专利名称：芳维a酸乙酯治疗痤疮的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗痤疮的新药物，更具体地说，本发明涉及一种含 有芳维A酸乙酯的治疗痤疮的新药物。
背景技术：
痤疮，俗称粉刺。是一种常见的毛囊、皮脂腺慢性炎症疾病，好发于
青春期。其发病原因有很多因素， 一般认为其主要原因为青春期雄性激 素分泌增多，引起皮脂腺肿大，皮脂腺分泌增多，同时使毛囊、皮脂腺导 管角化栓塞，皮脂淤积于毛囊形称脂栓，即粉刺。在厌氧环境下，痤疮丙 酸杆菌等厌氧菌大量增生繁殖，产生溶脂酶，分离皮脂产生游离酸，刺激 毛囊引起炎症，致使毛囊壁损伤破裂，淤积的皮脂进入真皮内，从而引起 毛囊周围程度不等的炎症反应。另外，遗传、内分泌障碍、多脂多糖及刺 激性饮食、高温及某些化学因素，对痤疮的发生发展也起一定的作用。痤 疮虽然不影响人体的正常生理机能，但影响人的外貌，给病人造成一定的 心理负担及精神压力，痤疮顽固难治，迄今为止临床上尚无特效药，因此 制药企业越来越重视痤疮药物的开发。
芳维A酸乙酯属于第三代维A酸类药物，维A酸类药物是天然或合成的具有维生素A活性的视黄醇衍生物。维A酸类药物具有广泛的药理作用，
包括上皮的维持和分化，抑制桥粒形成及使角质及时脱落，真皮基质合 成，血管形成，器官发生，免疫调节，色素代谢，抑制皮脂分泌，抗炎， 抗光老化，拮抗皮质类固醇，癌症化学预防，抑制肿瘤细胞增殖不伴分化 作用，直接诱导肿瘤细胞分化，通过旁分泌抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化， 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞转移。维A酸类药物的多种药理作用构
成了维A酸类药物具有多种适应症的基础。我们采用以2，5-二甲基-2,5-己垸二醇为起始原料，经氯化、环化、乙酰化、加氢、溴化、加成等反应， 最后在异丙醇中与对乙氧羰基苯甲醛、乙醇钠起维悌希反应的工艺合成芳 维A酸乙酯。
阿达帕林为第三代维A酸类药物，可作用于角质形成细胞的分化，使 毛囊角化正常化，抑制粉刺形成并溶解粉刺，减小毛囊直径，使角质层疏 松，加速粉刺排出，抑制皮脂腺增生和炎症反应，从而达到治疗痤疮的目 的，此外，临床上还可用于治疗其它角化异常性皮肤病(靳培英，中华皮 肤科杂志，33(6): 448-451)。阿维A是第二代维甲酸类药物，有抗细胞 增生及抗肿瘤作用，可抑制皮肤中鸟氨酸脱羧酶的活性，减少聚胺的产生， 可增加细胞的修复能力，用于治疗严重的银屑病和其它角化性皮肤病 (StadleR 0tte Ha. Blood 92(10): 3578-81)。试验证明，口服异维A 酸类药(海延安制药厂的"泰尔丝"为异维A酸胶丸)，可以縮小皮脂腺 组织，抑制皮脂腺活性，减少皮脂分泌以及减轻上皮细胞角化和减少痤疮 丙酸杆菌，治疗结节囊肿型痤疮；然而副作用极大，易引发医疗事故。局 部用维A酸类药，通过调节表皮细胞的有丝分裂和促进表皮细胞更新，使病变皮肤的增长和分化恢复正常，特别是能促进毛囊上皮更新，防止角质
栓塞，抑制蛋白产生，使痤疮皮损消退，其常用浓度为0.01% 0. 1%。他 扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，主要选择性地结 合二种维A酸受体(RAR-P ; RAR- y )，但不与维A酸X受体(RXR)结合； 临床安全、有效地用于治疗银屑病、痤疮，并用于角化异常性疾病、毛囊 皮脂腺疾病、皮肤癌前期病变，他扎罗汀凝胶在治疗银屑病时偶有皮肤刺 激性，这使许多医生仍未将其用于痤疮的治疗(KakitaL. J Am Dermatol 43: 51-54)。
维生素A被广泛地用于治疗多种皮肤病，然而在治疗这些疾病时其治 疗剂量接近中毒剂量，从而极大限制了维生素A的临床应用。化学家们对 维生素A的化学结构进行了改造，得到了许多种维生素A的结构类似物， 统称为"Retinoids"，因为它们主要是维生素A酸的衍生物，国内学者 将其译为"维A酸"。第一代维A酸药物，包括维A酸、全反式维A酸、 异维A酸、维胺酯等，适用于严重的结节性或聚合性痤疮，也可外用治疗 鱼鳞病等，但不良反应甚多，应控制使用。第二代维A酸药物，包括阿维 A酯、阿维A等，主要应用于Darrier病(毛囊角化症)、毛发红糠疹、脓 疱型银屑病、红皮病型银屑病、鱼鳞病等的治疗。第三代维A酸药物，包 括芳香维A酸、芳香维A酸乙酯、甲磺基芳香维A酸等，几乎同时推出的 药物还有阿达帕林和他扎罗汀(乙酰维A酸)。第三代维A酸治疗浓度低， 不良反应少，可用于银屑病、鱼鳞病、Dar—rier病、角化棘皮瘤、T淋 巴细胞癌、扁平苔藓和掌跖角化症等的治疗。我们已经完成了芳维A酸乙酯对银屑病模型的试验研究。药效学研究 结果表明，芳维A酸乙酯能显著抑制巴豆油诱发的小鼠耳肿胀，这提示其 具有明显的抗炎作用，可能对银屑病具有较好的治疗作用。芳维A酸乙酯 治疗银屑病的可能作用机制(1)通过调控细胞分化标记而显示抗KC异 常分化(促正常分化)；(2)通过下调细胞增生或诱导细胞凋亡而显示抗KC 过度增生；(3)通过抑制炎症相关蛋白的表达而显示抗炎症作用。安全性 试验表明，芳维A酸乙酯安全性较好，毒性试验数据满足临床方案要求。 药动学参数显示其半衰期较长，提示其能减少临床用药次数，这对临床治 疗依从性极为有利。由于结构的改变，芳维A酸乙酯的药理作用较第一代 维A酸强8000倍，较第二代维A酸强500-1000倍。
'因此，本领域，我们迫切需要将这种高效、安全低毒、质量可控的芳 维A酸乙酯用于痤疮的治疗。
发明内容
本发明提供了一种治疗痤疮的新药物。本发明涉及的新药物为其主 要成分为芳维A酸乙酯，使用剂量为1 15网/kg体重。通过口服使用， 对患者的痤疮病情的缓解起到非常好作用。
本发明的目的就是提供一种痤疮的药物。
在本发明的第一个方面，就是提供了一种治疗痤疮的药物，其特征在 于，其主要有效成分为芳维A酸乙酯。在本发明的一个优选例中，芳维A酸乙酯的剂量范围是l 15pg/kg 体重。
在本发明的一个优选例中，芳维A酸乙酯的使用方法为口服。
具体实施例
采用内耳廓皮内注射丙酸杆菌建立大鼠耳廓炎症痤疮模型，灌胃给予
芳维A酸乙酯(3、 6、 12pg/kg)，观察用药前后痤疮模型的大体及镜下改 变。结果显示，体外抗菌试验表明，芳维A酸乙酯能抑制体外金黄色葡萄 球菌、白色葡萄球菌和丙酸杆菌的生长；与模型组比较，芳维A酸乙酯能 显著降低大鼠耳廓肿胀率(P<0.01),减轻大鼠耳廓痤疮模型的炎性肿胀。 表明芳维A酸乙酯对痤疮有抑菌和防治作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇 文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授
内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形 式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种治疗皮肤病痤疮的一种新的药物，其特征在于，芳维A酸乙酯作为有效成分。
2. 如权利要求l所述，芳维A酸乙酯的给药剂量为l 15ng/kg。
3. 如权利要求l所述，芳维A酸乙酯的给药方式为口服。
全文摘要
本发明提供了治疗皮肤病痤疮的一种新的药物——芳维A酸乙酯。本发明的优点是利用芳维A酸乙酯治疗痤疮具有剂量小、疗效强、安全性好和更经济的优势。
文档编号A61P17/10GK101297799SQ20071004036
公开日2008年11月5日 申请日期2007年4月30日 优先权日2007年4月30日
发明者桦 严, 军 任, 徐彦珅, 潘经淼, 黄阳滨 申请人:上海新生源医药研究有限公司