专利名称：一种胰岛素原c肽的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合，更具体地说，本发明涉及胰岛素原c肽联
合胰岛素治疗糖尿病肾病的应用。
背景技术：
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，引起其发生的主要原因是糖代谢紊
乱。糖尿病肾病(DN)，是糖尿病的常见严重微血管并发症之一，临床主 要表现为蛋白尿、肾功能减退，后期可出现尿毒症，己成为终末期肾病的 第一病因。糖尿病是一种常见的代谢紊乱性疾病，其早期出现的肾脏高灌 注、高滤过、高压力的病理改变不仅是糖尿病肾病发生、发展的重要原因， 也是各种病因所致慢性肾功能不全得以进展的一个主要因素，因此阻断这 一病理变化不但有利于防治糖尿病肾病，也有助于治疗慢性肾功能不全。 ACEI和ARB目前已经能够有效治疗糖尿病肾病，但临床研究表明ACEI和 ARB分别在治疗I型和II型糖尿病肾病中疗效明确；但不管是对I型或是 II型糖尿病肾病，ACEI和ARB的作用机制都仅是通过阻断肾素血管紧张 素系统达到治疗效果，并不能有效地阻断其他发病环节。因此，对于糖尿 病肾病而言，需要针对多个发病环节进行综合治疗。而且大量临床试验表 明其的副作用危害不容忽视，限制了其进一步使用范围。由于糖尿病肾病
发病机制复杂，并非适用于所有糖尿病人，因此需要一批作用机理不同、类别不同的药物，从不同途径进行治疗以满足临床治疗的需求。而胰岛素 原(^肽可通过激活^+-1(+41 356，增加细胞内Ca2+浓度，来激活内皮一 氧化氮合成酶，由此产生其药理作用。表现为可通过N0机制扩张肌肉血 管，增加糖尿病人的前臂血流量。其通过生理调控机制达到疗效的作用机 理，为糖尿病肾病的治疗提供了一种新的途径，填补了此方面的空白。
胰岛素原C肽(C-p印tide)是胰岛素原分子中连接胰岛素A链与B 链的连接肽，由31个氨基酸组成，是胰岛素原转变为胰岛素过程中的裂 解产物，与胰岛素等分子从P细胞分泌。胰岛素原C肽作为内源性物质，
胰岛素原C肽副作用小，安全性好。胰岛素原c肽是人胰岛e细胞分泌的
由31个氨基酸组成的多肽，是人体内天然存在的物质，因此不存在ARB 和AcEI那样的副作用，安全性好；同时，其作用机制与ARB和AcEI完全 不同，通过生理调控机制达到其疗效，因而在治疗糖尿病肾病中有着重要 的意义。胰岛素原C肽具有广泛的药理作用，包括胰岛素原C肽对于糖 代谢紊乱的作用，，胰岛素原C肽对于脂代谢紊乱的作用，胰岛素原C肽 对于血管活性物质的作用，胰岛素原C肽对于高血压的作用；由此可见胰 岛素原C肽通过激活PKCe从而激活Na+-K+-ATP酶、调节脂代谢、激活 N0合成酶，提高组织NO含量以及降压等综合作用机制起到保护肾脏，阻 断糖尿病肾病发展进程的作用。
我们已经完成了胰岛素原C肽联合胰岛素用药对糖尿病肾病大鼠的影 响试验。药效学研究结果表明，给予高、中、低剂量胰岛素原C肽联合胰 岛素能明显改善机体代谢，显著减少肾脏肥大，降低血糖和果糖胺水平， 调节血清甘油三酯和胆固醇水平，改善糖代谢和脂代谢的紊乱，同时能降低血肌酑、尿素氮、尿酸和肌酐清除率、U-TP排泄率、U-ALB排泄率和尿 糖排泄率水平，同时能显著降低血浆肾血流量(RPF)、肾小球滤过率(GFR)、 滤过分数FF和肾血管阻力，减少尿钠排泄UNaV，使糖尿病大鼠肾病肥大 和肾小球高滤过的状态得到了明显的改善，随着肾脏血流动力学的改善， 肾功能也得到恢复，同时能改善肾小球病理性的改变，改善自由基代谢的 异常和血液流变状态，减少EDLF的释放，提高Na+-K+-ATPase的活性， 改善微循环障碍，使糖尿病肾病的症状得到明显的改善，从而使糖尿病大 鼠的肾脏得到保护作用，防止或延缓糖尿病肾脏的病理学进展。安全性试 验表明，动物一般药理、急毒、长毒、生殖毒性、致突变、致畸、局部刺 激性、免疫原性等安全性研究尚未发现严重不良反应发生，表明本品具有 很好的安全性，毒性试验数据满足临床方案要求。药动学参数显示其半衰 期较长，提示其能减少临床用药次数，这对临床治疗依从性极为有利。
因此，本领域，我们可以看出胰岛素原C肽作为生理调控机制药物填 补了该类治疗药的空白，对其的进一步研究也正成为糖尿病治疗这一世界 性课题的研究热点和前沿。
发明内容
本发明提供了一种治疗糖尿病肾病的药物组合。本发明设计的药物组 合为胰岛素原C肽与胰岛素的含量为胰岛素原C肽为0. lmg 1. 0mg/kg 体重，胰岛素为0.5 1.5U/mg体重。通过皮下注射使用，对患者的糖尿 病肾病病情的缓解起到非常好作用。
本发明的目的就是提供一种治疗糖尿病肾病的药物组合。在本发明的第一个方面，就是提供了一种治疗糖尿病肾病的药物组
合，其特征在于，其主要有效成分为胰岛素原c肽。
在本发明的一个优选例中，胰岛素原C肽的剂量范围是0. lmg 0. 2mg/kg体重。
在本发明的另一个优选例中，其特征在于，胰岛素原C肽作为治疗糖 尿病肾病的药物时，是联合胰岛素进行使用的。此时胰岛素的用量为 0. 5 1. 5U/mg体重。
具体实施例
以链尿佐菌素制备糖尿病大鼠模型，采用皮下注射胰岛素原C肽联合 胰岛素(0.8mg/kg胰岛素原C肽+0. 5-1. 5U胰岛素、0. 4mg/kg胰岛素原C 肽+0. 5-1.5U胰岛素、0.2mg/kg胰岛素原C肽+0.5-1. 5U胰岛素)治疗。 定期取血测定TC、 TG 、 FMN、 T-P、 ALB、 BUN、 Crea、 UA、 SOD、 MDA、 NO、 NOS和PT、 APTT、 TT、 AT3和取尿测定U-GLU、 U-TP、 U-ALB等生化指标， 给药结束后，进行肾脏血流动力学测定和肾脏病理形态学分析，观察胰岛 素原C肽对糖尿病大鼠血尿生化指标、肾脏血流动力学和胰腺、肾脏病理 形态学的影响。
试验结果发现，糖尿病肾病模型对照组大鼠精神萎靡，反应迟钝，毛 竖无光泽，动作迟缓，弓背蜷体，尾部粘稠，出现多食多饮多尿，体重显 著降低(P〈0. 01)。连续8周给予高(O. 8mg/kg胰岛素原C肽)、中(O. 4mg/kg 胰岛素原C肽)、低(0.2mg/kg胰岛素原C肽)剂量联合胰岛素组和胰岛 素对照组的糖尿病肾病大鼠精神状况、反应、毛色等体症得到显著改善，体重明显增加(P<0.01)，采食量、饮水量和尿量明显减少(P<0.05， P〈0.01)o
生化指标测定结果发现(1)模型对照组糖尿病大鼠的血糖(GLU) 和果糖胺(FMN)水平显著升高(P〈0.01)，连续8周给予高、中、低剂量 胰岛素原C肽联合胰岛素后糖尿病大鼠的血糖(GLU)和果糖胺(FMN)水 平显著降低(P〈0.0D。 (2)模型对照组糖尿病大鼠甘油三酯(TG)及血 总胆固醇(TC)水平明显升高(P〈0.01)，连续8周给予高、中、低剂量 胰岛素原C肽联合胰岛素后糖尿病大鼠甘油三酯(TG)及血总胆固醇(TC) 水平显著降低(P〈0.01)。 (3)模型对照组糖尿病大鼠的血肌酑(Scr)、 尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、肾小球肌酐清除率(Ccr)水平显著升高(P〈0. 01)， 连续8周给予高、中、低剂量胰岛素原C肽联合胰岛素后糖尿病大鼠血肌 酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、肾小球肌酐清除率(Ccr)水平显 著降低(P<0. 05， P〈0. 01)。 (4)模型对照组糖尿病大鼠的血清总蛋白(T-P) 和血清白蛋白(ALB)水平显著降低(P<0.01)， U-TP排泄率、U-ALB排泄 率和尿糖排泄率水平明显提高(P<0.01)，连续8周给予高、中、低剂量 胰岛素原C肽联合胰岛素后糖尿病大鼠的血清总蛋白、血清白蛋白水平明 显提高(P<0.05， P<0.01)， U-TP排泄率、U-ALB排泄率和尿糖排泄率水 平显著下降(P〈0.05， P〈0. 01)。 (5)模型对照组凝血酶原时间(PT)、激 活的部分凝血酶原时间(APTT)和凝血酶时间(TT)明显縮短，血清MDA、 NO和NOS显著升高(P〈0.01)，血清中SOD水平显著降低(P<0. 01);连续 8周给予高、中、低剂量胰岛素原C肽联合胰岛素后糖尿病大鼠的MDA、 NO和NOS显著降低(P<0.01)，升高血清SOD酶活性(P〈0.01)，延长凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间(APTT)和凝血酶时间(TT) (P<0. 05， P〈0. 01);
(6)模型对照组糖尿病大鼠的肾皮质Na+-K+-ATPaSe活性水平明显降低， 连续8周给予高、中、低剂量胰岛素原C肽联合胰岛素后糖尿病大鼠的 Na+-K+-ATPase活性水平显著提高(P〈0. 05)。
肾脏血流动力学试验发现，模型对照组糖尿病大鼠的肾脏/体重比值 增加，肾小球滤过率(GFR)、血浆肾血流量(RPF)、滤过分数(FF)及肾 血管阻力(RVR)和尿钠排泄(UNaV)明显升高(P<0.05， P〈0.0D，连续 8周给予高、中、低剂量胰岛素原C肽联合胰岛素后糖尿病大鼠的肾脏/ 体重比值明显减少，肾小球滤过率(GFR)、血浆肾血流量(RPF)、滤过分 数(FF)及肾血管阻力(證)和尿钠排泄(UNaV)水平显著降低(P<0.05， P〈0. 01)。
肾脏病理组织学研究发现，模型对照组糖尿病大鼠的肾小球截面积、 肾小球体积显著增加(P<0.01)，囊腔面积和囊腔面积/肾小球截面积比值 减少(P〈0.01);连续8周给予高、中、低剂量胰岛素原C肽联合胰岛素 后糖尿病大鼠的肾小球截面积、肾小球体积明显减少(P<0.01)、囊腔面 积和囊腔面积/肾小球截面积比值明显增加(P<0.05， P〈0.01)。
以上试验结果表明，给予高、中、低剂量胰岛素原C肽联合胰岛素能 明显改善机体代谢，显著减少肾脏肥大，降低血糖和果糖胺水平，调节血 清甘油三酯和胆固醇水平，改善糖代谢和脂代谢的紊乱，同时能降低血肌 酐、尿素氮、尿酸和肌酐清除率、U-TP排泄率、U-ALB排泄率和尿糖排泄 率水平，同时能显著降低血浆肾血流量(RPF)、肾小球滤过率(GFR)、滤 过分数FF和肾血管阻力，减少尿钠排泄UNaV，使糖尿病大鼠肾病肥大和肾小球高滤过的状态得到了明显的改善，随着肾脏血流动力学的改善，肾 功能也得到恢复，同时能改善肾小球病理性的改变，改善自由基代谢的异 常和血液流变状态，减少EDLF的释放，提高Na+-K+-ATPase的活性，改 善微循环障碍，使糖尿病肾病的症状得到明显的改善，从而使糖尿病大鼠 的肾脏得到保护作用，防止或延缓糖尿病肾脏的病理学进展。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇 文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授
内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形 式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种药物组合，其特征在于，其主要成分为胰岛素原C肽。
2. 如权利要求l所述，其特征在于，胰岛素原C肽的剂量范围是 0. lmg 0. 2mg/kg体重。
3. 如权利要求l所述，其特征在于，胰岛素原C肽作为治疗糖尿 病肾病的药物时，是联合胰岛素进行使用的。
全文摘要
本发明提供了胰岛素原C肽作为主要成分的药物组合。该药物组合在治疗糖尿病肾病方面具有以下优点a)联合胰岛素治疗糖尿病肾病效果明显；b)生理调控机制药物，作用机理独特。本发明的优点是利用胰岛素原C肽联合胰岛素治疗糖尿病肾病具有副作用小，安全性好和更经济的优势。
文档编号A61P13/12GK101297963SQ20071004036
公开日2008年11月5日 申请日期2007年4月30日 优先权日2007年4月30日
发明者桦 严, 军 任, 徐彦珅, 潘经淼, 黄阳滨 申请人:上海新生源医药研究有限公司