一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，属于肿瘤药物制备领 域。
【背景技术】
[0002] 肿瘤的治疗目前仍W手术及放、化疗为主。放疗和化疗的协同治疗肿瘤成为肿瘤 治疗的主要手段，近几年许多研究证实，同步放化疗的疗效与放疗和化疗分开进行相比，其 治疗效果较好，同时，增加了放疗和化疗带给机体的毒副作用。
[0003] 近年来肿瘤放疗的患者与日俱增，由于实体肿瘤缺氧现象的存在，即使用最大可 能的照射剂量或改变照射方法，仍然很难根治肿瘤。为了有效的根治肿瘤，科学家们采用放 疗增敏剂或放疗和化疗结合的方式来提高放疗的疗效。（1)放疗增敏剂:50年代后期科学家 们开始研究放疗增敏剂，合成了一系列硝基咪挫类化合物，该类化合物对乏氧细胞具有特 异性的放疗增敏作用。但是大部分该类增敏剂都是通过静脉滴注的方式给药，需要大剂量 才能产生增敏作用，同时引起严重的神经毒副作用。（2)放化疗结合的方式：临床上同步放 化疗治疗肿瘤，取得了一定的疗效，但是放疗和化疗治疗叠加的毒副作用对机体影响严重。 因此，降低肿瘤药物的毒副作用，同时有效地实现放疗和化疗的治疗效果，是提高放化疗治 疗肿瘤的关键。
【发明内容】
[0004] 为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏 作用脂质体，它包括具放疗增敏作用脂质体和抗肿瘤药物;所述的具放疗增敏作用脂质体 中各原料及其摩尔分数为:具放疗增敏功能的脂质分子40-60%，胆固醇30-50%，聚乙二醇憐 脂 5-15〇/〇; 所述的抗肿瘤药物用量占具放疗增敏作用脂质体质量的2-20%; 所述的抗肿瘤药物包括水溶性抗肿瘤药物和疏水性抗肿瘤药物； 所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构通式：
式(I); 其中： n为10-26之间的任意数； 基团X为：
所述的基团X中：X1为
，亚甲基或不存在； X2为亚甲基或1,2-亚乙基；
当Xl为 ，X3和X4为氨，甲基，乙基或异下基;X5不存在； 当Xl为 时，X3，X4和X5均为甲基； 基团R为:
所述的基团R中：Rl为氨或甲基，其甲基上还可连一面素氯； R2为亚甲基或1,2-亚乙基； 当R3为硝基时;R4为氨，甲基或无基团； 当R4为硝基时;R3为氨或甲基。
[000引所述的n进一步优化为10-18之间的任意整数。
[0006] 所述的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
[0007] 所述的聚乙二醇憐脂为 DSPE-PEGlOOOtDSPE-PEGSOOChDSPE-PEGSAOChDSPE-reGSOOO。
[0008] 所述的水溶性抗肿瘤药物为盐酸阿霉素，柔红霉素，表阿霉素，长春新碱，顺销和 卡销。
[0009] 所述的疏水性抗肿瘤药物为氨甲蝶岭，喜树碱，紫杉醇和替莫挫胺。
[0010] 所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体的制备方法，按如下步骤制 备： 包载水溶性抗肿瘤药物的方法 步骤1)将按配比称量原料具放疗增敏功能的脂质分子，胆固醇和聚乙二醇憐脂，并全 部溶解于适量的乙醇溶剂中，再缓慢的滴入到浓度在0.1 molA-0.3 mol/L的硫酸锭溶液 中，边滴入边揽拌，制得具放疗增敏作用脂质体，其具放疗增敏作用脂质体的浓度为0.01 mg/mL-50 mg/mL； 步骤2)向步骤I)制备的具放疗增敏作用脂质体中，加入称量好的水溶性抗肿瘤药物溶 液，在6(TC水浴加热条件下，揽拌1-2小时后，将该脂质体溶液放于截留分子量为3500的透 析袋中，用适量抑=7.4的PBS透析得到脂质体，即制得包载水溶性抗肿瘤药物的具放疗增敏 作用脂质体； 包载疏水性抗肿瘤药物的方法 将按配比称量的具放疗增敏功能的脂质分子，胆固醇，聚乙二醇憐脂和疏水性抗肿瘤 药物溶解于适量的=氯甲烧溶剂中，充分混匀后，放入单口烧瓶中，利用旋转蒸发仪除去= 氯甲烧溶剂，形成油膜后，根据所需制备的脂质体浓度加入适量体积的抑=7.4的PBS，其未 包载疏水性抗肿瘤药物脂质体的浓度为0.01 mg/mk50 mg/mL，在100 W下进行超声2-5小 时，制得包载疏水抗癌药物的具放疗增敏作用脂质体。
[0011] 所述的包载水溶性抗肿瘤药物的方法，步骤1)中的乙醇溶剂为分析纯。
[0012] 所述的包载疏水性抗肿瘤药物的方法中的=氯甲烧溶剂为分析纯。
[0013] 本发明的有益效果： 1、实现放疗增敏剂与抗肿瘤药物同步协同治疗肿瘤，该脂质体可降低放化疗药物的毒 副作用，并可实现放疗增敏剂和抗肿瘤药物祀向分布于肿瘤处。
[0014] 2、可包封水溶性和脂溶性药物，具有提高药物稳定性，减少药物用量，延缓释放， 降低体内消除速度;改变药物体内的分布。
[001引【附图说明】： 图1为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂 质体电镜形貌的表征； 图2为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂 质体水力学直径的表征； 图3为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂 质体在缺氧环境下(2%氧气)细胞毒性的表征； 图4为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂 质体药物释放的研究； 图5为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂 质体的放疗增敏移植裸鼠肿瘤抑制肿瘤生长的巧光素酶检测； 图6为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂 质体的放疗增敏移植裸鼠肿瘤抑制肿瘤生长的巧光素密度值的检测； 图7为本发明实施例1制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质 体注射后裸鼠体重的表征。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步说明。本领域技术人员应该明了，所述 实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0017] 实施例1 包载水溶性抗肿瘤药物的方法 所选用的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
步骤1)将按摩尔分数称量的原料，其中具放疗增敏功能的脂质分子50%，胆固醇35%和 聚乙二醇憐脂DSPE-PEG2000，15%;全部溶解于适量的乙醇溶剂中，再缓慢的滴入到浓度在 0.3 mol/L的硫酸锭溶液中，边滴入边揽拌，制得具放疗增敏作用脂质体，该脂质体的浓度 为3 m邑/mM 步骤2)向步骤1)制备的具放疗增敏作用脂质体中，加入称量好的水溶性抗肿瘤药物盐 酸阿霉素溶液，所述的盐酸阿霉素药物用量占具放疗增敏作用脂质体质量的10%;在6(TC水 浴加热条件下，揽拌1小时后，将该脂质体溶液放于截留分子量为3500的透析袋中，用适量 pH=7.4的PBS透析得到脂质体，即制得包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作 用脂质体。
[001引 实施例2 包载疏水性抗肿瘤药物的方法 所选用的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
将按摩尔分数称量的各原料，其中具放疗增敏功能的脂质分子50%，胆固醇40%和聚乙 二醇憐脂10%溶解于适量的=氯甲烧溶剂中，再加入疏水性抗肿瘤药物喜树碱，所述的疏水 性抗肿瘤药物喜树碱用量占具放疗增敏作用脂质体质量的10%;充分混匀后，放入单口烧瓶 中，利用旋转蒸发仪除去S氯甲烧溶剂，形成油膜后，再加入pH=7.4的PBS中，其未包载疏水 性抗肿瘤药物喜树碱脂质体浓度为3 mg/mL，在100 W下进行超声2-5小时，制得包载疏水抗 癌药物喜树碱的具放疗增敏作用脂质体。
[0019] 实施例3 放疗增敏作用脂质体形貌的表征 用透射电子显微镜观察实施例1具放疗增敏作用脂质体的形貌，结果显示，具有明显的 脂质双分子层结构，并且粒径在90 nm左右，见图1。
[0020] 实施例4 放疗增敏作用脂质体负载盐酸阿霉素水力学直径的表征 利用马尔文粒度检测仪检测实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体的水力 学