专利名称：胰岛素增敏药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种胰岛素增敏药物组合物，特别是一种由天然药物作为有效药物成分的胰岛素增敏药物组合物。
背景技术：
由于久坐少动生活方式与高能量饮食习惯使代谢综合征患者发病率近年来显著增加，并成为威胁人类健康的主要疾病之一。2005年国际糖尿病联盟对代谢综合征的新定义中腹型性肥胖为其特征性病理改变，并同时强调伴随有糖脂代谢紊乱及血压的升高。腹型肥胖实质是机体能量过饱和的外在表现，现已明确，腹型肥胖状态下形成的胰岛素抵抗是代谢综合征的病理核心，是2型糖尿病及缺血性心脑血管疾病发生、发展的重要病理因素。近年来对胰岛素抵抗发病机制的研究发现代谢综合征患者机体内的氧化应激病理状态以及慢性炎症反应参与了胰岛素抵抗的形成，在整个病理过程中居于重要地位。因此，对于代谢综合征患者而言，除控制饮食，积极锻炼等生活方式干预外，具有针对性的缓解胰岛素抵抗的药物在治疗和预防2型糖尿病及缺血性心脑血管疾病的发生、发展方面具有重要的作用。化学药物胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类药物即是通过促进脂肪细胞的分化、成熟，提高机体对脂肪的储存，缓解能量过饱和状态，从而缓解患者机体胰岛素抵抗，现已成为治疗2型糖尿病的首选的治疗药物，2005年其销售量在美国已居于治疗2型糖尿病各类药物之首。
基于对代谢综合征患者胰岛素抵抗形成机制的认识，国内外一系列研究证实，给予代谢综合征患者抗炎(如大剂量阿司匹林)及抗氧化(如输注还原型谷胱甘肽)治疗后均能有效缓解代谢综合征患者胰岛素抵抗。同时证实噻唑烷二酮类药物在改善患者胰岛素抵抗同时能有效减轻患者机体氧化应激及慢性炎症状态，从而提示，氧化应激、慢性炎症状态与胰岛素抵抗之间具有互为因果，恶性循环的关系。因此抗炎、抗氧化已成为治疗代谢综合征胰岛素抵抗的新靶点。
在传统的中医典籍中并没有胰岛素抵抗的描述。中医方面，目前仅有少数涉及该领域的研究，且多处于试验阶段外，尚无疗效确切的以传统中药作为有效药物成分的药物研究报道和使用，因此开发中药胰岛素增敏剂具有广阔的市场前景。
发明内容
鉴于上述情况，本发明将提供一种以天然药物原料作为有效药物成分的胰岛素增敏药物组合物。
本发明的胰岛素增敏药物组合物，以黄芪、川芎、泽泻为有效药物成分，与口服药物可以接受的辅助成分共同组成，其中有效药物成分的重量组成为泽泻1份，川芎1-3份，黄芪3-10份。
上述药物组合物中所说的有效药物成分，就可以采用为由所说比例量的生药粉末混合物的形式，也可以采用为由所说比例量的生药水以常规方式得到的煎液浓的缩混合物的形式。
虽然传统中医典籍中并没有胰岛素抵抗的描述，但是在对具有胰岛素抵抗的疾病如“肥胖”与“消渴”疾病的研究中发现，脾气虚弱，气血阻滞，痰湿内聚，为其基本病机，而以脾气虚弱为本，瘀血痰湿为其标。上述的药物组成正是在充分分析代谢综合征中医病机辩证的基础上，选用健脾益气治则为主，辅以活血化瘀，淡渗利湿对具有胰岛素抵抗的肥胖及2型糖尿病患者进行治疗。上述药物组合物的药理作用明确，以黄芪为健脾益气的君药，活血化瘀的川芎以及淡渗利湿的泽泻为臣药，可以直击胰岛素抵抗病机核心，标本兼治，药理作用全面而简洁。
现代中药药理研究中发现黄芪具有显著的抗氧化作用，已广泛地应用于抗衰老的治疗中。对川芎的研究中证实，川芎具有明显的抗炎保护血管的作用，而泽泻则可具有降血脂的作用。其三种药物成分联合用，可具有抗炎、抗氧化以及降脂的作用，能够针对胰岛素抵抗形成的病因，有效减轻胰岛素抵抗。
根据中医药理论和试验显示，在本发明上述组成形式的胰岛素增敏药物组合物中，在疾病的初期，由于脾气虚弱尚不严重可适当减少黄芪成分所占的比例，有利于防止疾病向2型糖尿病及缺血性心脑血管疾病的发生，体现中医药学中“未病先防”的预防为主的理念，可主要用于不伴有2型糖尿病及缺血性心脑血管疾病的单纯性肥胖等情况。
适当增加药物组合物中的川芎和黄芪两有效药物成分的比例用量，能加强黄芪健脾益气(抗氧化)和川芎增强活血化瘀(抗炎)的作用，有利于预防冠心病及脑梗塞的发生，体现中医药学中“以病防变”的治疗理念，可主要用于2型糖尿病合并微血管病变等情况。
进一步增大药物组合物中川芎和黄芪两成分的比例量，能显著加强黄芪健脾益气(抗氧化)和川芎增强活血化瘀(抗炎)的作用，增加保护血管内皮及平滑肌细胞，防止血管病变加重的作用，预防心肌梗塞及脑梗塞的发生，可主要用于2型糖尿病合并缺血性心脑血管疾病的情况。
以上述组成形式的有效药物成分，与在口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物。
以下通过实施例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
图1是喂养4周后正常对照组与高脂喂养组外周胰岛素敏感性的比较。
图2是喂养16周后三组大鼠外周胰岛素敏感性的比较。
图3是喂养16周时三组大鼠GIR较喂养4周时下降程度的比较。
图4是4～16周三组大鼠GIR变化趋势的比较。
具体实施例方式
实施例1将泽泻1份(均为重量)，川芎1份，黄芪比例5份混合，粉碎成不低于200目的粉末后，与相应的淀粉等主料混合，制成胶囊型口服药物。该药物可适用于不伴有2型糖尿病及缺血性心脑血管疾病的单纯性肥胖患者的治疗。每日剂量可以为50～125g(相当生药量)实施例2将泽泻1份，川芎2份，黄芪8份按实施例1的方式粉碎并制成胶囊型药物。该药物可主要用于2型糖尿病合并微血管病变的患者。
实施例3将泽泻1份，川芎3份，黄芪10份按实施例1的方式粉碎和制成胶囊型药物。该药物可主要用于2型糖尿病合并缺血性心脑血管疾病患者。
实施例4～6分别按实施例1～3的方式取相应的生药，先加入2倍体积水浸泡30min，然后按常规方式煎煮。煎煮时先用武(大)火煎煮20min，再改文(小)火继续煎煮40min，收集药液后再加水重复以上方式再煎熬两次。收集三次煎煮液，浓缩成浸膏，加入淀粉、糊精、乳糖、阿拉伯胶浆、明胶浆以及羧甲基淀粉钠等常用辅料，压制成片剂型药物。
对本发明的上述胰岛素增敏药物组合物，以正常SD雄性大鼠为实验对象，实验大鼠随机分为三组正常对照组(NC组)，高脂饲料喂养组(F组)，中药干预组(I组)。在实验过程中NC组给予普通饲料喂养，F组和I组大鼠给予高脂饲料喂养，在实验的前4周各组大鼠不进行灌胃干预，经高脂饲料喂养4周诱导F组与I组大鼠出现胰岛素抵抗，在此基础上给予该复方制剂每日两次灌胃，持续12周，在此期间三组大鼠喂养饲料同前。
大鼠灌胃方案F组，喂生理盐水，根据体重决定灌胃量；I组，喂干预药物，灌胃量同F组；NC组，根据体重喂生理盐水。
灌胃方法三组大鼠均按1ml/100g的量灌胃，每日灌胃二次。灌胃时间在上午9-10时及下午16-18时进行，灌胃持续12-14周。
灌胃中药的制备黄芪100g，，川芎25g，泽泻25g加水1000ml浸泡半小时后，武火上至沸腾，关闭电炉5min用后文火煎煮60min，不锈钢锅中倾倒沥干收集药液10min。在同样条件下，再加1000ml水，武火上至沸腾，关闭电炉5min用后文火煎煮60min，不锈钢锅中倾倒沥干收集药液10min，两次药液合并，三层纱布过滤，完毕后纱布拧干，记录体积。药液在不锈钢锅内，放于电炉上，武火上至沸腾后文火浓缩40min，浓缩得一每ml药液内含有生药1.7～2g。浓缩药液收集于量筒中，定容成每ml药液内含有生药1.5g，将药液分装后，-20℃冰箱内冷藏待用。灌胃前至于水浴箱中溶解后使用。
试验显示，F组和I组大鼠经高脂饲料喂养4周后出现明显的胰岛素抵抗，随后I组大鼠经中药12周的干预后，虽然大鼠仍然进食高脂饲料，但是体重及腹腔脂肪均较F组大鼠明显降低，通过评价胰岛素抵抗的金标准——正血糖高胰岛素钳夹实验检测证实，中药干预组大鼠较非干预组大鼠机体的胰岛素抵抗程度明显改善。因此从动物实验方面证实该复方中药制剂具有改善高脂饲料所导致的肥胖及胰岛素抵抗的药理作用。同时研究发现，经中药干预后大鼠血液中氧化应激指标——丙二醛(MDA)以及炎症指标——高敏C反应蛋白(hsCRP)水平均较非药物治疗组明显降低；而由高脂饲料所导致的血浆中甘油三酯水平(TG)升高程度也通过中药干预治疗得到有效降低。
具体的试验结果如下一、各组动物一般情况比较1.在16周喂养过程中三组大鼠正常进食、饮水，皮毛光亮，活动正常，无疾病及死亡。高脂组(F组)及干预组(I组)大鼠每日平均进食量基本一致，差别无统计学意义(每天进食量F组11.43±1.59g与I组11.27±1.22比较P＞0.05)。
2.各组大鼠16周时体重、腹腔脂重、腹腔脂重占体重百分比的比较高脂喂养大鼠(F组)在16周时体重较正常对照组(NC)明显增加(P＜0.05)。中药干预组大鼠(I组)体重明显低于F组，差别具有统计学意义(P＜0.05)；F组大鼠腹腔脂肪量明显重于I组及NC组，I组居于F组与NC组之间，两两比较差别均有统计学意义(F与NC间比较P＜0.05；F与I间比较P＜0.05)；腹腔脂重与体重百分比仍以F组最高，NC组最低，I组居于二者之间，其中NC组与F组差别有统计学意义(P＜0.05)，NC组与I组比较差别也具有统计学差异(P＜0.05)，结果如表1所示。
表1各组大鼠16周时体重、腹腔脂重、腹腔脂重与体重比以及空腹胰岛素及血糖比较
注以上指标个组间两两比较差别均具有统计学差异。
二、各组动物血清脂质水平比较F组大鼠经16周高脂饲料喂养后血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)及游离脂肪酸(FFA)水平较同周龄正常饲料喂养的NC组大鼠均明显升高(TG，P＜0.05；TC，P＜0.05；FFA，P＜0.05)，差别具有统计学意义。
I组与F组相比较血浆TG水平明显下降(P＜0.05)；血浆FFA水平亦有所下降，差别接近统计学意义(P＞0.05)。TC水平稍低于与F组，但差别无统计学意义(P＞0.05)。
三组大鼠血浆HDL-c水平基本一致，差别无统计学意义。结果如表2所示。
表2各组大鼠间血浆TG、TC、FFA及HDL-c水平的比较
注血浆TG水平#与NC组比较P＜0.05；★与F组比较P＜0.05；血浆TC水平▲与NC组比较P＜0.05；血浆FFA水平◆与NC组比较P＜0.05；三、各组动物外周胰岛素敏感性比较1.大鼠分组饲养4周后，F组或I组与NC组每组各随机抽取3只作胰岛素钳夹实验以评价外周胰岛素敏感性。F组钳夹试验稳态期GIR为25.93±1.72mg/kg.min，NC组GIR为30.125±1.18mg/kg.min，差别具有统计学意义(P＜0.05)说明高脂饲料喂养成功诱导大鼠外周胰岛素抵抗形成。如图1所示。
2.各组大鼠喂养16周后(前4周不给药，以造成胰岛素抵抗大鼠模型。喂养4周后行胰岛素钳夹实验证实高脂饲料导致大鼠胰岛素抵抗后，再对I组大鼠进行药物干预，灌胃12周)F组大鼠GIR较NC组明显降低，差别具有统计学意义(GIRF组18.48±2.12mg/kg.min与NC组28.35±1.58的比较，P＜0.05)；I组大鼠GIR值介于NC组与F组之间，其与F组GIR值差别有统计学意义(GIRI组23.44±2.32mg/kg.min与F组18.48±2.12mg/kg.min的比较，P＜0.05)。如图2所示。
3.随着大鼠周龄的延长，三组大鼠外周胰岛素敏感性均表现出不同程度的下降，16周时的GIR值均较4周时的GIR值降低。其中NC组GIR值下降了2.03±0.51mg/kg.min，I组下降了3.00±1.15mg/kg.min，F组下降了6.99±1.73mg/kg.min。三组比较F组下降的程度明显大于NC组及I组(P＜0.05)，而I组GIR的下降程度与NC组比较差别无统计学意义(P＞0.05)。如图3、图4所示。
四、各组大鼠体内氧化应激及慢性炎症程度比较F组大鼠血浆MDA水平明显高于NC大鼠。I大鼠机体氧化应激状态明显改善，MDA水平较F组降低。同时证实F组大鼠较NC组大鼠血浆hsCRP浓度明显升高，提示机体具有慢性炎症的病理改变；而I组大鼠经中药干预后这种炎症得到有效抑制，如表3所示。
表3大鼠血浆MDA、hsCRP比较
注MDA#与NC组比较P＜0.05；△与F组比较P＜0.05；hsCRP▲与NC组比较P＜0.05；◆与F组比较P＜0.05
五、临床研究结果在临床试验中，我们对10名具有胰岛素抵抗的单纯性肥胖患者进行为期3月的该复方制剂的干预治疗，在治疗过程中患者生活方式不作特殊要求(无需节食和增加体育锻炼)。通过治疗前后比较患者腹围，体重指数(BMI)以及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。
干预方法将黄芪100g、川芎25g、泽泻25g组成的药物，先用水浸泡30min，然后大火煎煮20min后，改小火继续煎煮40min，收集药液后再加水重复以上方式再煎熬两次。收集三次药汁后分六次服用，两日服完。
实验证实，经过3个月的干预治疗后，患者腹围、体重指数及胰岛素抵抗指数均较治疗前明显降低。从而在临床证实该中药复方制剂能有效改善单纯性肥胖患者胰岛素抵抗。值得注意的是，在临床试验中再次证实中药在改善胰岛素抵抗的同时，有效降低血清TG水平，机体氧化应激及慢性炎症程度均得到有效改善(血清MDA和hsCRP水平降低)。结果如表4和表5所示。
表4单纯性肥胖患者中药治疗前后腹围、体重指数及HOMA-IR指数比较
表5单纯性肥胖患者中药治疗前后血浆TG浓度及CRP和MDA水平比较
上述的动物实验及临床试验结果均证实，本发明的该药物组合物可以具有拮抗和缓解胰岛素抵抗的形成机制，是一种疗效确切的中药形式的胰岛素增敏剂。与化学药物的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮药物比较，本发明药物组合物能具有可靠的减轻患者体重及腹围作用(而噻唑烷二酮长期使用可促进机体脂肪合成，使患者体重增加)，因此对于胰岛素抵抗患者而言更能针对性解决胰岛素抵抗形成的病因，并且该复方制剂来源于纯天然药物，符合崇尚和回归自然的理念，具有明显的开发价值和优势。
权利要求
1.胰岛素增敏药物组合物，其特征是以黄芪、川芎、泽泻为有效药物成分，与口服药物可以接受的辅助成分共同组成，其中有效药物成分的重量组成为泽泻1份，川芎1-3份，黄芪3-10份。
2.如权利要求1所述的胰岛素增敏药物组合物，其特征是所说的有效药物成分为相应比例生药的粉末混合物。
3.如权利要求1所述的胰岛素增敏药物组合物，其特征是所说的有效药物成分为相应比例生药的水煎液浓缩混合物。
全文摘要
胰岛素增敏药物组合物，以黄芪、川芎、泽泻为有效药物成分，与口服药物可以接受的辅助成分共同组成，其中有效药物成分的重量组成为泽泻1份，川芎1－3份，黄芪3－10份。该药物提供了一种可用于对2型糖尿病及缺血性心脑血管疾病防治，并具有满意效果的中药类药物。
文档编号A61P5/50GK1899466SQ20061002139
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月14日 优先权日2006年7月14日
发明者符佳 申请人:符佳