专利名称：具有胰岛素增敏作用的n-取代苯基-2,4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的制备的制作方法
技术领域：
本发明属2，4-噻唑烷二酮类化合物的制备领域，特别是涉及一种具有胰岛素增 敏作用的N-取代苯基-2，4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的制备方法。
背景技术：
非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)占糖尿病患者90 %以上，其典型特征是组织 对胰岛素的敏感性降低。为此，国外相继研究了曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮 (piglitazone)(Seufert,J. ；Urquhart,R. Diabetes Res. Clin. Pr. ,2008,79,453、Sourij, H. ；Wascher, Τ. C. Therapy, 2007,4, 517)和罗格列酮(rosiglitazone) (Singh, S. ； Loke, Y. K. Drug Saf.，2008，7，579、Miyazaki，Y. ；Defronzo,R. A. Diabetes Obes.，2008，15，188) 等噻唑二酮类胰岛素增敏剂，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。这些药物在临床应用中取 得了较大成功，我国有二千多万糖尿病患者，仅次于美国，居世界第二，而且以每年75万的 速度递增。因此，研究开发此类药物具有重要意义。2，4-噻唑烷二酮是合成噻唑烷二酮类胰 岛素增敏剂的一个重要中间体(Kalaitzidis，R. G. ；Rigas, G. ；Sarafidis, P. A. ；Bakris, G. L. Curr. pharm. Design. ,2009,15,529 ；Krentz, A. DiabetesMetab. Res. Rev. ,2009,25, 112)，也是该类药物分子的一个基本结构。因此，研究其合成方法，将为此类新药研究开发 奠定基础。2,4-噻唑烷二酮类化合物的合成主要有(1)噻唑烷二酮在哌啶的存在下与苯甲 醛衍生物缩合，再将双键还原。其中双键的还原方法主要是采用钯炭或镍为催化剂在高温 高压条件下进行氢化或用 NaBH4 还原制得；(Bozdag-Dundar,0. ；Evranos,B. J. Med. Chem.， 2008，43，2412、Chen，S. Q. ；Chen, L. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2007，17，2134) ； (2) α -卤代 羧酸酯直接与硫脲进行缩合制得(Yoshioka，Τ. ；Fujita, Τ. ；Kanai. Τ. J. Med. Chem.，1989， 32，421、Sohda，Τ. ；Mizuno, K. Chem. Pharm. Bull.，1982，30，3580 ； (3)硫氰酸衍生物发生分 子内缩合制得(Gaupp, S. Effenberger, F. Tetrahedron Asymmetry, 1999,10,1777) ； (4)卤 代物对噻唑烷二酮进行烷基化(Mohler, D. L. ；Shen, G. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2000，10， 2239)。前一类方法产率较高，反应选择性较好，且副产物等废物污染较少，但催化氢化过程 中催化剂钯炭的用量很大，成本高，而且反应需在高压釜中进行，对设备要求较高。第三类 方法硫氰酸衍生物不易制备，成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有胰岛素增敏作用的N-取代苯基-2， 4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的制备方法，该制备方法简单，原料易得，成本低，产率较高。本发明的合成路线如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中N-取代苯基-2，4_ 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺，其结构通式为，
<formula>formula see original document page 4</formula>R为氢、甲基、氯、溴、甲氧基、硝基中的一种或两种；所述的R为甲基、氯时，N-(2-氯-6-甲基苯基)_2，4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺
的结构式为
<formula>formula see original document page 4</formula>性状白色固体，熔点235°C 236°C。本发明的一种具有胰岛素增敏作用的N-取代苯基-2，4_ 二氧代-5-噻唑烷甲酰 胺的制备方法，包括(1)丙二酸二乙酯在乙醇溶液中与氢氧化钾加热至沸反应O 24小时，生成白色 的丙二酸单乙酯单钾盐，过滤去除副产物二钾盐，溶液冷却，析出丙二酸单乙酯单钾盐；(2)上述丙二酸单乙酯单钾盐和二氯甲烷混合置于冰浴中，滴加二氯亚砜，滴加完 毕撤掉冰浴，继续反应1 24小时，得到丙二酸单乙酯酰氯；(3)在0°C下将上述丙二酸单乙酯酰氯和取代的苯胺在CH2Cl2*，保持pH 8 12， 用三乙胺(Et3N)作为缚酸剂，制得3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯；(4)将上述3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯和CH2Cl2置于冰浴中，滴加溴，滴 毕室温搅拌30分钟，加热回流0.5 1小时，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，有机层用无水MgSO4干燥、浓缩即得2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯；(5)在摩尔比为1 1 20的上述2-溴-3-氧代_3-(取代苯胺基)丙酸乙酯 和硫脲中，加入有机溶剂，在0°C 有机溶剂的回流温度下反应1 72小时，逐渐有固体析 出，而后加入酸，酸与2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯的比为1克0. 1 100 毫升，在0 100°C下反应1 72小时，冷却加水，抽滤，真空干燥得到白色固体N-取代苯 基-2，4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺。所述步骤(3)中取代的苯胺为苯胺、对氯苯胺、对溴苯胺、对硝 基苯胺、对甲氧基 苯胺或2-氯-6-甲基苯胺。所述步骤(5)中有机溶剂为乙醇、丙醇、正丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、N、N-二甲基 甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环。所述步骤(5)中酸为市售的盐酸、硫酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。本发明采用α -卤代羧酸酯直接与硫脲进行环合法合成2，4_噻唑烷二酮类化合 物。在该合成路线中，2-溴-3-氧代-3-(取代苯基胺基)丙酸乙酯是关键的中间体，可以 利用溴素与取代得3-氧代-3-(取代苯基胺基)丙酸乙酯反应制得。而3-氧代-3-(取代 苯基胺基)丙酸乙酯很容易利用丙二酸乙酯单酰氯的氨解反应得到，从而提供了一条合成 各种N-(取代苯基)-2，4_ 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺类化合物的有效途径。有益效果本发明的制备方法以取代苯胺和丙二酸二乙酯为起始原料，通过碱性水解反应、 酰氯化反应、氨化反应、溴代反应、环合反应和酸性水解反应等六步反应合成Ν_(取代苯 基)-2，4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺(1)，该合成方法简单实用，原料易得，可以高效合成 N-(取代苯基)_2，4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺(1)，产率较高。
图IN-取代苯基-2，4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的结构式；图2Ν-(2_氯-6-甲基苯基)_2，4_ 二氧代_5_噻唑烷甲酰胺的核磁共振氢谱。
具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。实施例1(1)丙二酸单乙酯单钾盐的制备在250mL三颈瓶中投入丙二酸二乙酯(20. OmL，0. 13mol)，乙醇(IOOmL)，另外用 IOOmL乙醇溶解的氢氧化钾(7. 5g，0. 13mol)的溶液在20分钟时间内滴加完毕。滴加完毕， 回流反应2小时。白色的固体析出，室温搅拌3小时然后过夜，混合溶液加热至沸，热过滤 去除二钾盐，冷却单钾盐析出，过滤，用少量乙醚洗涤，真空干燥，得到丙二酸单乙酯单钾盐 18. 4g，收率 82%。
(2)丙二酸单乙酯单酰氯的合成在250mL三颈瓶中投放20g(0. 12mol)丙二酸乙酯单钾盐和IOOmL 二氯甲烷，把三颈瓶置入冰浴中，13.2mL(0. 18mol) 二氯亚砜在半小时内滴加完毕。半小时后撤掉冰浴，搅 拌过夜。过滤去除二钾盐，先常压蒸馏，后减压蒸馏，收集25mmHg下75 80°C淡黄色馏分， 为丙二酸乙酯单酰氯10. 8g，产率61 %。(3) 3-氧代-3-(2-氯-6-甲基苯胺基)丙酸乙酯的合成在250mL三颈瓶中投放5. 7g(40mmol)2-氯-6-甲基苯胺和50mL 二氯甲烷、三乙 胺(8. 3mL，60mmol)，把三颈瓶置入冰浴中6. lg(40mmol)上述丙二酸乙酯单酰氯在半小时 内滴加完毕。不断用PH试纸监测使溶液保持弱碱性，反应3小时，用TLC监测无产物点。 用饱和碳酸氢钠水洗(40mLX2)，水洗(40mLX2)直至PH为中性。MgSO4干燥，过滤，悬蒸 浓缩得苍白色固体为3-氧代-3-(2-氯-6-甲基苯胺基)丙酸乙酯。用石油醚和乙酯乙酯 混合液重结晶，得白色固体8. 6g，产率84%。m.p. 96 98°C。IRdcnT1) 3237 (CONH), 1744 (C = 0)，1660 (C = 0) · 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 33(t, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，2· 26 (s, 3H, CH3), 3. 52(s，2H，CH2)，4. 26(q, J = 7. 2Hz，2Η，CH2)，7. 11-7. 14 (m, 2Η, Ar-H), 7. 28 (d, 1Η, Ar-H) ,8. 74 (s, 1Η, NH) ；MS (EI,m/z) :255 (M+)，141，220，106，143，77，43. Exact mass Calcd for C12H14ClNO3 :255. 0662. Found :255. 0661.(4) 2-溴-3-氧代-3-(2-氯-6-甲基苯胺基)丙酸乙酯的合成在250mL三颈瓶中投放4. Og (15. 6mmol) 3-氧代-3- (2-氯-6-甲基苯胺基)丙酸 乙酯和50mL 二氯甲烷，把三颈瓶置入冰浴中，0. 78mL(15. 5mmol)溴缓慢滴加进去，当红色 褪去后接着滴加下一滴。室温搅拌半个小时，加热回流半个小时得到淡黄色溶液，用饱和碳 酸氢钠溶液洗涤(20mLX 2)，水洗(20mLX 2)直至PH为中性，MgSO4干燥，浓缩得油状物，冷 却得白色固体2-溴-3-氧代-3- (2-氯-6-甲基苯胺基)丙酸乙酯，乙醚重结晶，得到白色 固体 4. 3g，产率 83%。m. ρ· 96 100°C。IR(KBr,cm_1) :3231 (CONH)，1755 (C = 0)，1655 (C =0) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 36 (t, J = 7. 2Hz 3H, CH3), 2. 27(s，3H，CH3), 4. 33 (q, J =7. 2Hz，2H，CH2)，4. 84 (s，1H, CH)，7. 15(m，2H，Ar-H), 7. 27 (m, 1H, Ar-H), 8. 38 (s, 1H, NH)； MS (m/z) :335/333 (M+)，298，299，220，173，141，106. Exact mass Calcd for C12H13BrClNO3 332. 9767. Found :332. 9765.(5) N-(2-氯-6-甲基苯基)_2，4_ 二氧代_5_噻唑烷甲酰胺的合成<formula>formula see original document page 6</formula>在IOOmL的圆底烧瓶内投入4. Og (12. Ommol) 2-溴-3-氧代-3-(2-氯-6-甲基苯 胺基)丙酸乙酯和1.2g(15. 8mmol)硫脲，加入40mL乙醇，加热回流8小时，而后加入6M的 盐酸15mL回流8小时，冷却，抽滤，充分用饱和碳酸氢钠水溶液以及水洗至中性，得白色固 体 2. 03g，产率 59%, m. p. 235 236°C, IR(KBr，cnT1) 3298 (CONH)，3180 (CONHCO)，1747 (C =0)，1701 (C = 0)，1644 (C = 0) ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 2. 19(s，3H，CH3), 5. 37 (s, 1Η, CH), 7. 22(m，2H，Ar-H), 7. 36 (m, 1Η, Ar-H), 10. 31(s，lH，NH), 12. 39(s，lH，NH) ；MS (EI, m/z) :284 (M+)，249，168，140，117，106，77 ；Exact mass Calcd for C11H9ClN2O3S :284. 0022.Found 284. 0021实施例2步骤(1) (2)与实施例1同。(3) 3-氧代-3-(苯胺基)丙酸乙酯的合成在250mL三颈瓶中投5. Og (54mmol)苯胺和50mL 二氯甲烷、三乙胺(8. 6mL，64mmol，)，把三颈瓶置入冰浴中，8. lg(54mmol)丙二酸乙酯单酰氯在半小时内滴加完毕。继 续搅拌反应3小时，用TLC监测无产物点。用饱和碳酸氢钠水洗(40mLX 2)，水洗(40mLX 2) 直至PH为中性。MgSO4干燥，过滤，浓缩得白色固体。用石油醚和乙酯乙酯混合液重结晶， 得白色固体9. 7g，产率87%。m. p. 69 71 "C。(4) 2-溴-3-氧代-3-(苯胺基)丙酸乙酯的合成在250mL三颈瓶中投放4. 0g(19. 3mmol)3-氧代-3-(苯胺基)丙酸乙酯和50mL 二氯甲烷，把三颈瓶置入冰浴中，1. 0mL(20mmol)溴缓慢滴加进去，当红色褪去后接着滴加 下一滴。室温搅拌半个小时，热回流30分钟得到淡黄色溶液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (20mLX2)，水洗(20mLX 2)直至PH为中性，MgSO4干燥，浓缩得油状物，冷却得白色固体，乙 醚重结晶，得到白色固体4. 6g，产率83%。m.p.96 99°C。(5) N-(苯基)-2，4- 二氧代_5_噻唑烷甲酰胺的合成在IOOmL的圆底烧瓶内加入4. Og (14. Ommol) 2-溴-3-氧代-3-(苯胺基)丙酸乙 酯和1. 3g(17. Immo 1)硫脲，加入40mL乙醇，加热回流8小时，而后加入6M的盐酸15mL回 流8小时，冷却，抽滤，充分用饱和碳酸氢钠水溶液以及水洗至中性，得白色固体1. 56g，产 率 55%，m. ρ· 203 205°C。IR(KBr,cm_1) 3434 (CONH)，3290 (CONHCO)，1767 (C = 0)，1707 (C =0)，1691 (C = 0)，1671 (C = 0) ；1HNMR(400MHz，DMS0-d6) δ 5. 28 (s，1Η，CH)，7· 33 (m, 2Η, Ar-H), 7. 53 (m，3Η，Ar-H)，10. 62 (s, 1Η，NH)，2· 36 (s, 1Η，NH) ；MS (EI,m/z) 236 (M+)，117，92， 77. Exact mass Calcd for C10H8N2O3S :236· 0256. Found :236· 0255.实施例3用2Μ硫酸代替实施例1步骤(5)中6Μ盐酸进行水解制备Ν_(2_氯_6_甲基苯 基)-2，4_ 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺，操作如下在IOOmL的圆底烧瓶内投入10. Og(30. Ommol) 2_溴_3_氧代_3_(2_氯-6-甲基 苯胺基)丙酸乙酯和2. 7g(37. 5mmol)硫脲，加入80mL乙醇，加热回流8小时，而后加入2M 的硫酸酸15mL回流8小时，冷却，抽滤，充分用饱和碳酸氢钠水溶液以及水洗至中性，得白 色固体 4. 35g,产率 51 %，m. p. 232 235°C。如上操作，用乙酸代替实施例1步骤(5)中6M盐酸进行水解制备N-(2-氯-6-甲 基苯基)-2，4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺，收率40%。实施例4用2M硫酸代替实施例2步骤(5)中6M盐酸进行水解制备N-(苯基)-2,4- 二氧 代-5-噻唑烷甲酰胺，操作如下在IOOmL的圆底烧瓶内加入10. Og (35. Immol) 2-溴-3-氧代-3-(苯胺基)丙酸 乙酯和3. 2g(42. Immo 1)硫脲，加入40mL乙醇，加热回流8小时，而后加入6M的盐酸15mL 回流8小时，冷却，抽滤，充分用饱和碳酸氢钠水溶液以及水洗至中性，得白色固体3. 96g， 产率 48%，m. ρ· 202 204°C。
如上操作，用乙酸代替实施例1步骤(5)中6M盐酸进行 水解制备N-(苯基)_2， 4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺，收率46%。
权利要求
一种具有胰岛素增敏作用的N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的制备方法，包括(1)丙二酸二乙酯在乙醇溶液中与氢氧化钾加热至沸反应0～24小时，生成白色的丙二酸单乙酯单钾盐，过滤去除副产物二钾盐，溶液冷却，析出丙二酸单乙酯单钾盐；(2)上述丙二酸单乙酯单钾盐和二氯甲烷混合置于冰浴中，滴加二氯亚砜，滴加完毕撤掉冰浴，继续反应1～24小时，得到丙二酸单乙酯酰氯；(3)在0℃下将上述丙二酸单乙酯酰氯和取代的苯胺在CH2Cl2中反应，用三乙胺作为缚酸剂，保持pH在8～12，得3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯；(4)将上述3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯和CH2Cl2置于冰浴中，滴加溴，室温搅拌30分钟，加热回流0.5～1小时，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，有机层用无水MgSO4干燥、浓缩即得2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯；(5)在摩尔比为1∶1～20的上述2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯和硫脲中，加入有机溶剂，在0℃～反应溶剂的回流温度下反应1～72小时，逐渐有固体析出，而后加入酸，酸与2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯的比为1克∶0.1～100毫升，在0～100℃下反应1～72小时，冷却加水，抽滤，真空干燥得到白色固体N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种具有胰岛素增敏作用的N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻 唑烷甲酰胺的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中取代的苯胺为苯胺、对氯苯胺、对溴 苯胺、对硝基苯胺、对甲氧基苯胺或2-氯-6-甲基苯胺。
3.根据权利要求1所述的一种具有胰岛素增敏作用的N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻 唑烷甲酰胺的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中有机溶剂为乙醇、乙腈、甲苯、N、N-二 甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃或二氧六环。
4.根据权利要求1所述的一种具有胰岛素增敏作用的N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻 唑烷甲酰胺的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中酸为盐酸、硫酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙 酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
全文摘要
本发明涉及一种具有胰岛素增敏作用的N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的制备方法，包括丙二酸二乙酯在乙醇溶液中与氢氧化钾回流生成白色的丙二酸单乙酯单钾盐；而后与二氯甲烷混合，滴加二氯亚砜，加热回流得丙二酸单乙酯单酰氯；在0℃下将丙二酸单乙酯单酰氯和取代的苯胺在CH2Cl2中反应生成3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯；3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯和CH2Cl2置于冰浴中，滴加溴，加热回流；在2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯和硫脲中加入有机溶剂，加热回流，固体析出，加入酸，抽滤，干燥。本发明的制备方法简单，原料易得，成本低，产率较高。
文档编号C07D277/56GK101817802SQ20091020148
公开日2010年9月1日 申请日期2009年12月18日 优先权日2009年12月18日
发明者叶香丽, 李虎, 赵圣印 申请人:东华大学