专利名称：血管升压素v1a拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有血管升压素Vla拮抗剂活性的化合物和包含这些化合物的药物组合物。本发明还涉及血管升压素Vla拮抗剂在治疗某些生理障碍中的应用，所述生理障碍如雷诺病和痛经(原发性痛经和/或继发性痛经)。要求于2004年8月24日提交的EP专利申请号04104062和US专利申请号60/603557的优先权。
背景技术：
神经生长激素(neurophyseal hormone)血管升压素(VP)和催产素(OT)是由垂体后叶分泌的环状九肽。迄今为止只充分表征了一个OT受体，而已知三个VP受体。这些被命名为Nla, Vlb和V2受体。血管升压素作用于血管，在此它是有效的血管收缩剂，并且作用于肾脏，在此它促进水再摄取，导致抗利尿效果。Vla，Vlb，和V2,以及OT受体，是已知为G-蛋白偶联受体的七个跨膜受体超家族的成员。Vla受体介导磷脂酶C活化和胞内钙活动化。这些受体的定位包括血小板、血管、肝细胞、脑和子宫颈。因此，Vla拮抗剂可以对这些组织中的任何一个或全部有效果。例如，选择性Vla拮抗剂已经被引用在以下病症中具有临床效用痛经，早产，高血压，雷诺病，脑水肿，运动病，高脂血症，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬变和充血性心力衰竭。关于痛经，已经提出在月经期间患有痛经的妇女内子宫肌层活性显著提高。已经提出，由增加的子宫收缩性导致的子宫肌层局部缺血可能显示痛经。另外，在月经首日，在痛经妇女内已经测量到比对照更高的血管升压素的血浆浓度。在没有痛经的健康妇女中，静脉内注射赖氨酸-血管升压素导致减少的子宫血流量，增加的子宫收缩性和轻微至中度的类痛经疼痛，这些作用被选择性的人Vla受体拮抗剂所抑制。(Bossmar,T.等，BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY(1997 Apr),104(4)，471-7)。此外，已知血管升压素以剂量依赖的和Vla-介导的方式使人子宫动脉收缩。上述证据提示Vla拮抗剂将是对于痛经(原发性痛经和/或继发性痛经)的适当和有效的治疗。更多的证据获自关于选择性Vla拮抗剂SR49059进行的临床研究("Effect of SR49059, an orally active Vla Vaso-pressin receptor antagonist, inthe prevention of dysmenorrhea" · Brouard, R.等，BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICSAND GYNAECOLOGY (2000)，107 (5)，614-619)。发现与服用安慰剂的患者相比，在疼痛方面有剂量相关的减小并且在另外服用的镇痛剂的量方面有剂量相关的降低。
于2003年2月27日公布的国际专利申请WO 03/016316A1公开了许多化合物，这些化合物据称是催产素激动剂并且在治疗男性勃起功能障碍方面得到应用。没有报道Vla拮抗剂活性。于2004年8月25日公布的欧洲专利申请EP I 449 844 Al公开了许多化合物，这些化合物据称是Vla拮抗剂并且在治疗原发性痛经方面得到应用。存在对治疗与Vla受体相关的病症的需要。另外继续存在对备选Vla拮抗剂的需要。简单的合成和ロ服可用性是另外的理想特性。
发明内容
根据一方面，本发明涉及化合物，优选VP拮抗剂，特别是Vla受体的特异性拮抗剂，及其药用盐。根据另一方面，本发明涉及包含这些化合物的药物组合物，该组合物有效用于治疗尤其是痛经(原发性痛经和/或继发性痛经)根据另一方面，本发明涉及所述化合物在制备治疗痛经的药物组合物中的应用。根据另一方面，本发明涉及医药用途和上述化合物和组合物在治疗中的应用，以及治疗方法，在该方法中使用上述化合物和组合物。发明详沭根据一方面，本发明涉及按照通式Ia的化合物，或作为其互变异构体或药用盐的化合物，
权利要求
1.按照通式Ia的化合物，或作为其互变异构体或药用盐的化合物，
2.根据权利要求I的化合物，其中G选自
3.根据权利要求I的化合物，其中G选自
4.根据权利要求I的化合物，其中R1，R2和R3中至少一个不是氢；优选R1，R2和R3之一选自甲基，氯和氟，并且其余是氢。
5.根据权利要求I的化合物，其中W是NH。
6.根据权利要求I的化合物，其中R4是烷基。
7.根据权利要求I的化合物，其中d是2并且e是2。
8.根据权利要求I的化合物，其中R13是烷基。
9.根据权利要求I的化合物，其中η是O。
10.根据权利要求I的化合物，其中R2是H，R4是哌啶，其中d是2并且e是2，W是ΝΗ，X是c( = O)并且N是O,如式18a所示
11.根据权利要求I的化合物，其中X是c(= O)，n是O并且R4是哌啶，其中d是2并且e是2,如式19a所示
12.根据权利要求I的化合物，其中R2是H并且W是NH，如式20a所示
13.根据权利要求I的化合物，其中R2是H，W是NH并且X是C(= O)，如式21a所示
14.根据权利要求I的化合物，其中X是C(= 0)，如式22a所示
15.根据权利要求I的化合物，其中R2和R3两者都是H，W是NH并且X是C( = O)，如式23a所示
16.根据权利要求I的化合物，其中R2和R3两者都是H，R4是哌啶，其中d是2并且e是2，W是NH，X是C( = O)并且N是0，如式24a所示
17.根据权利要求I的化合物，选自由下列各项组成的组 I-(3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 2-氯-4-(3，6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，.4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； 1-(3，3- 二甲基-丁基)_ 哌啶-4-羧酸 2-氯-4-(3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,.9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 2-氯-4- (6-氯-3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，.3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 2-氟-4- (3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,.9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e] -6-羰基)-节基酰胺； I-(3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5- 二氢-I-氧杂-3，.6- 二氮杂-苯并[e] -6-羰基)-节基酰胺；I-(3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 2-甲基-4-(3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-(3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 3-氯-4-(3，6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 3-氯-4- (3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 3-氯-4- (6-氯-3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-(3，3- 二甲基-丁基)_ 哌啶-4-羧酸 3-氟-4-(3-甲基-4，10- 二氢 _3H_2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-(3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 3-甲基-4-(3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 4- (3，6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 4- (3，6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 4- (3，6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 4- (3，6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9- B氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 4- (6-氯-3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺； I-(3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 4-(6-氯-3-甲基-4，10- 二氢 _3H_2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 4- (6-氯-3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺； I- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸 4- (6-氯-3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺； 1-(3，3_ 二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-[(4_氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸2-氯-4- (3，6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸2-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸2-氯-4- (6-氯-3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四 氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸2-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-氯-4- (3，6- ニ甲基-4，10- ニ氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-氯-4-(3-甲基-4，10-ニ氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-氯-4- (6-氯-3-甲基-4，10- ニ氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-氟-4-(3-甲基-4，10-ニ氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-甲基-4-(3-甲基-4，10-ニ氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4- (3，6- ニ甲基-4，10- ニ氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥_9_擬基)-2-甲基-节基酸胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4- (3，6- ニ甲基-4，10- ニ氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥_9_擬基)-3-甲基-节基酸胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4- (3，6- ニ甲基-4，10- ニ氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4- (3，6- ニ甲基-4，10- ニ氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-ニ氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-ニ氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥_9_擬基)-2-甲基-节基酸胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-ニ氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥_9_擬基)-3-甲基-节基酸胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-ニ氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺； I-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-[ (4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-苄基酰胺； 环丁烷羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-ニ氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； 环丁烷羧酸4-(3，6-ニ甲基-4，10-ニ氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基酰胺； 环丁烷羧酸4- (6-氯-3-甲基-4，10- ニ氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基酰胺； 环戊烷羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-ニ氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； 环戊烷羧酸4-(3，6-ニ甲基-4，10-ニ氢-3!1-2，3， 4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基酰胺；环戊烷羧酸4- (6-氯-3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基酰胺； 环丙烷羧酸2-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)_苄基酰胺； 环丙烷羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)_苄基酰胺； 环丙烷羧酸3-氯-4- (3，6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； 环丙烷羧酸3-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺； 环丙烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥_9_羰基)-2-甲基-苄基酰胺； 环丙烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥_9_羰基)-2-氟-节基酰胺； 环丙烷羧酸4-(3，6_ 二甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥_9_羰基)_3_氟-节基酰胺； 环丙烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥_9_羰基)-3-甲基-苄基酰胺； 环丙烷羧酸4- (6-氯-3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺； 环丙烷羧酸4- (6-氯-3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)_3_氟-节基酰胺； 环丙烷羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂苯并[f]奥_9_羰基)-2-氟-节基酰胺； 环丙烷羧酸4- (6-氯-3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺； N-[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥 _9_ 羰基)_苄基]-丙酰胺； N-[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥 _9_ 羰基)_节基]-2, 2- 二甲基-丙酸胺； N-[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥 _9_ 羰基)_苄基]-异丁酰胺； N-[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥 _9_ 羰基)_苄基]-丁酰胺； N-[4-(3,6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥 _9_ 羰基)-2-氟-节基]-丙酰胺； N-[4-(3,6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥 _9_ 羰 基)-2-氟-节基]-2, 2- 二甲基-丙酰胺； N-[4-(3,6- 二甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥 _9_ 羰基)-2-氟-节基]-异丁酸胺； N-[4-(3,6- ニ 甲基-4，10- ニ 氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基]-丁酰胺； N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10- ニ 氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基]-丙酰胺； N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10- ニ 氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基]-2, 2- ニ甲基-丙酰胺； N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10- ニ 氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基]-异丁酸胺； N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10- ニ 氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基]-こ酰胺； N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10- ニ 氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基]-丁酰胺； N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10- ニ 氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基]-甲酰胺； N-[4-(6-氯-3-こ基-4，10- ニ 氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基]-丙酰胺； 环丙烷羧酸4-(6-氯-3-こ基-4，10-ニ氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-2-氟-节基酰胺； N-[2-氟-4-(6-氟-3-甲基-4，10-ニ氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基]-丙酰胺； N-[2-氟-4-(6-氟-3-甲基-4，10-ニ氢-3!1-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基]-异丁酰胺； 环丙烧羧酸2-氟-4- (6-氟-3-甲基-4,10- ニ氢-3H-2, 3,4,9-四氮杂-苯并[f]奥-9-羰基)-苄基酰胺；和 N-[4-(9-氯-2-甲基-4，5-ニ氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]-6-羰基)-2-甲基-苄基]-异丁酰胺。
18.—种药物组合物，其包含根据前述权利要求任何ー项的化合物。
19.根据权利要求18的药物组合物，将其配制用于ロ服给药，优选作为片剂、胶囊或小药囊。
20.根据权利要求18或19的药物组合物，其用于治疗选自下列各项的病症痛经，早产，高血压，雷诺病，脑水肿，运动病，高脂血症，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬变和充血性心力衰竭。
21.根据权利要求1-17中任何ー项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗选自下列各项的病症痛经，早产，高血压，雷诺病，脑水肿，运动病，高脂血症，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症,肝硬变和充血性心カ衰竭。
全文摘要
本发明尤其涉及按照通式1a的化合物。按照本发明的化合物是血管升压素V1a受体拮抗剂。该化合物的药物组合物用作治疗痛经。
文档编号C07D267/14GK102617580SQ20121010000
公开日2012年8月1日 申请日期2005年8月24日 优先权日2004年8月24日
发明者A·J·巴克斯特, C·希尼, M·L·斯托克利, M·布里安罗, P·赫德森, R·B·安杰伊, R·汉迪 申请人:万梯雅有限公司