专利名称：治疗青光眼的眼用制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗青光眼的眼用制剂及其制备方法，具体地说是一种主要由虹膜M受体激动剂左沙托烷构成的眼用制剂及其制备方法。
背景技术：
青光眼的临床分类比较复杂，绝大多数无明确的全身或眼部继发性病因，被称为原发性青光眼。原发性青光眼又可分为闭角型和开角型两大类，它们都具有一定的遗传倾向。在我国，闭角型青光眼的病人比较多，其与开角型青光眼的患病比例约为3.7比1。目前，开角型青光眼虽有增加的趋势，但是，闭角型青光眼的患者数量仍然不容乐观。
治疗急性闭角型青光眼的药物主要为胆碱能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂和高渗透剂。胆碱能受体激动剂的经典药物为毛果芸香碱，其作用机理是通过引起睫状肌收缩，牵拉巩膜突并拉紧小梁网，以增加房水外流。碳酸酐酶抑制剂有乙酰唑胺与醋甲唑胺，醋甲唑胺又名尼目克司，其作用机理是直接降低睫状上皮的碳酸酐酶，从而减少房水的生成。其中，碳酸酐酶抑制剂属于磺胺类衍生物，其口服或静脉注射制剂常用来治疗青光眼急性发作的病情，例如急性闭角型青光眼。但是，由于碳酸酐酶抑制剂对患者会产生明显的副作用，易导致肾结石，因而不宜长期使用，它仅用来治疗用其它抗青光眼药物治疗后眼压仍不能控制的慢性患者。而胆碱能受体激动剂的经典药物毛果芸香碱对闭角型青光眼的治疗效果较好，在传统的治疗中应用的比较广泛，至今已有逾百年的历史，但是，它同样存在副作用较大的缺点。因此，开发降压效果好，副作用小的治疗闭角型青光眼的药物可以提高青光眼的治疗效果，减少药物副作用的产生，为广大青光眼患者送去福音。
发明内容本发明的目的在于克服现有治疗青光眼药物的不足，提供一种使用剂量小、不良反应少、疗效明显、使用方便的治疗青光眼的眼用制剂；本发明的另一个目的在于提供一种治疗青光眼眼用制剂的制备方法。
本发明治疗青光眼的眼用制剂采用左沙托烷为主要起效成分，其化学名称为左旋3α-烷酰氧基-6β-烷酰氧基莨菪烷。该化合物是上海交通大学医学院自主研发的新型化学实体，其制备工艺见中国专利CN1098850，为方便表述上海交通大学医学院将其命名为左沙托烷。左沙托烷具有化学结构明确、性质稳定、合成简便、来源充足、成本相对较低的优点，实验表明重量百分比0.06％的左沙托烷水溶液对虹膜M受体具有较强的激动作用，降眼压疗效明显优于传统老药2％的毛果芸香碱，效价强度为其33倍以上，视力恢复程度较好，不良反应小。左沙托烷除强烈激动睫状体M胆碱受体、增加房水排出、降低眼压外，还具有直接保护视神经的作用。
本发明治疗青光眼的眼用制剂，主要成分为左沙托烷，辅助成分可采用医用亲水高分子材料、水溶性渗透压调节剂、pH值调节剂、保湿剂和抑菌剂。所述的亲水高分子材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、透明质酸纳、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟甲基纤维素钠(CMC)中的一种或并用其中的两种；所述的渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠、山梨醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或并用其中的两种；所述的pH值调节剂为磷酸盐缓冲系统、硼酸盐缓冲系统、醋酸盐缓冲系统、或枸橼酸盐缓冲系统中的一种；所述的保湿剂为丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一种或两种；所述的抑菌剂为抗微生物剂，是苯甲醇、汞盐、硫柳汞、洗必泰、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸乙酯中的一种或并用其中的两种。
本发明治疗青光眼的眼用制剂含有的亲水性高分子材料羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、透明质酸钠对眼睛有润滑作用，对泪膜有稳定作用；含有的保湿剂甘油具有滋润作用；这些作用对治疗某些眼科疾病，如眼干症是有益的。本发明中还含有的pH值调节剂，它有利于主效药左沙托烷的贮存。
治疗青光眼的眼用制剂，由重量百分比为0.03～0.12％的虹膜M受体激动剂左沙托烷、0.01～0.3％的透明质酸钠、0.05～5％的羟丙基甲基纤维素、0.1～1％氯化钠、0.02～10％甘露醇、以及眼用制剂中常规用量的保湿剂、抑菌剂以及pH值调节剂混匀制成。
本发明治疗青光眼眼用制剂的制备方法含有以下步骤按重量百分比秤取亲水性高分子材料，在搅拌状态下分散于pH值调节剂中溶解，放置过夜使其充分溶胀溶解，再按配比加入左沙托烷、水溶性渗透压调节剂、保湿剂、抑菌剂混匀后制得；用以上方法制备眼用制剂的组分为取重量百分比为0.03～0.12％的左沙托烷、0.01～0.3％的透明质酸钠、0.05～5％的羟丙基甲基纤维素、0.1～1％氯化钠、0.02～10％甘露醇、以及眼用制剂中常规用量的抑菌剂、水溶性辅剂以及pH值调节缓冲剂混匀制成；所述的亲水高分子材料为羟丙基甲基纤维素、透明质酸纳、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟甲基纤维素钠中的一种或并用其中的两种；所述的水溶性渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠、山梨醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或并用其中的两种；所述的pH值调节剂为磷酸盐缓冲系统、硼酸盐缓冲系统、醋酸盐缓冲系统、或枸橼酸盐缓冲系统中的一种；所述的保湿剂为丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一种或两种；所述的抑菌剂为抗微生物剂，是苯甲醇、汞盐、硫柳汞、洗必泰、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸乙酯中的一种或并用其中的两种。
本发明治疗青光眼的眼用制剂与现有药物相比，具有使用剂量小，不良反应少，降眼压效果好的优点；另外，细胞学实验表明，本发明的眼用制剂具有直接的视神经保护作用，是目前治疗高眼压及青光眼的一种较为理想的药物，且该眼用制剂和制备方法具有制备工艺简单、稳定性佳、便于贮存、使用方便的优点。
具体实施方式以下提供本发明治疗青光眼的眼用制剂的四个实施例。但本发明不限于以下所述的实施例。
实施例1取重量百分比为0.5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，在搅拌状态下分散于pH 5.8的磷酸盐缓冲系统中溶解，放置过夜使其充分溶胀溶解，再加入重量百分比为0.03％的左沙托烷、0.8％氯化钠、10％的丙三醇、0.05％的苯扎溴胺，混匀，制得本发明的眼用制剂。
实施例2取重量百分比为1％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，在搅拌状态下分散于pH 6.2的枸橼酸盐缓冲系统中溶解，放置过夜使其充分溶胀溶解，再加入重量百分比为0.06％的左沙托烷、0.8％氯化钠、10％的丙三醇、0.01％的对羟基苯甲酸乙酯，混匀，制得本发明的眼用制剂。
实施例3取重量百分比为0.1％的透明质酸钠，在搅拌状态下分散于pH6.8的磷酸盐缓冲系统中溶解，放置过夜使其充分溶胀溶解，再加入重量百分比为0.12％的左沙托烷、5％的甘露醇、6％的丙三醇、0.5％的苯扎溴胺，混匀，制得本发明的眼用制剂。
实施例4取重量百分比为2％的羟甲基纤维素钠(CMC)，在搅拌状态下分散于pH6.5的磷酸盐缓冲系统中溶解，放置过夜使其充分溶胀溶解，再加入重量百分比为0.12％的左沙托烷、0.8％的氯化钠、0.5％丙三醇、0.01％的对羟基苯甲酸乙酯，混匀，制得本发明的眼用制剂。
眼刺激性实验用本发明实施例1至4制得的眼用制剂滴入家兔的左眼，同时给家兔的右眼滴入生理盐水进行对照实验，连续给药10天，记录刺激反应。根据眼刺激性评价标准，无袭击范围为0～3.00。本实验分值均在此范围内，实验表明本发明的眼用制剂对家兔眼睛无刺激性。
眼压降压实验分别采用水负荷和玻璃体内注射法制造家兔高眼压模型，然后给实验家兔的眼睛滴入本发明实施例1至4制得的眼用制剂，同时设立家兔的用药空白对照组和使用匹罗卡品的对照组，观察各组实验家兔眼压降压的效果。实验结果表明本发明的眼用制剂与匹罗卡品的疗效相当，但本发明的眼用制剂用量小，不良反应小。实验证明本发明实施例1至4制得的眼用制剂具有较好的降眼压的效果。
本发明治疗青光眼的眼用制剂有望开发成为治疗青光眼的新药并申报国家一类新药。
权利要求
1.治疗青光眼的眼用制剂，含有药用辅助成分亲水高分子材料、水溶性渗透压调节剂、pH值调节缓冲剂、保湿剂、抑菌剂，其特征在于，眼用制剂的主要成分为左沙托烷，其组分为由重量百分比为0.03～0.12％的左沙托烷、0.01～0.3％的透明质酸钠、0.05～5％的羟丙基甲基纤维素、0.1～1％氯化钠、0.02～10％甘露醇、以及眼用制剂中常规用量的抑菌剂、水溶性辅剂以及pH值调节剂混匀制成；所述的亲水高分子材料为羟丙基甲基纤维素、透明质酸纳、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟甲基纤维素钠中的一种或并用其中的两种；所述的渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠、山梨醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或并用其中的两种；所述的pH值调节剂为磷酸盐缓冲系统、硼酸盐缓冲系统、醋酸盐缓冲系统、或枸橼酸盐缓冲系统中的一种；所述的保湿剂为丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一种或两种；所述的抑菌剂为抗微生物剂，是苯甲醇、汞盐、硫柳汞、洗必泰、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸乙酯中的一种或并用其中的两种。
2.根据权利要求1所述的治疗青光眼的眼用制剂，其特征在于，由重量百分比为0.03％的左沙托烷、0.5％的羟丙基甲基纤维素、0.8％氯化钠、10％的丙三醇、0.05％的苯扎溴胺，在pH 5.8的磷酸盐缓冲系统中混匀制成。
3.根据权利要求1所述的治疗青光眼的眼用制剂，其特征在于，由重量百分比为0.06％的左沙托烷、1％的羟丙基甲基纤维素、0.8％氯化钠、10％的丙三醇、0.01％的对羟基苯甲酸乙酯，在pH 6.2的枸橼酸盐缓冲系统中混匀制成。
4.根据权利要求1所述的治疗青光眼的眼用制剂，其特征在于，由重量百分比为0.12％的左沙托烷、0.1％的透明质酸钠、5％的甘露醇、6％的丙三醇、0.5％的苯扎溴胺、在pH6.8的磷酸盐缓冲系统中混匀制成。
5.根据权利要求1所述的治疗青光眼的眼用制剂，其特征在于，由重量百分比为0.12％的左沙托烷、2％的羟甲基纤维素、0.8％的氯化钠、0.5％丙三醇、0.01％的对羟基苯甲酸乙酯、在pH6.5的磷酸盐缓冲系统中混匀制成。
6.治疗青光眼的眼用制剂的制备方法，其特征在于含有以下步骤按重量百分比秤取亲水性高分子材料，在搅拌状态下分散于pH值调节剂中溶解，放置过夜使其充分溶胀溶解，再按配比加入左沙托烷、水溶性渗透压调节剂、保湿剂、抑菌剂混匀后制得；眼用制剂的组分为取重量百分比为0.03～0.12％的左沙托烷、0.01～0.3％的透明质酸钠、0.05～5％的羟丙基甲基纤维素、0.1～1％氯化钠、0.02～10％甘露醇、以及眼用制剂中常规用量的抑菌剂、水溶性辅剂以及pH值调节缓冲剂混匀制成；所述的亲水高分子材料为羟丙基甲基纤维素、透明质酸纳、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟甲基纤维素钠中的一种或并用其中的两种；所述的水溶性渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠、山梨醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或并用其中的两种；所述的pH值调节缓冲剂为磷酸盐缓冲系统、硼酸盐缓冲系统、醋酸盐缓冲系统、或枸橼酸盐缓冲系统中的一种；所述的保湿剂为丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一种或两种；所述的抑菌剂为抗微生物剂，是苯甲醇、汞盐、硫柳汞、洗必泰、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸乙酯中的一种或并用其中的两种。
7.根据权利要求6所述的治疗青光眼的眼用制剂的制备方法，其特征在于眼用制剂的组分为由重量百分比为0.03％的左沙托烷、0.5％的羟丙基甲基纤维素、0.8％氯化钠、10％的丙三醇、0.05％的苯扎溴胺，在pH 5.8的磷酸盐缓冲系统中混匀制成。
8.根据权利要求6所述的治疗青光眼的眼用制剂，其特征在于眼用制剂的组分为由重量百分比为0.06％的左沙托烷、1％的羟丙基甲基纤维素、0.8％氯化钠、10％的丙三醇、0.01％的对羟基苯甲酸乙酯，在pH 6.2的枸橼酸盐缓冲系统中混匀制成。
9.根据权利要求6所述的治疗青光眼的眼用制剂，其特征在于眼用制剂的组分为由重量百分比为0.12％的左沙托烷、0.1％的透明质酸钠、5％的甘露醇、6％的丙三醇、0.5％的苯扎溴胺、在pH6.8的磷酸盐缓冲系统中混匀制成。
10.根据权利要求6所述的治疗青光眼的眼用制剂，其特征在于眼用制剂的组分为由重量百分比为0.12％的左沙托烷、2％的羟甲基纤维素、0.8％的氯化钠、0.5％丙三醇、0.01％的对羟基苯甲酸乙酯、在pH6.5的磷酸盐缓冲系统中混匀制成。
全文摘要
本发明治疗青光眼的眼用制剂，由重量百分比为0.03～0.12％的左沙托烷、0.01～0.3％的透明质酸钠、0.05～5％的羟丙基甲基纤维素、0.1～1％氯化钠、0.02～10％甘露醇、以及眼用制剂常规用量的保湿剂、抑菌剂以及pH值调节剂混匀制成。本发明治疗青光眼眼用制剂的制备方法含有以下步骤按重量百分比秤取亲水性高分子材料，在搅拌状态下分散于pH值调节缓冲剂中溶解，放置过夜使其充分溶胀溶解；再加入左沙托烷、渗透压调节剂、保湿剂、抑菌剂混匀后制得。本发明的眼用制剂具有使用剂量小，不良反应少，疗效好的优点，此外，还具有制取工艺简单、稳定性好、便于贮存、使用方便的优点。
文档编号A61P27/00GK101045056SQ20071004040
公开日2007年10月3日 申请日期2007年4月30日 优先权日2007年4月30日
发明者陈红专, 冯雪梅, 杨丽敏, 陆阳, 朱亮, 崔永耀 申请人:上海交通大学医学院