一种胰岛素增敏剂的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明是有关于一种胰岛素增敏剂的制备工艺，更具体地说是一种利用甲基磺酰 氯活化羟基的胰岛素增敏剂的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 近年来，国内外糖尿病患者正在以惊人的速度逐年增加，该病已被列为继心脑血 管、癌症之后的严重危害人类健康的三大疾病。其中2型糖尿病占糖尿病病例的90%以上， 这种代谢异常急病的特征是高血糖，并会引起精神病、肾病、视网膜病、高三酰甘油血症、肥 胖和其他心血管病等代谢综合症。
[0003] 2型糖尿病的治疗药物包括有磺酰脲类或双胍类药物。但是服用磺酰脲类药物效 率不高，且存在诸多副作用，例如导至低血糖症和肥胖。服用双胍类药物则会导致乳液酸毒 症、呕吐和腹泻等副作用。因此对2型糖尿病来说，研制一种可控制血糖浓度又没有较大副 作用的药剂具有重要意义。
[0004] 近年来，另一类名为噻唑烷二酮类的化合物通过提高胰岛素敏感性而具有降血糖 的作用，它不促使胰脏分泌胰岛素，也不会引起不希望的低血糖，即便是增加剂量也是如 此。噻唑烷二酮是PPARY的激活剂，它通过诱发和调节脂肪细胞的分化来产生上述效果。 这类激活PPARy的化合物在临床上已经证明能用于治疗2型糖尿病。PPARy的激活和葡 萄糖代谢的确切联系还没有完全显明。其起链接作用的是肪组织而不是肌肉细胞中的自由 脂肪酸。通过它激活PPAR γ，继而产生脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运蛋白和乙酰辅酶A合成 酶。由于底物竞争和代谢路径补偿，这反过来会显着降低血浆中自由脂肪酸的浓度，从而实 现从脂肪酸的氧化到葡萄糖的氧化的转换。
[0005] 葡萄糖的氧化主要发生在处于高代谢状态的组织如骨骼肌中，这就会降低这些组 织对胰岛素的抵抗力。另外，激活PPARY能调节控制葡萄糖能量平衡的一些基因，这也将 会使血糖浓度降低。尽管噻唑烷二酮类是很好的抗2型糖尿病制剂，但其严重的副作用如 心脏增生肥大、血液稀释和肝毒已限制了它的临床应用。
[0006] 据报道，在美国和日本已发生了多起因药物对肝脏有害而导致肝损伤或致死的事 件。另外，选择性PPAR γ配体促使脂肪细胞分化和白色脂肪堆积，因而导致肥胖的发生。肥 胖与2型糖尿病密切相关，它既能诱发2型糖尿病，也会因2型糖尿病而产生。这些不良后 果最终会损害机体对胰岛素的敏感性。因此，2型糖尿病患者需要一种安全有效的制剂来治 疗该病，这种制剂应具有双重活性，既可提高机体对胰岛素的敏感性，又可通过调节自由脂 肪酸和甘油三酯的含量降低白色脂肪的沉积。
[0007] PPARy是核受体超家族中的一员，它主要在脂肪组织中表达。这个家族中的另一 个成员PPARa主要在肝脏组织中表达，能被一类叫fibrates的配体激活并产生降低甘油 三酯和胆固醇含量的作用。
[0008] PPAR α能刺激过氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，从而减少血液中的脂肪酸 含量最近有报道指出，PPAR δ作为脂代谢的调节者有广泛的"燃烧"脂肪的作用。体外实验 中，在脂肪和骨骼肌细胞中激活PPAR δ有助于脂肪酸的氧化和利用。在PPARa表达量很 低的脂肪组织中，激活PPAR δ可以特异地诱导与脂肪酸氧化和能量消耗相关基因的表达， 从而达到改善脂类含量和减肥的效果。更重要的是，这些激活了 PPARS的动物对高脂饮食 和遗传因素（Lepr(db/db))诱导的肥胖都有完全的抵抗作用。在用PPARS激活剂短暂处 理L印r(db/db)小鼠后可使堆积的脂肪消耗，而PPARS缺陷的小鼠用高脂饮食处理则会造 成肥胖？?八1?€1、？?41?丫和？?41^均与维甲酸乂受体形成异二聚体。1?1?^^41?异二聚体因 此也在控制细胞糖、脂平衡和脂肪细胞分化方面起了重要作用。
[0009] 已有报道表明，一些新的化合物包括PPARy的激活剂和PPARa /PPARy的双激 活剂在预防和治疗人和动物的代谢综合症方面有很好的效果（W000/08002，W001/57001A1， US6054453, EP088317B1，W097/25042, W002/26729A2 和 US6353018B1)。因此，筛选新的具 有PPARa、PPARy和PPAR δ激活剂性能的化合物对代谢异常疾病的综合治疗有非常重要 的意义。这些代谢异常疾病包括糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血 糖、高胆固醇、动脉周样硬化、冠心病和其他心血管病等代谢综合症。
[0010] 然而，在中国公告专利第CN1562970A号揭露具有优异降糖降酯活性的芳烷基 氨基酸PPAR全激活剂，所披露的制备工艺，当利用1，2-二溴乙烷与2-(1-甲基-3-氧 代-3-(4-氟苯基）丙烯胺）-3-(4-羟基苯基）-丙酸甲酯制备2-(1-甲基-3-氧 代-3-(4-氟苯基）丙烯胺）-3-(4-(2-溴乙氧基）苯基）-丙酸甲酯时，其用量达到10当 量，且其收率相极低（27% )，也就表示上述此篇文献所披露的制备工艺缺乏工业化生产的 实际应用价值。
【发明内容】
[0011] 基于上述需求，本发明的主要目的提供一种利用2-(4-氟苯甲酰基）环己酮做为 原料，并利用甲基磺酰氯活化羟基，以提高原料的使用率以及最终产物的产率。
[0012] 为达上述目的，本发明采用一种胰岛素增敏剂的制备工艺，其步骤包括：（1)将 2-(4-氟苯甲酰基）环己酮、L-酪氨酸甲酯、二氧六环和甲苯混合，并通入氮气于混合液 中进行合成反应，于反应完成之后得到第一反应中间物。接着，对第一反应中间物进行蒸 馏程序，再于第一反应中间物加入苯甲醚及浓度为10%的钯/碳并进行回流反应，以得到 第一产物，其为黄色油状物2-[2- (4-氟苯甲酰基）苯胺]-3- (4-羟基苯基）-丙酸甲酯， 收率为45% ; (2)将第一产物与二氯甲烷混合形成混合液，并将混合液的温度冷却至3度 至8度，再将甲基磺酰氯及吡啶加入混合液进行合成反应，以得到第二反应中间物，接着 对第二反应中间物进行蒸馏以去除第二反应中间物所包含的二氯甲烷，而得到第二产物， 2-[2-(4_氟苯甲酰基）苯胺]-3-(4-甲磺酯基苯基）-丙酸甲酯，收率为95% ; (3)将第 二产物加入四氢呋喃及1，2-二溴乙烷混合，且于温度45°C -55°C之间进行合成反应，以得 到第三反应中间物，再利用水将所述第三反应中间物稀释以析出第三产物，2-[2-(4_氟苯 甲酰基）苯胺]-3-[4-(2-溴乙氧基）苯基]-丙酸甲酯；以及（4)将第三产物、盐类、氯化 亚铜、咔唑、8-羟基喹啉及二甲亚砜混合，并将反应温度提高至115°C -120°C进行合成反 应，并得到第四反应中间物，再用水对第四反应中间物进行稀释，再利用乙酸乙酯对已稀释 的第四反应中间物进行萃取以得到萃取液，再利用蒸馏除去萃取液所包含的乙酸乙酯，以 得到第四产物，2-[2-(4_氟苯甲酰基）苯胺]-3-[4-(2-咔唑基乙氧基）苯基]-丙酸甲 酯，其收率为47%，藉由本发明所披露的制备工艺，于步骤（4)，2-[2-(4_氟苯甲酰基）苯 胺]-3-[4-(2-溴乙氧基）苯基]-丙酸甲酯与咔唑的对接中，是利用新的制备工艺，而提高 了最后产物的收率，同时可以避免新型胰岛素增敏剂西格列羧的合成反应如同中国公告专 利第CN1562970A号中所披露的酯容易水解的情况发生。
【具体实施方式】
[0013] 实施例1:制备2-[2-(4_氟苯甲酰基）苯胺]-3-(4-羟基苯基）-丙酸甲酯
[0014]
【主权项】
1. 一种胰岛素增敏剂的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括以下步骤： (1) 将2-(4-氟苯甲酰基）环己酮、L-酪氨酸甲酯、二氧六环和甲苯混合，并通入惰性 气体进行合成反应，以得到第一反应中间物，对所述第一反应中间物蒸馏之后，加入苯甲醚 及钯/碳于所述第一反应中间物混合后再进行回流反应，以得到第一产物； (2) 将所述第一产物与二氯甲烷混合以形成混合液，并将所述混合液的温度冷却至3 度至8度，再将甲基磺酰氯及吡啶加入所述混合液进行合成反应，以得到第二反应中间物， 对所述第二反应中间物进行蒸馏以去除所述第二反应中间物所包含的所述二氯甲烷，以得 到第二产物； (3) 将所述第二产物加入四氢呋喃、及1，2-二溴乙烷混合，于温度45°C _55°C之间进行 合成反应，以得到第三反应中间物，再利用水将所述第三反应中间物稀释以析出第三产物； 以及 (4) 将所述第三产物、盐类、氯化亚铜、咔唑、8-羟基喹啉及二甲亚砜混合并将反应温 度提高至115°C _120°C以进行合成反应，并得到第四反应中间物，再用水对所述第四反应 中间物进行稀释，再利用乙酸乙酯对已稀释的所述第四反应中间物进行萃取以得到萃取 液，再利用蒸馏除去所述萃取液所包含的所述乙酸乙酯，以得到第四产物。
2. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，于步骤（1)所述惰性气体为氮气。
3. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述第一产物为2-[2-(4_氟苯甲酰 基）苯胺]-3-(4-羟基苯基）-丙酸甲酯。
4. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述第二产物为2-[2-(4_氟苯甲酰 基）苯胺]-3-(4-甲磺酯基苯基）-丙酸甲酯。
5. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述第三產物為2-[2-(4_氟苯甲酰 基）苯胺]-3_[4-(2-溴乙氧基）苯基]-丙酸甲酯。
6. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，于步骤（4)所述盐类为碳酸钾。
7. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述第四產物為2-[2-(4_氟苯甲酰 基）苯胺]-3-[4-(2-咔唑基乙氧基）苯基]-丙酸甲酯。
【专利摘要】一种胰岛素增敏剂的制备工艺，包括:2-(4-氟苯甲酰基)环己酮、L-酪氨酸甲酯、二氧六环和甲苯混合，通入氮气反应，再进行蒸馏程序，加入苯甲醚及钯/碳进行反应，得到第一产物。第一产物与二氯甲烷混合，将甲基磺酰氯及吡啶加入反应，蒸馏去除二氯甲烷，得到第二产物。第二产物、四氢呋喃及1,2-二溴乙烷混合反应，利用水稀释得到第三产物。第三产物、盐类、氯化亚铜、咔唑、8-羟基喹啉及二甲亚砜混合反应，用水稀释及乙酸乙酯萃取，蒸馏除去乙酸乙酯，得到最后产物2-[2-(4-氟苯甲酰基)苯胺]-3-[4-(2-咔唑基乙氧基)苯基]-丙酸甲酯，收率为47％，最后产物与咔唑的对接中，可以避免新型胰岛素增敏剂西格列羧的合成反应的酯有水解的情况发生。
【IPC分类】C07C309-70, C07C303-28, C07C227-18, C07D209-86, C07C229-36
【公开号】CN104744282
【申请号】CN201510086842
【发明人】钟天桂, 申伟成, 陈均鸿
【申请人】南通恒盛精细化工有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月17日