具体实例是蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，例如商业产品Cremphor EL。已证明蓖麻油和环氧乙烷的反应产物是特别优良的增溶剂，具有优越的眼耐受性。所用增溶剂的浓度主要取决于活性组分的浓度，所加入增溶剂的量至少足以使活性组分溶解于溶液中。例如，增溶剂的浓度是活性组分浓度的1至1000倍。
缓冲剂的例子有乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和三羟甲基氨基甲烷(tris)缓冲剂。所加缓冲剂的量，例如，要足以保证和维持生理学耐受的PH范围。
张度增强剂包括，如离子化合物如碱金属或碱土金属卤化物如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl、或硼酸。非离子性张度增强剂有如尿素、甘油、山梨醇、甘露糖醇、丙二醇或葡萄糖。加入足量的张度增强剂，例如，使要用的眼药组合物具有约50至400mOsmol的重量渗克分子浓度。
防腐剂的例子有季铵盐，如溴化十六烷基三甲铵、氯化苄烷铵或氯化苄氧铵；硫代水杨酸的烷基汞盐如乙基汞硫代水杨酸盐、苯基汞硝酸盐、苯基汞乙酸盐或苯基汞硼酸盐；羟苯甲酸酯如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇如氯丁醇、苄醇或苯乙醇；胍衍生物如洗必太、聚亚己基双缩胍；或山梨酸。若需要，向眼药组合物中加入必要量防腐剂以保证无菌性。
眼药组合物还可包含非毒性佐剂，如乳化剂、湿润剂或如聚乙二醇200，300，400和600或Carbowax 1000，1500，4000，6000和10,000的填料。若需要，可用下述其它佐剂，但不应以任何形式限制可能的佐剂范围。它们具体包括配位剂如EDTA二钠盐或EDTA；抗氧化剂如抗坏血酸、乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯或醋酸α-生育酚；稳定剂如β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫脲、硫代山梨醇、磺基琥珀酸二辛酯钠盐或单硫代丙三醇；或其它辅助剂如月桂酸山梨醇酯、三乙醇胺油酸酯或棕榈酸酯。加入佐剂的量和种类依具体要求而定，通常在约0.0001％至约90％(重量)范围内。
本发明进一步涉及治疗正常眼压性青光眼的眼药组合物，它包含治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐和另一种有疗效的药物，例如，它可以是抗生素，β-阻断剂、钙拮抗剂、麻醉剂、抗炎药、适于治疗眼内压的组合物或另一药物。
本发明同样涉及血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗正常眼压性青光眼的可全身性投药的药物组合物中的用途。
对温血动物，这些药物组合物可以肠内投药，如口服，也可直肠或肠胃外投药，其药理学活性组分可单独使用或与常用药物佐剂合用。药物组合物包含如约0.1％至100％，优选约1％至约60％的活性组分。可肠内或肠胃外及眼内投药的药物组合物可呈单位剂型，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂及安瓿剂。它们用本身已知的方法制备，如用常规的混合、粒化、糖衣、溶解或冷干法。可口服的药物组合物通过结合活性组分与固体载体制得，若需要则粒化所得的混合物并加工混合物或颗粒，若需要或必要，加入适当的佐剂得到片剂或糖衣片核。
适当的载体具体是填料，如糖乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纤维素组合物和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸一氢钙；也可是粘合剂，如淀粉糊如用玉米、小麦、大米或马铃薯粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮；如需要，也可是崩解剂，如上述淀粉及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠。佐剂主要是流动调节剂和润滑剂，如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。供给糖衣片核适当的包衣，若需要，它们是肠耐受性的浓的糖溶液，其中含有可阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；于适当有机溶剂或混合溶剂中的漆溶液；或是用于肠耐受性包衣组合物的适当的纤维素组合物溶液，例如特别使用乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯。为鉴别或标明不同剂量的活性组分，向片剂或糖衣片衣中加入着色剂或颜料。
其它可口服的药物组合物包括由明胶制成的硬胶囊和由明胶和软化剂如甘油或山梨醇制成的封闭软胶囊。硬胶囊包含颗粒式的活性组分，如与填料，如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁和稳定剂(如需要)的混合物。软胶囊的活性组分优选溶解或悬浮于适当液体中，如脂油、液体石蜡或液体聚乙二醇，还可能加入稳定剂。
适当的可直肠投药的药物组合物有如栓剂，它由活性化合物和栓剂基质组成。适当的栓剂基质有如天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇和高级醇。还可用含有活性化合物和基体物质的明胶直肠胶囊，可能的基体物质如为液体甘油三酯、聚乙二醇和石蜡烃。
水溶形式如水溶性盐形式的活性组分的水溶液及活性组分的悬浮液，如适当的油状注射悬浮液，主要适于肠胃外投药，所用的适当的亲脂溶剂或载体有如脂油如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯、或含有增粘剂如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖的水性注射悬浮液，若需要，还要加入稳定剂。
活性组分的剂量取决于各种不同因素，如投药方式、温血动物种类、年龄和/或个体病况。
有两种方法特别适合测定眼血液循环的改善，一种即用分离的眼外动脉的所谓肌组织系统，另一种即用完整分离的眼睛如猪眼的灌注系统。
肌组织测定法即将新鲜眼睛如猪眼的睫状动脉的一小段在显微镜下解剖切成厚2mm的小环(cf.K.Yao et al.Invest.Ophthalmaol.Vis.Sci，32，1791-1798(1991)和M.J.Mulvany，W.Halpern Circ.res.41，19-26(1977))。制备过程中，将组织浸泡在改良的Krebs-Ringer碳酸氢盐溶液中，然后立即将这些小环(直径约200-400μm)置于肌组织系统中。用两根钨丝(直径30和80μm)拉伸一个这样的组织环，钨丝穿过环腔。一根钨丝连在能量传送器上，另一根连到微控制器上以调节肌肉长度。实验中要将组织环浸泡在对照溶液中(37℃；95％O2；5％CO2；PH＝7.4)并于试验前保持平衡45分钟。
逐步拉长组织环，同时每次加入100mM KCl。最佳被动张力的定义为用100mM KCl使组织环达到最大收缩时的张力。对睫状动脉，平均张力为977mg±60mg。该组织的活性残余紧张性定义为最佳被动张力与用10-6摩尔血管舒缓激肽达到最大松驰时的张力之差。相应的张力值为174mg±38mg。
在所有以下实验中，以100mg间隔渐渐拉长上述组织环直到达到最佳值。
真正实验以前应检测该组织环内皮功能的完整性。用3×10-7摩尔的5-羟色胺溶液刺激组织环收缩，实验方法如前所述。然后检测用3×10-7摩尔的血管舒缓激肽是否使收缩的组织环达到完全松驰，若符合此条件，则证明该组织是完整的。
对于分离猪眼的灌注法，小心地除去围绕在眼外肌肉的脂肪组织，制备过程中，将眼球于4℃浸在改良Krebs-Ringer碳酸氢钠溶液中，然后在显微镜下给眼球插上聚乙烯套管(直径600μm)，即穿过普通眼动脉。
此后，眼球就通过聚乙烯套管连到兰根道尔夫氏灌注系统上，制备开始后要以此方式供给眼球过滤充氧的含0.5％白蛋白的Krebs溶液最少1小时。
普通眼动脉的导管插入术既保证了脉络膜和视网膜组织的完全灌注又保证了小眼外肌动脉的完全灌注。将灌注的眼球角膜朝下浸于有玻璃套的控温浴(37℃)中。控温浴的溢流速率(ml/分)相当于眼流速率。试验组合物前，将眼球平衡20分钟。对照实验表明在灌注开始之后所选实验方法的眼流速率保持不变达约120分钟，因此所有试验都在此时间范围内进行。
本发明同样涉及治疗正常眼压性青光眼的方法，它包括对需要此治疗的患者使用治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐。
下面举例说明上述发明；然而它们不以任何方式限制本发明范围。温度用摄氏度表示。
制剂实施例1，2和3含20mg活性化合物如valsartan＝(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-〔2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕胺的溶液可用以下组分制备组合物1)活性组分20.00mg1N NaOH 86.00mg氯化苄烷铵 0.10mg乙二胺四乙酸二钠0.50mg山梨醇 10.00mgNa2HPO4·2H2O 9.91mgK2HPO40.44mg水(纯度注射用)至 1.00ml2)活性组分20.00mg1N NaOH 86.00mg聚乙二醇400 20.00mg氯化苄烷铵 0.10mg乙二胺四乙酸二钠0.50mg山梨醇 6.00mgNa2HPO4·2H2O 9.73mgK2HPO40.43mg水(纯度注射用)至 1.00ml3)活性组分20.00mg1N NaOH 86.00mg聚乙二醇35蓖麻油4.00mg氯化苄烷铵 0.10mg乙二胺四乙酸二钠0.50mg山梨醇 6.00mgNa2HPO4·2H2O 9.91mgK2HPO40.44mg水(纯度注射用)至 1.00ml为此，将组分加入水中并使之溶解。
可用类似方法加工另一AII拮抗剂或其药学上可接受的盐，例如用上例所述方法。
实施例4用肌组织法测定睫状动脉的收缩率在按如上所述证明睫状动脉组织环的内皮功能是完整的之后，组织环的标本先和10-7M血管紧张素II温育(收缩)，再用不同剂量的血管紧张素II拮抗剂Valsartan放松，结果表示如下Valsartan的剂量 相对于100mM KCl的相对收缩率(％)0(空白对照) 27.9±8.7(纯血管紧张素II的作用)10-9M 18.7±2.210-8M 8.1±1.510-7M 5.15±1.610-6M 0.93±0.410-5M 0.9±0.45用Valsartan定量地消除了血管紧张素II对睫状动脉的收缩作用。
实施例5首先将灌注的分离的猪眼如上所述用对照溶液处理，然后用含血管紧张素II(10-6M)的溶液处理。测定血管紧张素作用之后，另外加入以上浓度最高的Valsartan(10-5M)。此法所得的相对眼流速率表示如下活性组分 相对眼流速率的降低(％)空白对照 0.9±2.14血管紧张素II(10-6M)，(AII)24.5±3.05AII+Valsartan(10-5M) 6.82±3.02Valsartan显著降低血管紧张素II降低血液流速的作用。
权利要求
1.血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗正常眼压性青光眼和神经变性过程的药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1的化合物的应用，其中血管紧张素II拮抗剂选自
3.一种治疗正常眼压性青光眼的眼药组合物，它包含治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐。
4.按照权利要求3的眼药组合物，其中血管紧张素II拮抗剂选自权利要求2所定义的化合物。
5.一种治疗正常眼压性青光眼的可全身性投药的组合物，它包含治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐。
6.按照权利要求5的可全身性投药的组合物，其中血管紧张素II拮抗剂选自权利要求2所定义的化合物。
7.正常眼压性青光眼的治疗方法，该方法包括对需要该治疗的患者使用治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐。
8.按照权利要求7的方法，其中血管紧张素II拮抗剂选自权利要求2所定义的化合物。
全文摘要
本发明描述了血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗正常眼压性青光眼和神经变性过程的药物组合物中的用途。
文档编号C07D235/08GK1140409SQ95191505
公开日1997年1月15日 申请日期1995年1月26日 优先权日1994年2月8日
发明者A·赫克斯利, G·马西斯 申请人:希巴-盖吉股份公司