专利名称：：具胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及具胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物及其制备方法，属于药物化学和2型糖尿病治疗学领域。
背景技术：
：糖尿病是一种由于机体胰岛素分泌绝对或相对不足而引起高血糖的代谢性疾病。长期高血糖可引发一系列以血管病变为重要基础的慢性并发症，导致患者残疾或死亡，严重危害人类的健康，已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的第三大病种。世界卫生组织(WHO)研究表明，从二十世纪八十年代开始，糖尿病患者人数以10%左右的平均增长率逐年增加。2000年全球糖尿病患者总数为1.71亿(2.85%)，据WHO预测，到2030年，全球糖尿病患者将达到3.66亿(6.1%)。临床糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病，后者占90%以上。由于对糖尿病目前仍无理想的根治手段，如何有效控制血糖，延缓并发症尤其是血管并发症的发生发展，已成为人们关注的热点。随着对糖尿病认识的深入，人们发现改善胰岛素抵抗(Insulinresistance,IR，指机体对胰岛素敏感性降低)和减轻胰岛细胞损害是防治2型糖尿病的两个重要方面。IR是2型糖尿病发病的重要基础，大多数患者在无高血糖症时已存在IR，早期改善IR是预防和延缓糖尿病及其并发症的关键。增加机体靶细胞对胰岛素的敏感性，除可降低血糖外，还能使患者受到过度剌激的胰岛组织得到休整。因此，2型糖尿病临床用药的重点也逐渐从促胰岛素分泌的药物，转向了胰岛素增敏剂。研究发现传统的双胍类降血糖药甲福明具有一定的胰岛素增敏作用，近年来在临床上得到广泛应用。此外，噻唑烷二酮类(ThlazolIdlnedlones，TZDs)胰岛素增敏剂如罗格列酮、吡格列酮等，以其独特的改善胰岛素抵抗作用备受临床重视，该类药物同时还具有改善脂质代谢、预防血管并发症及保护胰岛细胞等有益作用。但无论是甲福明还是TZDs，仍要经受不良反应、长期疗效等方面的考验，还远远不能满足临床的需要，寻找更多安全有效的抗糖尿病药物是摆在药学科研工作者面前的一项紧迫任务。从理论研究的角度看，甲福明和TZDs改善胰岛素抵抗及其它有益作用的机制尚未完全阐明。因此，在新药研究过程中，通过对作用机制的深入研究，同时与现有临床药物进行对比，可为药物抗糖尿病及其并发症作用机制的阐明提供实验资料，并为进一步发现药物作用的新靶点提供线索。TZDs是上世纪90年代末期发展起来的一类全新的抗2型糖尿病药，后来研究发现过氧化物酶体增殖物激活受体Y(peroxisomeprollferator-actlvedrec印tor，PPARY)是其主要的作用靶点。PPARy属于PPAR核激素受体超家族，主要在脂肪细胞内表达，它是调节脂肪细胞分化的重要转录因子。它在与核内另一受体RXR(retinoidXrec印tor，视黄醇酸X受体)结合后，在一系列共激活因子作用下，与PPAR反应元件(PPRE)结合，调节一系列参与葡萄糖生成、转运、利用以及与脂肪酸代谢有关的胰岛素反应性基因的转录，从而提高机体对胰岛素的敏感性。由于TZDs除可引起体重增加外，还可能存在持续性血容量增加和肝毒性等对用药者的不安全因素，因此，人们又把目光转向非TZDsPPARy激动剂的研究。近十几年国外各大制药公司争相研究PPARY激动剂，先后发现了数百个各种结构类型的激动剂，并有多个化合物上市或进入临床试验阶段。我国目前还没有一个完全自主创新、拥有独立知识产权的同类产品进入市场。
发明内容本发明的一个目的是提供具有胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物。本发明的另一个目的是提供该类化合物的制备方法。为了达到上述目的，本发明的技术方案为提供一种水杨酸类化合物(I):式(I)中!^表示取代或未取代的(Ve烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香杂环基烷基；!^表示乙基或乙酰基；&表示氢原子或甲基。除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义"芳香杂环基"表示含有l-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等，或含有1-4个选自氧氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的九元或十元并环杂芳基，如吲哚基、苯并吡喃基、喹咛基及异喹咛基等。这些基团中，以吡啶基、喷哚基、噁唑基和异噁唑基为最佳。"芳香杂环基烷基"表示被芳香杂环基取代的含1-6个碳原子的饱和或不饱和、取代或非取代的直链、支链烷烃链，其中"芳香杂环基"的定义同上，烷基以亚甲基和1，2_亚乙基为最佳。"取代的烷基"、"取代的环烷基"、"取代的芳基"和"取代的芳香杂环基"分别表示上述"烷基"、"环烷基"、"芳基"和"芳香杂环基"可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、-N02、-NHAc的基团取代。本发明的式(I)所示水杨酸类化合物优选为(1)2-乙酰氧基-4--正丁氧基苯甲酸；(2)2-乙酰氧基-4--正丁氧基苯甲酸甲酯；(3)2-乙酰氧基-4--[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸；(4)2-乙酰氧基-4--[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸甲酯；(5)2-乙酰氧基-4--[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸；(6)2-乙酰氧基-4--[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸甲都(7)2-乙酰氧基-4--[2-(1-吲哚)乙氧基]苯甲酸；(8)2-乙酰氧基-4--[2-(1-吲哚)乙氧基]苯甲酸甲酯；(9)2-乙酰氧基-4-[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸；(10)2--乙酰氧基_4-[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸甲酯；(11)2--乙氧基--4--正丁氧基苯甲酸；(12)2--乙氧基--4--正丁氧基苯甲酸甲酯；(13)2--乙氧基--4--[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸；(14)2--乙氧基--4--[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸甲酯；(15)2--乙氧基--4--[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸；(16)2--乙氧基--4--[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸甲都(17)2--乙氧基--4-[2-(l-吲哚)乙氧基]苯甲酸；(18)2--乙氧基--4-[2-(l-吲哚)乙氧基]苯甲酸甲酯；(19)2--乙氧基--4--[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸；(20)2--乙氧基--4--[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸甲酯。以上化合物的结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，化合物1-20的R2、R3见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本发明还提供了水杨酸类化合物(I)的三种制备方法第一种制备方法的步骤包括第一步将2，4-二羟基苯甲酸混悬于醋酸酐与醋酸的混合液中，加入体积比为1:1的98wt^硫酸和37wt^盐酸的混合液，密封并升温至85-95t:反应0.5-1.5h，热抽滤，滤液置于冰浴中冷却析出固体，过滤，将滤渣于55-65t:下减压干燥；在上述滤渣中加入无水碳酸钾和干燥N，N-二甲基甲酰胺，滴加溴化苄，室温反应2-3h，过滤，滤液加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(II);其中，2，4-二羟基苯甲酸与醋酸酐、醋酸、酸混合液、无水碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺、溴化苄和乙酸乙酯的质量比分别为5:4:5:1.5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步将中间体(II)用无水乙醚溶解，加入芳香烷基醇&OH和三苯基膦，于-3—『C冰盐浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温进行米曲罗布反应15-20h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(III);其中，2，4-二羟基苯甲酸与无水乙醚、芳香烷基醇&0H、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为5:21.3:0.36-1.05:1.65:1.12:41;第三步将中间体(I11)用四氢呋喃溶解，加入8-12wt%的Pd-C催化剂进行吸氢反应20-30h，其中中间体(III)与四氢呋喃和Pd-C催化剂的质量比分别为12.5:134:l-1.5，过滤，蒸干溶剂，得到水杨酸类化合物(I):OR(I)式(I)中!^表示取代或未取代的(Ve烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香杂环基烷基；&表示乙酰基；尺3表示氢原子或甲基。第二种制备方法的步骤包括第一步将2，4-二羟基苯甲酸溶在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾，滴加溴化苄，室温反应l-3h，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(IV);其中，2，4-二羟基苯甲酸与N，N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钾、溴化苄和乙酸乙酯的质量比分别为5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步将中间体(IV)用无水乙醚溶解，加入芳香烷基醇RiOH和三苯基膦，于冰盐浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温反应15-20h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂得到中间体(V);其中，中间体(IV)与无水乙醚、芳香烷基醇RiOH、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为5:21.3:0.36-1.05:1.65:1.12:41;第三步将中间体(V)用干燥N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入氢化钠，滴加溴乙烷，45-55t:反应5-7h，加入乙酸乙酯，依次用水、0.8-1.2mol/L氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用四氢呋喃溶解，加入8-12wt%的Pd-C催化剂进行吸氢反应20-30h，其中，中间体(V)与N，N-二甲基甲酰胺、氢化钠、溴乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和Pd-c催化剂的质量比为2:47.5:o.3:1.1:180:16:i，过滤，蒸干溶剂得到水杨酸类化合物(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(I)中!^表示取代或未取代的(Ve烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香杂环基烷基；尺2表示乙基；&表示氢原子或甲基。上述二种制备方法还可包括第四步在冰浴条件下，向经过干燥的无水甲醇中滴加氯化亚砜，然后加入第三步所得产物，室温搅拌5-7h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂；其中，第三步所得产物与无水甲醇、氯化亚砜和乙酸乙酯的质量比分别为i:39.5:2:180。上述二种制备方法中，中间体(II)、(III)、(IV)和(V)的结构式如下:C00BnXC0CH3COOBn(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，其中^表示(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(IV)(v)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本发明的水杨酸类化合物的生物活性测定如下胰岛素增敏剂可促使前脂肪细胞向脂肪细胞分化，以细胞的分化情况为指标，可特异性的筛选出胰岛素增敏剂。用3T3-L1前脂肪细胞为型，以细胞内甘油三酯生成量做为反应细胞分化的指标，对化合物的胰岛素增敏活性进行评价。将3T3-L1细胞接种于96孔板，待细胞融合2天后更换含10%FBS(新生牛血清)、5iig/mlINS(胰岛素)、1iimol/LDEX(地塞米松，dexamethasone)和0.5mmol/LIBMX(异丁基甲基黄嘌呤，Isobutylmethylxanthlne)的高糖型DMEM培养液(Dulbecco'smodifiedEagle'smedium)并同时分组加药。受试药和阳性药roslglltazone均设10_9M、10-6M两个浓度，同时设DMSO(二甲基亚砜)对照组。2天后换含10%FBS、5iig/mlINS的DMEM培养液并同法加药，以后隔天换仅含10%FBS的DMEM培养液并加药。分化第8天用油红0染色法测定细胞内脂肪含量，主要步骤为细胞用10%甲醛固定lh，然后用0.2%油红0溶液染色2h，水洗去多余油红0染料，异丙醇溶解细胞内油红0，测510nmOD值。同样实验重复34次。不同浓度化合物作用后3T3-L1细胞内脂肪含量的增加百分率(；±3,11=3或4)见下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由上表可知，化合物9、15、16等具有较强的胰岛素增敏活性，其它化合物也明显增加细胞内甘油三酯含量，具有胰岛素增敏作用。因此本发明所涉及的水杨酸类化合物可用于控制2型糖尿病病人的血糖水平及抑制并发症的形成，所以这些化合物有可能通过研制开发成为新型的治疗2型糖尿病药物。本发明的有益效果是本专利的化合物因具有胰岛素增敏活性，因此可以用于制备抗2型糖尿病药物，降低糖尿病病人的血糖浓度及抑制糖尿病病人并发症的产生。具体实施例方式下面进一步用具体实施例说明本发明，但它并不限制本发明。实施例1:2-乙酰氧基_4-正丁氧基苯甲酸(化合物1)的合成第一步将2，4-二羟基苯甲酸5g混悬于醋酸酐与醋酸的混合液中，加入混酸(v:v)，密封并升温至85t:反应o.5h，热抽滤，滤液置于冰浴中冷却析出固体，过滤，将滤渣于55t:下减压干燥；在上述滤渣中加入无水碳酸钾和干燥N，N-二甲基甲酰胺，滴加溴化苄，室温反应2h，过滤，滤液加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，以石油醚乙酸乙酯=3:i(v:v)为洗脱剂，硅胶柱层析分离蒸干溶剂，得到中间体(n);其中，2，4-二羟基苯甲酸与醋酸酐、醋酸、混酸无水碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺、溴化苄和乙酸乙酯的质量比分别为5:4:5:1.5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步将中间体(II)用无水乙醚溶解，加入正丁醇和三苯基膦，于_31:冰盐浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温进行米曲罗布反应15h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，以石油醚乙酸乙酯=5:i(v:v)为洗脱剂，硅胶柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(in);其中，2，4-二羟基苯甲酸与无水乙醚、正丁醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为5:21.3:0.36:1.65:1.12:41;第三步将中间体(III)用四氢呋喃溶解，加入8wt^的Pd-C催化剂进行吸氢反应20h，过滤，蒸干溶剂；其中中间体(III)与四氢呋喃和Pd-C催化剂的质量比分别为12.5:134:1。所得产物收率89.65%,HNMR(DMS0_d6):S=0.96(t，3H)，1.35(m，2H)，1.71-1.73(m，2H)，2.10(s，3H)，3.95(t，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)。实施例2:2-乙酰氧基-4-正丁氧基苯甲酸甲酯(化合物2)的合成在冰浴条件下，向无水甲醇中滴加氯化亚砜，然后加入5g化合物1，室温搅拌5h，薄层色谱(TLG)监测反应完毕，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂；其中，第三步所得产物与无水甲醇、氯化亚砜和乙酸乙酯的质量比分别为i:39.5:2:180。所得产物收率90.2NMR(CDC13):S=0.86(t，3H)，1.29(m，2H)，1.72(m，2H)，2.12(s，3H)，3.68(s，3H)，3.90(t，2H)，6.78(s，1H)，6.93(d，J=8.8Hz，1H)，7.82(d，J=8.8Hz，1H)。实施例3:2-乙酰氧基-4-[2-(5-乙基-2-妣啶)乙氧基]苯甲酸(化合物3)的合成第一步将2，4-二羟基苯甲酸5g混悬于醋酸酐与醋酸的混合液中，加入混酸[98%硫酸37%盐酸=1:l](V:V)，密封并升温至95。C反应1.5h，热抽滤，滤液置于冰浴中冷却析出固体，过滤，将滤渣于65t:下减压干燥；在上述滤渣中加入无水碳酸钾和干燥N，N-二甲基甲酰胺，滴加溴化苄，室温反应3h，过滤，滤液加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，以石油醚乙酸乙酯=3:i(v:v)为洗脱剂，硅胶柱层析分离蒸干溶剂，得到中间体(n);其中，2，4-二羟基苯甲酸与醋酸酐、醋酸、无水碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺、溴化苄和乙酸乙酯的质量比分别为5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步将中间体(II)用无水乙醚溶解，加入5_乙基2-吡啶乙醇和三苯基膦，于-『C冰盐浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温进行米曲罗布反应20h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，以石油醚乙酸乙酯=5:i(v:v)为洗脱剂，硅胶柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(in);其中，2，4-二羟基苯甲酸与无水乙醚、5-乙基2-吡啶乙醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为5:21.3:0.78:1.65:1.12:46;第三步将中间体(III)用四氢呋喃溶解，加入12wt^的Pd-C催化剂进行吸氢反应30h，过滤，蒸干溶剂；其中中间体(III)与四氢呋喃和Pd-C催化剂的质量比分别为10:134:1.5。所得产物收率85.5%，力NMR(DMS0-d6):S=1.25(t，3H)，2.15(s，3H)，2.65(m，2H)，3.26(t，J=6.4Hz，2H)，4.37(t，J=6.4Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.62(d，J=7.6Hz，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.56(s，1H)。实施例4:2-乙酰氧基-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物4)的合成在冰浴条件下，向无水甲醇中滴加氯化亚砜，然后加入5g化合物3，室温搅拌7h，TLC监测反应完毕，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂；其中，第三步所得产物与无水甲醇、氯化亚砜和乙酸乙酯的质量比分别为i:39.5:2:180。所得产物收率85.5%,HNMR(CDC13):S=1.23(t，3H)，2.13(s，3H)，2.65(m，2H)，3.26(t，J=6.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.37(t，J=6.4Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.90(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.60(d，J=7.6Hz，1H)，7.85(d，J=8.8Hz，1H)，8.49(s，1H)。实施例5:2-乙酰氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸(化合物5)的合成第一步将2，4-二羟基苯甲酸5g混悬于醋酸酐与醋酸的混合液中，加入混酸(v:v)，密封并升温至9(rc反应ih，热抽滤，滤液置于冰浴中冷却析出固体，过滤，将滤渣于6(TC下减压干燥；在上述滤渣中加入无水碳酸钾和干燥N，N-二甲基甲酰胺，滴加溴化苄，室温反应2.5h，过滤，滤液加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，以石油醚乙酸乙酯=3:i(v:v)为洗脱剂，硅胶柱层析分离蒸干溶剂，得到中间体(n);其中，2，4-二羟基苯甲酸与醋酸酐、醋酸、无水碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺、溴化苄和乙酸乙酯的质量比分别为5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步将中间体(II)用无水乙醚溶解，加入2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇和三苯基膦，于-5t:冰盐浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温进行米曲罗布反应16h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，以石油醚乙酸乙酯=5:i(v:v)为洗脱剂，硅胶柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(in);其中，2，4-二羟基苯甲酸与无水乙醚、2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为5:21.3:1.05:1.65:1.12:46;第三步将中间体(III)用四氢呋喃溶解，加入10wt^的Pd-C催化剂进行吸氢反应24h，过滤，蒸干溶剂；其中中间体(in)与四氢呋喃和Pd-c催化剂的质量比分别为io:134:i。所得产物丄HNMR(DMS0-d6)S=2.19(s，3H)，2.34(s，3H)，2.93(t，J=11.6Hz，2H)，4.27(t，J=11.6Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，1H)，7.47-7.49(m，3H)，7.85-7.90(m，3H)。实施例6:2-乙酰氧基-4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物6)的合成在冰浴条件下，向无水甲醇中滴加氯化亚砜，然后加入5g化合物5，室温搅拌6h，TLC监测反应完毕，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂；其中，第三步所得产物与无水甲醇、氯化亚砜和乙酸乙酯的质量比分别为i:39.5:2:180。所得产物收率87.0%。丄HNMR(CDC13):S=1.25(t，3H)，2.10(s，3H)，2.65(m，2H)，3.25(t，J=6.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.38(t，J=6.4Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.63(d，J=7.6Hz，1H)，7.88(d，J=8.8Hz，1H)，8.57(s，1H)。实施例7:2-乙酰氧基-4-[2-(l-吲哚)乙氧基]苯甲酸(化合物7)的合成类似于实施例1，以2-(1-吲哚)乙醇替换正丁醇进行縮合反应，其他操作类同，得到标题化合物。力NMR(DMS0-d6):S=2.01(s，3H)，3.76(t，J=5.2Hz，2H)，4.12(t，J=5.3Hz，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.24(dd，J=8.2Hz，7.7Hz，1H)，7.38(d，J=8.3Hz，1H)，7.64(d，J=7.9Hz，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)。实施例8:2-乙酰氧基-4-[2-(l-喷哚)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物8)的合成以化合物7为原料，以类似于实施例6的方法得到标题化合物，收率86.5%^NMR(DMS0-d6):5=2.05(s，3H)，3.85(t，J=5.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.16(t，J=5.3Hz，2H)，6.48(d，1H)，6.78(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.09—7.20(m，2H)，7.24(dd，J=8.2Hz，7.7Hz，1H)，7.35(d，J=8.3Hz，1H)，7.59(d，J=7.9Hz，1H)，7.83(d，J=8.8Hz，1H)。实施例9:2-乙酰氧基-4-[3-甲基-3-(2-妣啶)]丙氧基苯甲酸(化合物9)的合成类似于实施例1，以3-甲基-3-(2_吡啶)]丙醇替换正丁醇发生縮合反应，其他14操作类同，得到标题化合物。力NMR(DMS0-d6):S=1.35(d，3H)，1.98(m，2H)，2.08(s，3H)，2.95(m，1H)，3.97(t，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.29(d，1H)，7.65-68(m，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.56(m，1H)。实施例10:2-乙酰氧基_4-[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸甲酯(化合物10)的合成类似于实施例6，以化合物9为原料，得到标题化合物，收率82.5XZHNMR(CDC1》S=1.38(d，3H)，2.01(m，2H)，2.12(s，3H)，2.92—2.93(m，1H)，3.79(s，3H)，3.99(t，2H)，6.79(s，1H)，6.95(d，J=8.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.32(d，1H)，7.65-68(m，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.62(m，1H)。实施例11:2-乙氧基-4-正丁氧基苯甲酸(化合物11)的合成第-步将2，4_二羟基苯甲酸5g溶在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾，滴加溴化苄，室温反应lh，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(IV);其中，2，4-二羟基苯甲酸与N，N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钾、溴化苄和乙酸乙酯的质量比分别为5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步将中间体(IV)用无水乙醚溶解，加入正丁醇和三苯基膦，于冰盐浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温反应15h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂得到中间体(V);其中，中间体(IV)与无水乙醚、正丁醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为5:21.3:0.36:1.65:1.12:41;第三步将中间体(V)用干燥N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入氢化钠，滴加溴乙烷，45t:反应5h，加入乙酸乙酯，依次用水、0.8mol/L氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用四氢呋喃溶解，加入8wt%的Pd-C催化剂进行吸氢反应20h，过滤，蒸干溶剂；其中，中间体(V)与N，N-二甲基甲酰胺、氢化钠、溴乙烷、乙酸乙酉旨、四氢呋喃和Pd-c催化剂的质量比为2:47.5:o.3:1.1:180:16:i。所得产物收率56.0%。即标题化合物。NMR(DMS0-d6):S=0.96(t，3H)，1.35(m，2H)，1.38(t，3H)，1.74(m，2H)，3.95(t，2H)，4.05(m，2H)，6.50(s，1H)，6.58(d，J=8.8Hz，1H)，7.90(d，J=8.8Hz，1H)实施例12:2-乙氧基-4-正丁氧基苯甲酸甲酯(化合物12)以化合物11为原料，以类似于实施例6的方法得到标题化合物，收率89.0%。工HNMR(CDC13):S=0.98(t，3H)，1.38(m，2H)，1.40(t，3H)，1.72-73(m，2H)，3.85(s，3H)，3.95(t，2H)，4.02(m，2H)，6.56(s，1H)，6.72(d，J=8.8Hz，1H)，7.92(d，J=8.8Hz，1H)实施例13:2-乙氧基-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸(化合物13)第一步将2，4-二羟基苯甲酸5g溶在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾，滴加溴化苄，室温反应3h，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(IV);其中，2，4-二羟基苯甲酸与N，N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钾、溴化苄和乙酸乙酯的质量比分别为5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;15第二步将中间体(IV)用无水乙醚溶解，加入5_乙基2-吡啶乙醇和三苯基膦，于冰盐浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温反应20h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂得到中间体(V);其中，中间体(IV)与无水乙醚、5-乙基2-吡啶乙醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为5:21.3:1.05:1.65:1.12:41;第三步将中间体(V)用干燥N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入氢化钠，滴加溴乙烷，55t:反应7h，加入乙酸乙酯，依次用水、1.2mol/L氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用四氢呋喃溶解，加入12wt%的Pd-C催化剂进行吸氢反应30h，过滤，蒸干溶剂；其中，中间体(V)与N，N-二甲基甲酰胺、氢化钠、溴乙烷、乙酸乙酉旨、四氢呋喃和Pd-c催化剂的质量比为2:47.5:o.3:1.1:180:16:i。所得产物'HNMR(DMS0-d6):S=1.23(t，3H)，1.35(t，3H)，2.65(m，2H)，3.26(t，J=6.4Hz，2H)，4.01(m，2H)，4.37(t，J=6.4Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.60(d，J=7.6Hz，1H)，7.85(d，J=8.8Hz，1H)，8.53(s，1H)实施例14:2-乙氧基-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物14)以化合物13为原料，以类似于实施例6的方法得到标题化合物，收率87.0%。^NMR(CDC13):5=1.25(t，3H)，1.34(t，3H)，2.68(m，2H)，3.26(t，J=6.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.05(m，2H)，4.33(t，J=6.4Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.90(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.60(d，J=7.6Hz，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.50(s，1H)[OH9]实施例15:2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸(化合物15)第一步将2，4-二羟基苯甲酸5g溶在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾，滴加溴化苄，室温反应2h，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(IV);其中，2，4-二羟基苯甲酸与N，N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钾、溴化苄和乙酸乙酯的质量比分别为5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步将中间体(IV)用无水乙醚溶解，加入2-(5_甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇和三苯基膦，于冰盐浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温反应16h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂得到中间体(V);其中，中间体(IV)与无水乙醚、2-(5_甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为5:21.3:0.98:1.65:1.12:41;第三步将中间体(V)用干燥N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入氢化钠，滴加溴乙烷，5(TC反应6h，加入乙酸乙S旨，依次用水、lmol/L氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用四氢呋喃溶解，加入10wt%的Pd-C催化剂进行吸氢反应24h，过滤，蒸干溶剂；其中，中间体(V)与N，N-二甲基甲酰胺、氢化钠、溴乙烷、乙酸乙酉旨、四氢呋喃和Pd-c催化剂的质量比为2:47.5:o.3:1.1:180:16:i。所得产物'HNMR(DMS0-d6):S=1.35(t，3H)，2.35(s，3H)，2.92(t，J=11.6Hz，2H)，3.95(m，2H)，4.25(t，J=11.6Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.93(d，1H)，7.47—7.49(m，3H)，7.85-7.90(m，3H)实施例16:2-乙氧基-4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物16)以化合物15为原料，以类似于实施例6的方法得到标题化合物，收率82.5%。^NMR(CDC13):5=1.33(t，3H)，2.30(s，3H)，2.93(t，J=11.6Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.98(m，2H)，4.23(t，J=11.6Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.93(d，1H)，7.47—7.49(m，3H)，7.87—7.93(m，3H).实施例17:2-乙氧基-4-[2-(l-吲哚)乙氧基]苯甲酸(化合物17)类似于实施例15，以2-(l-吲哚)乙醇替换2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇进行縮合反应，其他操作类同，得到标题化合物。^NMR(DMS0-d6):S=1.35(t，3H)，3.75(t，J=5.2Hz，2H)，3.95(m，2H)，4.12(t，J=5.3Hz，2H)，6.52(d，1H)，6.75(s，1H)，6.90(d，J=8.8Hz，1H)，7.09-7.23(m，2H)，7.26(dd，J=8.2Hz，7.7Hz，1H)，7.35(d，J=8.3Hz，1H)，7.56(d，J=7.9Hz，1H)，7.85(d，J=8.8Hz，1H)实施例18:2-乙氧基-4-[2-(l-吲哚)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物18)以化合物17为原料，以类似于实施例6的方法得到标题化合物，收率85.0%。工HNMR(DMS0-d6):S=1.37(t，3H)，3.70(t，J=5.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.95(m，2H)，4.09(t，J=5.3Hz，2H)，6.48(d，1H)，6.78(s，1H)，6.95(d，J=8.8Hz，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.23(dd，J=8.2Hz，7.7Hz，1H)，7.36(d，J=8.3Hz，1H)，7.56(d，J=7.9Hz，1H)，7.89(d，J=8.8Hz，1H).实施例19:2-乙氧基-4-[3-甲基-3-(2-妣啶)]丙氧基苯甲酸(化合物19)类似于实施例ll，以2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇替换2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇进行縮合反应，其他操作类同，得到标题化合物。^NMR(匿SO-de):S=1.32(t，3H)，1.36(d，3H)，1.98(m，2H)，2.95(m，1H)，3.97(t，2H)，4.02(m，2H)，6.50(s，1H)，6.61(d，J=8.8Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.29(d，1H)，7.65-68(m，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.56(m，1H)实施例20:2-乙氧基-4-[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸甲酯(化合物20)以化合物19为原料，以类似于实施例6的方法得到标题化合物，收率83.5%。工HNMR(CDC13):S=1.30(t，3H)，1.38(d，3H)，2.02(m，2H)，2.94(m，1H)，3.86(s，3H)，3.92(t，2H)，4.06(m，2H)，6.50(s，1H)，6.63(d，J=8.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.29(d，1H)，7.67-68(m，1H)，7.83(d，J=8.5Hz，1H)，8.63(m，1H)。权利要求一种水杨酸类化合物(I)式(I)中R1表示取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香杂环基烷基；R2表示乙基或乙酰基；R3表示氢原子或甲基。F2008102022705C0000011.tif2.如权利要求1所述的水杨酸类化合物，其特征在于，所述&为3.—种水杨酸类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤为第一步将2，4-二羟基苯甲酸混悬于醋酸酐与醋酸的混合液中，加入体积比为l:1的98wt^硫酸和37wt^盐酸的混合液，密封并升温至85-95t:反应0.5_1.5h，热抽滤，滤液置于冰浴中冷却析出固体，过滤，将滤渣于55-65t:下减压干燥；在上述滤渣中加入无水碳酸钾和干燥N，N-二甲基甲酰胺，滴加溴化苄，室温反应2-3h，过滤，滤液加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(II);其中，2，4-二羟基苯甲酸与醋酸酐、醋酸、酸混合液、无水碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺、溴化苄和乙酸乙酯的质量比分别为5:4:5:1.5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步将中间体(II)用无水乙醚溶解，加入芳香烷基醇&0H和三苯基膦，于-3—8t:冰盐浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温进行米曲罗布反应15-20h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(III);其中，2，4-二羟基苯甲酸与无水乙醚、芳香烷基醇&0H、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为5:21.3:0.36-1.05:1.65:1.12:41;第三步将中间体(III)用四氢呋喃溶解，加入8-12wt^的Pd-C催化剂进行吸氢反应20-30h，其中中间体(ni)与四氢呋喃和Pd-C催化剂的质量比分别为12.5:134:1-1.5，过滤，蒸干溶剂，得到水杨酸类化合物(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>&表示取代或未取代的(V6烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香杂式(I)中环基烷基；尺2表示乙酰基；R3表示氢原子或甲基。4.一种水杨酸类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤为第一步将2，4-二羟基苯甲酸溶在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾，滴加溴化苄，室温反应l-3h，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂，得到中间体(IV);其中，2，4-二羟基苯甲酸与N，N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钾、溴化苄和乙酸乙酯的质量比分别为5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步将中间体(IV)用无水乙醚溶解，加入芳香烷基醇RiOH和三苯基膦，于冰盐浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温反应15-20h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，蒸干溶剂得到中间体(V);其中，中间体(IV)与无水乙醚、芳香烷基醇RiOH、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为5:21.3:0.36-1.05:1.65:1.12:41;第三步将中间体(V)用干燥N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入氢化钠，滴加溴乙烷，45-55t:反应5-7h，加入乙酸乙酯，依次用水、0.8-1.2mol/L氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用四氢呋喃溶解，加入8-12wt%的Pd-C催化剂进行吸氢反应20-30h，其中，中间体(V)与N，N-二甲基甲酰胺、氢化钠、溴乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和Pd-c催化剂的质量比为2:47.5:o.3:1.1:180:16:i，过滤，蒸干溶剂得到水杨酸类化合物(I):式(I)中&表示取代或未取代的(V6烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香杂环基烷基；尺2表示乙基；R3表示氢原子或甲基。5.如权利要求3或4所述的水杨酸类化合物的制备方法，其特征在于，第三步后面还有第四步在冰浴条件下，向经过干燥的无水甲醇中滴加氯化亚砜，然后加入第三步所得产物，室温搅拌5-7h，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂；其中，第三步所得产物与无水甲醇、氯化亚砜和乙酸乙酯的质量比分别为i:39.5:2:180。全文摘要本发明提供了一种具有如下式(I)结构的水杨酸类化合物式(I)中R1表示可被取代的C1-6烷基，可被取代的芳基烷基，或可被取代的芳香杂环基烷基；R2表示乙基或乙酰基；R3表示氢原子或甲基。本发明还提供了具有式(I)结构的水杨酸类化合物的二种制备方法。本发明的水杨酸类化合物具有胰岛素增敏活性。文档编号C07D213/55GK101735048SQ200810202270公开日2010年6月16日申请日期2008年11月5日优先权日2008年11月5日发明者朱高峰,汤磊,王建塔申请人:上海慈瑞医药科技有限公司