三环吡啶n－氧化物血管升压素激动剂的制作方法

专利名称：三环吡啶n－氧化物血管升压素激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为血管升压素激动剂起作用的三环吡啶N-氧化物、以及治疗方法和利用这些化合物的药用组合物。
血管升压素V1a受体的作用通过磷脂酰肌醇途径来介导。血管升压素V1a受体的活化引起血管平滑肌收缩以升高血压。血管升压素V2受体的作用通过活化腺苷酸环化酶系统并升高cAMP的细胞内水平来介导。经血管升压素或血管升压素样(肽或非肽类)化合物活化血管升压素V2受体增加肾单位集合管的水渗透性并允许大量游离的水重吸收。最终结果是浓缩尿形成和排泄，伴随有尿容量减少和尿重量摩尔渗透压浓度增加。
血管升压素通过浓缩肾集合管部位的尿在水贮存中起至关重要的作用。没有受体上的血管升压素，肾集合管对水是相对不渗透的，且因此，经肾小球过滤后，通过近曲小管、亨利氏袢和远曲小管后形成的低渗流体将作为稀释的尿液排泄。然而，在脱水、体积减少或失血期间，血管升压素从大脑中释放并活化肾集合管中的血管升压素V2受体，使得集合管对水非常易于渗透；因此水被重吸收且浓缩的尿液被排泄。在患有中枢或神经原性尿崩症的患者和动物中，大脑中血管升压素的合成存在缺陷，且因此，他们不产生或产生极少的血管升压素，但是他们在肾中的血管升压素受体是正常的。因为他们不能浓缩尿液，他们可产生10倍于他们的健康对象的尿容量，并且他们对血管升压素和血管升压素V2激动剂的作用非常敏感。血管升压素和去氨加压素，后者为天然血管升压素的肽类似物，用于患有中枢尿崩症的患者。血管升压素V2激动剂也用于治疗夜间遗尿、夜尿症、尿失禁和每当需要时排尿短暂延迟。
血管升压素，通过活化其V1a受体，发挥收缩血管作用以致于升高血压。血管升压素V1a受体拮抗剂将对抗该作用。血管升压素和血管升压素激动剂释放因子VIII和冯·维勒布兰德因子，因此它们对治疗出血疾病例如血友病是有用的。血管升压素和血管升压素样激动剂也释放组织型血纤维蛋白溶酶原活化因子(t-PA)进入到血液循环中，因而它们在溶解例如患有心肌梗塞和其它的血栓栓塞疾病的患者的血凝块中是有用的(Jackson，“影响肾的水保存的血管升压素和其它的药物”，在Goodman a Gilman，治疗学的药理基础，第9版，Hadman，Limbird中，Molinoff，Ruddon and Gilman编辑，McGraw-Hill，组约，715-731页(1996)；Lethagen，Ann.Hematol.69，173-180(1994)；Cash等，Brit.J.Haematol.，27，363-364(1974)；David，RegulatoryPeptides，45，311-317(1993)；Burggraaf等，Cli.Sci.，86，497-503(1994))，以下先有技术的参考文献描述了肽类血管升压素拮抗剂Manning等，J.Med.Chem.，35，382(1992)；Manning等，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；Gavras和Lammek，U.S.专利5,070，187(1991)；Manning和Sawyer，U.S.专利5,055,448(1991)；Ali，U.S.专利4,766，108(1988)；Ruffolo等，Drug News add Perspectives 4(4)，217(1991年5月)；Albright和Chan，Curr.Pharm.Des.，3(6)，615(1997)。Williams等已报道关于有效的六肽催产素拮抗剂[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，它们在结合于V1和V2受体中也呈现弱的血管升压素拮抗活性。肽类血管升压素拮抗剂受到缺乏口服活性的妨碍且这些肽类中许多为非选择性拮抗剂，因为它们也呈现部分激动活性。
最近已公开了非肽类血管升压素拮抗剂。在U.S.专利5,516,774(1996)、U.S.专利5,532,235(1996)、U.S.专利5,536,718(1996)、U.S.专利5,610,156(1997)、U.S.专利5,612,334(1997)、U.S.专利5,624,923(1997)、U.S.专利5,654,297(1997)、U.S.专利5,686,445(1997)、U.S.专利5,693,635(1997)、U.S.专利5,696,112(1997)、U.S.专利5,700,796(1997)、U.S.专利5,719,278(1998)、U.S.专利5,733,905(1998)、U.S.专利5,736,538(1998)、U.S.专利5,736,540(1998)、U.S.专利5,739,128(1998)、U.S.专利5,747,487(1998)、U.S.专利5,753,648(1998)、U.S.专利5,760,031(1998)、U.S.专利5,780,471(1998)中，A1bright等描述作为血管升压素拮抗剂或血管升压素和催产素拮抗剂的三环氮杂。在J.P.0801460-A(1996)中，公开作为血管升压素拮抗剂的四氢苯并二氮杂衍生物，在WO9534540-A中，Ogawa等公开作为血管升压素和催产素拮抗剂和作为血管升压素激动剂的苯并杂环衍生物；在U.S.专利5,512,563(1996)中，Albright等公开作为血管升压素拮抗剂的三环苯并氮杂衍生物；和在U.S.专利5,521,173(1996)中，Venkatesan等公开作为血管升压素和催产素拮抗剂的三环苯并氮杂衍生物。
如以上提及的那样，去氨加压素(1-脱氨基-8-D-精氨酸血管升压素)(Huguenin和Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1966))为一种血管升压素激动剂。该化合物为一种具有可变的生物利用度的合成肽。鼻内途径是耐受性很差的且用于夜尿症的口服制剂需要比鼻内给药高10-20倍的剂量。
本发明化合物以及在AHP-97135、AHP-97266、AHP-97283、AHP-98369和AHP-98370中公开的化合物为性质上非肽类且具有良好的口服生物利用度。它们为血管升压素V2激动剂，并且它们本身促进水的重吸收。也证实本发明化合物无血管升压素V1a受体激动作用，因此不升高血压。反之，先有技术(除一些在WO9534540-A中的化合物外)的化合物被描述为V1a和V2受体的血管升压素拮抗剂。
对以上定义的和在此涉及的化合物而言，除非另外指明，芳烷基指的是含有烷基残基，优选1-6个碳原子的低级烷基残基，最优选1-3个碳原子，由芳基封端取代，其中芳基如在上文定义的基团，例如苄基或萘基甲基。
对以上定义的和在此涉及的化合物而言，除非另外指明，术语卤素意指包括氯、溴、氟和碘。
本发明优选的化合物为[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；[2-溴-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；[4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；{2-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯基}-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；[4-氟-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；[2-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基}-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；[4-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物；和[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
本领域的技术人员理解依R2、R3、R4、R5、X、Y和Z定义而定的本发明一些化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可产生光学异构体和非对映体。本发明包括这样的光学异构体和非对映体，以及外消旋体和拆分的对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它的混合物和它们的药学上可接受的盐，它们具有所指明的活性。通过本领域技术人员已知的标准方法，可以纯的形式得到光学异构体。人们也可以理解本发明包括所有可能的区域异构体和它们的混合物，它们具有所指明的活性。通过本领域技术人员已知的标准分离方法，可以纯的形式得到这样的区域异构体。
本发明也提供治疗由血管升压素激动剂活性所治疗或缓解的疾病的方法，所述疾病包括(但不局限于)尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血和凝血疾病和每当人或其它的哺乳动物需要时排尿短暂延迟，该方法包括给予人或其它的哺乳动物有效量的本发明的化合物或药用组合物。
因此本发明提供药用组合物，其包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合或结合的本发明化合物。本发明尤其提供包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
该组合物优选适合于口服给药。然而，它们可适合于其它的给药方式，例如非肠道给予患有凝血疾病的患者。
为得到给药的一致性，本发明组合物优选以单位剂量形式存在。适宜的单位剂型包括片剂、胶囊剂和在香囊或管形瓶中的粉剂。这样的单位剂型可含有0.1-1000mg的本发明化合物且优选含有2-50mg。另外优选的单位剂型包含5-25mg的本发明化合物。能够在大约0.01-100mg/kg的剂量范围内或优选在0.1-10mg/kg的剂量范围内口服给予本发明的化合物。这样的组合物可每天给药1-6次，更经常每天给药1-4次。本发明组合物可与常规赋形剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂等一起配制。它们可以按常规方法来配制，例如以与用于已知抗高血压药物、利尿药和β-阻断剂相似的方法来配制。
本发明也提供制备本发明化合物的方法。本发明方法按照以下概述的通法之一，可制备本发明化合物。如在流程I中显示的那样，能够便利地制备通式(I)的化合物。流程I 因此，在-40℃至50℃范围内的温度下，在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中的无机碱例如碳酸钾、或在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中的有机碱如4-二甲基氨基吡啶存在下，用适宜取代的卤代芳酰卤，优选式(2，J＝COCl)的氟代芳酰氯处理式(1)的吡啶并苯并二氮杂，得到中间体酰化的衍生物(3)。
或者，按照Inanaga等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，酰化剂可以为相应羧酸的混合酸酐，例如在非质子有机溶剂如二氯甲烷中，用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理所述酸制备的化合物。在0℃至溶剂的回流温度范围内的温度下，在溶剂如二氯甲烷和在有机碱如4-二甲基氨基吡啶存在下，用式(1)的吡啶并苯并二氮杂处理所述通式(2)混合酸酐，得到流程I的中间体酰化衍生物(3)。
然后，在环境温度至溶剂的回流温度范围内，在非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺(或四氢呋喃)中，用式(4，其中R1选自以上定义的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)组杂环)的适宜取代的杂环的钠(钾或锂)盐处理式(3)化合物，得到通式(5)化合物。用氧化剂如过酸、甲基三氧代铼-H2O2或文献(参见Coperet，J.Org.Chem.，63，1740-1741(1998)和其中的文献)中已知的其它的吡啶氧化剂，在-40℃至环境温度范围内的温度下处理后者，得到通式(I)化合物，其中X、Y、Z、R2、R3和R5如上定义，且R1为选自以上定义且以下说明的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)组杂环的杂环部分。 式(3)中间体与式(4)中间体盐缩合，得到变化比例的式(5)区域异构体，它借助层析法和/或结晶法分离。
流程I的式(2)的优选取代的氟代芳酰氯为市场上可得到的或为本领域已知的，或者能够按照对已知化合物的文献中那些方法的类似方法易于制备。
在非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-40℃至环境温度范围内的温度下，通过用强碱如氢化钠、氢化钾或氢化锂或金属醇盐处理所述杂环，可制备流程I的式(4，其中R1选自以上定义的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)组杂环)的杂环的钠(钾或锂)盐。
或者，按照在流程II中概述的方法，能够制备在流程I中描述的式(5)化合物。流程II 因此，使用本领域已知的方法，例如在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在醇溶剂如甲醇中用草酰氯或亚硫酰氯处理；或者在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，在酸性催化剂如对-甲苯磺酸存在下，通过与醇如甲醇缩合，将式(6)适宜取代的氟代芳基羧酸酯化。
在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，在极性非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺中，生成的式(7)的酯与式(4，其中R1选自以上定义的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)组杂环)适宜取代的杂环的钠(钾或锂)盐反应，得到通式(8)中间体酯。(7)与(4)缩合，得到变化比例的通式(8)区域异构体，它借助层析法和/或结晶法分离。
接着，用碱水溶液如在甲醇中的氢氧化钠(或在四氢呋喃中的氢氧化锂)将式(8)的中间体酯水解，得到通式(9)的羧酸。
然后，使用在上文描述的任何方法，将中间体羧酸(9)转化为酰化剂，优选为通式(10)的酰氯或混合酸酐。
接着，按照上文描述的任何方法，式(1)的吡啶并苯并二氮杂与式(10)中间体酰化剂缩合，得到流程I所需要的式(5)化合物，其中R1选自以上定义的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)组杂环。
流程II的式(6)适宜取代的氟代芳基羧酸为市场上可得到的或为本领域已知的，或者能够按照对已知化合物的文献中那些方法的类似方法易于制备。
或者，按照在流程III中概述的方法，能够制备流程II的式(9，其中Y不为CF3)的取代的羧酸。流程III 因此，在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，在极性非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺中，式(11)的氟代芳基腈与式(4，其中R1选自以上定义的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)组杂环)的适宜取代的杂环的钠(钾或锂)盐反应，得到通式(12)中间体。(11)与中间体(4)缩合，得到变化比例的通式(12)区域异构体，它借助层析法和/或结晶法分离。在环境温度至60℃范围内的温度下，优选用无机酸如稀硫酸进行式(12，其中Y不为CF3)的中间体腈的水解。
或者，伴随有或无相转移催化剂如氯化苄基二甲基十四烷基铵存在下，在醇溶剂如乙醇中，在强碱如氢氧化钠存在下，能够进行腈(12)的水解。
然后，通过在上文描述的那些方法的类似方法，将生成的式(9)的羧酸转化为流程I的所需要的式(5)化合物(其中R1选自以上定义的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)组杂环)。
流程III的式(11)的适宜取代的氟代芳基腈为市场上可得到的或为本领域已知的，或者能够按照对已知化合物的文献中那些方法的类似方法易于制备。
或者，按照在流程IV中描述的方法，通过基本按照Katritzky等，Synthesis，949(1989)的方法，用在二甲基亚砜中的碱性过氧化氢顺序处理式(12，其中R1为选自以上定义的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)组杂环的杂环部分)的腈，随后按照Hales等，Tetrahedron，51，7403(1995)的方法，水解生成的式(13)的酰胺，优选用稀硫酸处理和亚硝酸钠处理，能够制备中间体-流程II的式(9)的取代的羧酸。流程IV 在流程V中，概述制备中间体-流程II的式(9)取代的羧酸的优选方法，其中R1为选自以上定义的(a)组R1杂环的杂环部分。流程V 因此，按照Street等，J.Med.Chem.，36，1529(1993)的方法，将通式(14)的适宜取代的苯胺重氮化，随后用在浓盐酸中的氯化锡(II)还原生成的式(15)的重氮盐，得到中间体-式(16)的肼盐酸盐。接着，在环境温度至100℃范围内的温度下，在溶剂如甲醇水溶液中，(16)与式35的醛衍生物(其中R2和R5如上定义，R3为氢，且P为二烷基缩醛)如乙酰基乙醛缩二甲醇或式35的酮(或酮衍生物)(其中R2和R5如上定义，R3不为氢，且P为O或缩酮)缩合，结晶后得到所需要的中间体式8的酯(其中R1选自如上定义的a组杂环)化合物，然后如在以上流程II中概述的那样，将它转化为式5化合物(其中R1选自如上定义且如下阐明的(a)组杂环)。 按照在流程VI中概述的通法，可制备流程I的通式(5)化合物，其中R2为氢，且R1为选自如上定义的(e)组杂环的杂环部分。流程VI 因此，基本按照Alami等，Tetrahedron Lett.，34，6403(1993)和Sanogashira等，Tetrahedron Lett.，16，4467(1975)的方法，在作为溶剂的有机碱如三乙胺中和环境温度至80℃范围内的温度下，在催化剂如双(三苯基膦)二氯化钯(II)和碘化铜(I)存在下，式(17)的适宜取代的卤代芳基羧酸酯，优选为溴代(或碘代)苯基甲基酯与二烷基氨基丙炔偶合，得到通式(18)的取代的乙炔中间体。
接着，通过使用多种标准氧化方法(参见Albini，Synthesis，263(1993))中的任何一种，用氧化剂处理，或在低于环境的温度下，于非质子有机溶剂如二氯甲烷中，用二聚环氧乙烷(dioxirane)试剂(参见Murray，Chem.Rev.，1187(1989))处理，将中间体(18)转化为其N-氧化物。
在这些步骤中，中间体N-氧化物并不分离，但是其在羟基溶剂存在下，例如在羟基溶剂如甲醇中加热，就地重排为通式(19)的烯酮。通过用一种或多种羟基溶剂多次处理，可实现胺N-氧化物转化为烯胺酮。在或处于大约室温或环境温度和大约溶剂的回流温度之间，优选伴随搅拌下，将胺N-氧化物导入到适宜的羟基溶剂中。在另一个实例中，在或处于室温和溶剂的回流温度之间，在可接受的催化剂如钯(II)催化剂或铜(I)催化剂存在下，优选伴随搅拌，可实现将胺N-氧化物导入到羟基溶剂中。
在要求两相溶剂系统的情况中，优选伴随搅拌，在或处于环境温度至有机溶剂的回流温度之间，在适宜的催化剂如钯(II)催化剂或铜(I)催化剂存在或不存在下和相转移催化剂如季铵盐存在或不存在下，在水和水不溶混溶剂如二氯甲烷的两相混合物中，可将胺N-氧化物转化为烯胺酮。
用于这些方法中的羟基试剂可定义为任何溶剂或由下列溶剂组成的或含有下列溶剂的溶剂组合包括水、任何C1-C10直链或支链烷基醇、乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、聚丙二醇、甘油、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2，2，2-三氟乙醇、苄醇、苯酚、或本领域技术人员已知的任何等价溶剂，其含有一个或多个游离羟基(-OH)取代基。
含有与一种或多种溶剂一起的一种或多种共溶剂的溶剂体系可用于本发明方法。在此所指的共溶剂可定义为主要溶剂的稀释剂且能够选自烃类如戊烷、己烷或庚烷，芳烃类如苯、甲苯或二甲苯，醚类如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氯乙烷，或其它的常见溶剂如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙酮等。
尽管还不能精确地确定炔丙基胺N-氧化物转化为烯胺酮产物的准确的机理，但是它可能类似于两种已知的历程炔丙基胺N-氧化物的热[2，3]-σ迁移重排(Graig等，Tetrahedron Lett.，4025(1979)；Hallstrom等，Tetrahedron Lett.，667(1980)；Khuthier，A-H等，J.Chem.Soc Chem.Commun.，9，(1979))和某些异噁唑转化为烯胺酮(Liguori等，Tetrahedron，44，1255(1988))。
在环境温度至回流温度范围内的温度下，于乙酸中，用取代的肼(36)处理(19)，得到以变化比例存在的通式(20)和(21)的区域异构体化合物的混合物。借助层析法和/或结晶法分离式(20，其中R2为H)的主要异构体且随后水解为要求的式(22)羧酸。
然后，根据在上文描述的那些方法的类似方法，将中间体(22)转化为酰化剂，优选为式(23)的酰氯(酰溴或酰碘)或混合酸酐。然后根据在上文描述的那些方法中的任何一种方法，酰化剂(23)用于酰化式(1)的吡啶并苯并二氮杂，得到要求的式(5)化合物，其中X、Y、Z和R4如上定义，R2为氢，且R1为选自如上定义的(e)组杂环并描述如下的杂环部分 同样地，如在流程VII中显示的那样，在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，于乙酸中，用未取代的肼(36，其中R4为氢)处理(19)，得到中间体-式(24，其中R2和R4为氢)的吡唑酯。在这种情况中，能够将(24)吡唑的氮烷基化或酰化，得到中间体，其能够转化为式(5)化合物，其中X、Y、Z和R4如上定义，R2为氢，且R1为选自如上定义的(d)组杂环的杂环部分。流程VII 因此，在0℃至80℃范围内的温度下，在非质子溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，通过用碱如氢化钠或氢化钾和烷基化试剂如烷基卤，优选烷基氯(烷基溴或烷基碘)处理，将中间体-式(24，其中R2为H)的酯烷基化，得到以变化比例存在的式(20)和(21)区域异构体的混合物。根据上文描述的那些方法的类似方法，借助层析法和/或结晶法分离式(21)的主要区域异构体且随后水解为要求的式(25)羧酸，其然后转化为酰化剂，优选为酰氯或混合酸酐。然后式(26)酰化剂用于酰化式(1)的吡啶并苯并二氮杂，得到要求的式(5)化合物，其中X、Y、Z和R4如上定义，R2为氢，且R1为选自如上定义的(d)组杂环并阐述如下的杂环部分 如在流程VIII中概述的那样，能够制备通式(5)的化合物，其中R1为选自如上定义的(f)组杂环的杂环部分。流程VIII
在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，于乙酸中，首先用肼处理式(27)的适宜取代的丙二醛且在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，优选用在碱性水溶液中的高锰酸钾氧化中间体吡唑，得到式(28)的羧酸中间体。根据上文描述的那些方法的类似方法，将酸(28)转化为酰化剂，优选为酰氯(酰溴或酰碘)或混合酸酐。最后式(29)的酰化剂与式(1)的吡啶并苯并二氮杂反应，得到通式(5)的化合物，其中X、Y、Z和R4如上定义，且R1为选自如上定义的(f)组杂环并阐述如下的杂环部分 流程VIII的式(27)优选的丙二醛和肼(36)均为市场上可得到的或为本领域已知的，或者能够按照对已知化合物的文献中那些方法，例如Knorr等，J.Org.Chem.，49，1288(1984)和Coppola等，J.Het.Chem.，51 (1974)中的那些方法的类似方法，易于制备。
在流程IX中，概述流程VIII的中间体式(28)羧酸的另一种制备方法，其中Y如上定义且R4不为氢。流程IX 基本按照与Farina等，J.Org.Chem.，59，5905(1994)中的那些方法类似的方法，在环境温度至150℃范围内的温度下，在有机非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，在催化剂如四(三苯基膦)合钯(0)和碘化铜(I)存在下，以Stille偶合反应，使式(31)有机锡试剂与式(34)适宜取代的芳基卤化物，优选为溴化物(或碘化物)反应。在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，用在醇水溶液中的氢氧化钠或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂将生成的式(32)的酯碱性水解，得到要求的流程VIII的式(28)的羧酸。
依次，按照与Martina等，Synthesis，8，613(1991)中的那些方法类似的方法，在-40℃至环境温度范围内的温度下，在非质子有机溶剂如乙醚中，在金属化试剂如正丁基锂存在下，通过用三烷基卤化锡，优选三丁基氯(或溴)化锡把式(30)的4-溴-N-烷基吡唑金属化，便利地制备流程IX的式(31)的有机锡试剂，其中R优选为烷基。
在0℃至80℃范围内的温度下，在非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱如氢化钠(或钾)存在下，用烷基卤化物，优选烷基氯化物(溴化物或碘化物)烷基化，从4-溴吡唑便利地地制备流程IX的式(30)的优选N-烷基取代的吡唑。或者，在相转移催化剂如苄基二甲基十四烷基氯化铵或苄基三甲基氯化铵存在下，用以上提到的烷基化试剂和强碱如氢氧化钠，能够进行4-溴吡唑的烷基化(参见Jones，Aldrichimica，9，35(1976))。
基本按照Street等，J.Med.Chem.，36，1529(1993)和Coffen等，J.Org.Chem.，49，296(1984)的方法，通过式(33)相应取代的苯胺的重氮化，随后在酸性水溶液介质中使相应的重氮盐与碘和碘化钾反应，便利地制备流程IX的式(34)的优选的芳基碘化物。
按照以下概述的通法之一，也可制备通式(5)的化合物。
如在流程X中显示的那样，按照上文描述的方法中的任何一种，用式37(J＝COCl)的适宜取代的乙酰基芳酰基卤化物，优选为乙酰基芳酰氯处理式(1)的吡啶并苯并二氮杂，得到式(38)的酰化衍生物。按照Lin等，J.Het.Chem.，345(1977)的方法，在0℃至溶剂的回流温度范围内的温度下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中，用式39(其中烷基为CH3)的二烷基酰胺缩二链烷醇如二甲基酰胺缩二甲醇处理(38)，得到式(40)的烯酮。在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，在乙酸中，用式(36)的羟胺或取代的肼处理(40)，得到式(5)目标化合物，其中X、Y、Z、R2和R4如上定义，且R1为选自如上定义的(d)、(e)或(h)组杂环并阐述如下的杂环部分 在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，通过用亚硫酰氯处理相应的羧酸，或在0℃至40℃范围内的温度下，在催化量的二甲基甲酰胺存在下，用在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中的草酰氯处理，便利地制备流程X的式(37)的优选的取代的乙酰基芳酰氯。
流程X的式(39)的优选的二烷基酰胺缩二链烷醇为市场上可得到的或为文献中已知的，或者能够按照对已知化合物的文献中那些方法的类似方法便利地制备(参见Kantlehner，Chem.Ber.，105，1340(1972))。流程X 在以下流程XI中概述流程X的式(38)中间体制备的另一种方法。流程XI 因此，按照上文描述的方法中的任何一种，用式(42)适宜取代的溴代芳酰卤，优选溴代芳酰氯处理式(1)吡啶并苯并二氮杂，得到式(43)的酰化中间体。接着，基本按照Martinez等，J.Med.Chem.，52，3491(1987)的方法，在环境温度至100℃范围内的温度下，在密封压力管中，在作为溶剂的有机碱如三乙胺中，在吡啶和催化剂如双(三苯基膦)二氯化钯(II)和碘化铜(I)存在下，中间体(43)与式(53，其中R9优选为三甲基甲硅烷基、甲基或1-6个碳原子的低级烷基)的单取代乙炔偶合。然后，基本按照Reed等，J.Org.Chem.，52，3491(1987)的方法，在环境温度下，在用硫酸汞(II)饱和的非质子有机溶剂如四氢呋喃中，通过用1％硫酸处理，使生成的式(44)乙炔中间体水合，得到要求的式(38)的酰基化合物，其中X、Y和Z如上定义，且R9为氢或1-6个碳原子的低级烷基。
或者，在醚溶剂如四氢呋喃中，用氟化四正丁基铵处理其中R9为三甲基甲硅烷基的化合物(44)，得到其中R9为氢的化合物(44)。
在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，通过用亚硫酰氯处理式(41)适宜取代的芳基羧酸，或在0℃至40℃范围内的温度下，在催化量的二甲基甲酰胺存在下，用在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中的草酰氯处理，便利地制备流程XI的式(42)的优选酰化剂。
流程XI的乙炔中间体(53)为市场上可得到的或为本领域已知的，或者能够按照对已知化合物的文献中那些方法的类似方法便利地制备。
如在流程XII中显示的那样，基本按照Kosugi等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，60，767(1987)中的方法，在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，在非质子有机溶剂如甲苯中，在催化量的双(三苯基膦)二氯化钯(II)存在下，通过流程XI的式(43)溴代芳基化合物与式(45)的(α-烷氧基乙烯基)三烷基锡，优选为(α-乙氧基乙烯基)三丁基锡的Stille偶合，也能够制备流程X的中间体乙酰基化合物(38)。流程XII 按照Cabri等，Tetrahedron Lett.，32，1753(1991)的方法，用式(43)的芳基卤化物中间体，借助乙烯基烷基醚如乙烯基丁基醚的钯-催化芳基化，也能够实现乙酰基化合物(38)的制备。
流程XII的(α-烷氧基乙烯基)三烷基锡中间体(45)为市场上可得到的或为本领域已知的，或者能够按照对已知化合物的文献中那些方法的类似方法便利地制备。
按照流程XIII，制备其中R1含有三个杂原子的化合物。流程XIII 因此，按照上文描述的方法的任何一种，用式(46)适宜取代的氰基芳酰卤，优选为氰基芳酰氯处理式(1)的吡啶并苯并二氮杂，得到式(54)的中间体腈，随后在环境温度至50℃范围内的温度下，通过用无机酸如硫酸处理，将其转化为通式(47)的酰胺中间体。在0℃至溶剂的回流温度范围内的温度下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，用式(39，其中烷基为CH3)的二烷基酰胺缩二链烷醇如二甲基酰胺缩二甲醇处理酰胺(47)，得到式(48)中间体。在环境温度至回流温度范围内的温度下，在乙酸中，用式(36)羟胺或肼处理(48)，得到要求的式(1)目标化合物，其中X、Y、Z、R2和R4如上定义，且R1为选自如上定义的(c)、(g)或(i)组杂环并阐述如下的杂环部分 在流程XIV中，概述制备流程XIII的式(47)中间体酰胺的另一种优选的制备方法。基本按照Katritzky等，Synthesis，949(1989)的方法，在二甲基亚砜中，用碱性过氧化氢水合式(49)的适宜取代的芳基腈，得到中间体酰胺(50)。接着，酯部分水解得到羧酸中间体(51)，然后，使用上文描述的方法中的任何一种，使它转化为式(52)的酰化剂。使用上文描述的方法中的任何一种，用(52)处理式(1)的吡啶并苯并二氮杂，得到要求的中间体酰胺(47)。流程XIV 在流程XV中，显示制备流程XV的通式(5)化合物的另一种优选方法，其中R1为选自如上定义的c或g组杂环的杂环部分，且R4不为氢。流程XV 因此，在0℃至100℃范围内的温度下，用式(39，其中烷基为CH3)的二烷基酰胺缩二链烷醇如二甲基酰胺缩二甲醇处理流程XIV的式(50)的适宜取代的酰胺，得到式(55)中间体。在环境温度至回流温度范围内的温度下，在乙酸中，用式(36)取代的肼处理(55)，得到要求的式(56)中间体三唑酯。接着，将酯(56)水解为式(57，其中R1为选自如上定义的(c)或(g)组杂环的杂环部分，且R4不为氢)的羧酸，然后，按照上文描述的那些方法的类似方法，将其转化为式(58)的酰化剂，优选为酰氯或混合酸酐。酰化剂(58)用于酰化式(1)的吡啶并苯并二氮杂，得到要求的式(5)化合物，其中X、Y、Z和R2如上定义，R1为选自如上定义的(c)或(g)组杂环并阐述如下的杂环部分，且R4不为氢 或者，如在流程XVI中阐明的那样，能够制备流程XIII的通式(5)化合物，其中R1为选自如上定义的(c)组杂环的杂环部分，且R4不为氢。流程XVI
在环境温度至回流温度范围内的温度下，在乙酸中，用式(36，其中R4为H)的未取代的肼处理流程XV的式(55)中间体酯，得到式(59)的中间体三唑酯。在这种情况中，按照上文描述的那些方法的类似方法，能够将杂环的氮烷基化或酰化，得到式(60)的取代的三唑酯。接着，将酯(60)水解为式(61)的羧酸，然后按照上文描述的那些方法的类似方法，将它转化为式(62)的酰化剂，优选为酰氯或混合酸酐。酰化剂(62)用于酰化式(1)的吡啶并苯并二氮杂，得到要求的式(5)化合物，其中X、Y、Z和R2如上定义，R1为选自如上定义的(c)组杂环的杂环部分，且R4不为氢。
或者，基本按照Buckle等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，627(1982)的方法，在0℃至回流温度范围内的温度下，通过使用多种方法，包括氢解或用强酸如三氟乙酸处理，能够从流程XVI的式(5)化合物，其中R4为任选取代的芳烷基，优选为对-甲氧基苄基，便利地制备流程XIII的通式(5)化合物，其中Y、Z和R2如上定义，R1为选自如上定义的(c)和(g)组杂环并阐述如下的杂环部分，且R4为氢 在流程XVII中，概述制备通式(5)化合物的优选方法，其中R1含有四个杂原子，且R4为氢。流程XVII 在环境温度至溶剂的回流温度范围内的温度下，在非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺中，用叠氮化钠和氯化铵处理流程XIII的式(54)腈中间体，得到要求的式(5)化合物，其中X、Y和Z如上定义，R1为选自如上定义的(k)组杂环并阐述如下的杂环部分，且R4为氢。 或者，按照在流程XVIII中概述的方法，能够制备流程I的式(I)化合物。流程XVIII 在-40℃至环境温度范围内的温度下，用氧化剂如过酸、甲基三氧代铼-H2O2或文献(参见Coperet，J.Org.Chem.，63，1740-1741(1998)和其中的文献)中已知的其它的吡啶氧化剂处理流程(I)的式(3)酰化的吡啶并苯并二氮杂中间体，得到通式(63)的N-氧化物中间体，其中X、Y和Z如上定义。在-40℃至环境温度范围内的温度下，在非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺(或四氢呋喃)中，用式(4，其中R1为选自以上定义的(a)、(b)、(j)、(l)和(m)组杂环的杂环部分)的适宜取代的杂环的钠(钾或锂)盐处理(63)，得到流程I的通式(I)化合物。
按照以下方法，试验本发明目标化合物的生物活性。受试化合物在正常清醒的水载荷(water-loaded)大鼠中的血管升压素V2激动剂作用为350-500g体重的血压正常的雄性或雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Inc.，Kingston，NY)提供标准啮齿类动物饮食(Purina Rodent Lab.Chow 5001)和随意饮水。在试验的当天，将大鼠放入各自的配备有分离粪便与尿的装置和收集尿的容器的代谢笼中。在以10ml/kg容量的10mg/kg的口服剂量下，给予受试化合物或对照药物。所使用媒介物为在2.5％预先煮沸的玉米淀粉中的20％二甲基亚砜(DMSO)。给予受试化合物后30分钟，以30ml/kg，使用喂饲针经管饲法把水给予大鼠胃中。试验期间，不再向大鼠提供水或食物。给予受试化合物后，收集尿4小时。在4小时结束时，测量尿容量。使用Fiske One-Ten渗透压计(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或Advanced CRYOMATIC渗透压计，3C2型(AdvancedInstruments，Norwood，MA)，测定尿重量摩尔渗透压浓度。在BeckmanSYNCHRON EL-ISE电解质体系分析仪上，使用离子特异性电极进行Na+、K+和Cl-离子的测定。尿重量摩尔渗透压浓度应呈比例增加。在筛选试验中，对每个化合物使用两只大鼠，如果两只大鼠的尿容量差异大于50％，则使用第三只大鼠。
该项研究结果显示在表I中。表1
a在10mg/kg剂量下，对比对照组的尿容量减少百分率b在10mg/kg剂量下，对比对照组的重量摩尔渗透压浓度变化百分率c所使用大鼠模型Sprague-Dawley(CD)提供以下实施例以阐明本发明而不限制本发明的范围。实施例1[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物步骤A.6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮与盐酸1∶1盐在氮气氛下，将1，2-苯二胺(52g，480mmol)和氯代烟酸(76g，482mmol)在环己醇(480mL)中的混合物回流2.5小时。在开始加热后不久出现沉淀。在剧烈搅拌下，将温热的反应混合物小心倾入到冰冷的二氯甲烷(1000mL)中。收集半固体块，用二氯甲烷充分洗涤并真空干燥，得到98.9g标题化合物，其无须进一步纯化即用于下一步。步骤B.6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂在氮气氛下，借助注射器，将乙硼烷二甲硫复合物(35mL)加入到步骤A的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮与盐酸1∶1盐(25g，0.1mol)在二噁烷(230mL)中的悬浮液中。在室温下，把混合物声处理过夜并然后真空蒸发至干。用冷的2 N盐酸和乙醚处理绿色残余物。用50％氢氧化钠水溶液碱化冷的水层(至pH9)并用乙酸乙酯提取碱性层。经无水碳酸钾干燥有机提取液，并蒸发至干，得到伯更狄固体(24.35g)。经用乙醚研磨纯化该粗品物质。收集固体，洗涤并真空干燥。把来自不同批的母液合并且把混合物(18.5g)快速层析化(在硅胶Merck-60上，洗脱液20％乙酸乙酯在己烷中)，得到另外的经TLC检测均匀的物质(黄色固体，11g)。步骤C.2-氯-4-氟苯甲酰氯在氮气氛下，通过滴加草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液(1.2当量)处理2-氯-4-氟苯甲酸(13.61g，78mmol)在含有几滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(85mL)中的悬浮液。在气体逸出平息之后，将反应混合物回流另外25分钟并然后真空蒸发至干。把粗品酰氯如此用于下一步骤。步骤D.(2-氯-4-氟苯基)-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮在氮气氛下，向步骤B的6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(12.8g，65mmol)在二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液中加入碳酸钾(19.76g，143mmol)。冷却混合物并通过滴加步骤C的粗品2-氯-4-氟苯甲酰氯(78mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液处理。在室温下搅拌75分钟后，用水稀释混合物并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥有机提取液并蒸发至干。经快速层析法(在硅胶Merck-60上，己烷-乙酸乙酯梯度从95∶5至80∶20)纯化粗品物质，得到纯的标题化合物(14.25g)和一些不纯的物质(2.7g)。纯的物质为灰白色结晶固体，其如此用于下一步骤。NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ4.13和5.42(dd，2H)，6.52(m，1H)，6.71-6.79(m，2H)，6.98-7.16(m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，7.58(m，1H)，8.10(m，1H)，9.53(s，1H)MS(EI，m/z)353/355[M]+，196步骤E.[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮用己烷洗涤氢化钠(60％于油中的悬浮液，1.8g，45.19mmol)，在氮气氛下干燥并再悬浮于干燥的二甲基甲酰胺(130mL)中。在0℃下，滴加纯的3-甲基吡唑(3.71g，45.19mmol)。在气体逸出平息之后，撤除冷却浴并在室温下继续搅拌。以一份加入步骤D的(2-氯-4-氟苯基)-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮(8.11g，22.59mmol)并把混合物置于油浴(在130℃下预热)中2小时。冷却后，在水和乙酸乙酯之间分配混合物。经硫酸钠干燥有机提取液，并真空蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷中并吸附到硅胶Merck-60快速柱上。用己烷-乙酸乙酯梯度(从95∶5至3∶2)洗脱，得到所要求的产物和一些含有标题化合物的混合成分和它的更高极性的实施例2的5-甲基吡唑区域异构体。经声处理从己烷-乙醇中结晶出为白色固体的标题化合物(6.4g)，m.p.207℃。NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ2.21(s，3H)，4.14和5.45(dd，2H)，6.32(m，1H)，6.51(m，1H)，6.74-6.79(m，2H)，6.98(m，1H)，7.25(m，2H)，7.58-7.70(m，3H)，8.11(m，1H)，8.38(m，1H)，9.55(s，1H)MS(EI，m/z)415/417[M]+；(+FAB，m/z)416/418[M+H]+C23H18ClN5O的分析计算值C 66.43；H 4.36；N 16.84。实测值C66.11；H 4.42；N 16.64。步骤F.[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物与乙醇的0.09溶剂合物在0℃下，向步骤E的[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮(1.1g，2.64mmol)的溶液中加入间氯过苯甲酸(0.53g，2.76mmol)。使混合物温热至室温并在90分钟后通过加入NaHSO3水溶液猝灭。分离有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，且经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到黄色固体，将它再溶解于二氯甲烷中并吸附到硅胶Merck-60快速柱上。用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物，将其从乙醇中结晶，得到白色固体(0.97g，m.p.255-257℃)。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.21(s，3H)，4.30和5.59(dd，2H)，6.32(m，1H)，6.69(m，1H)，6.82-6.90(m，2H)，7.09(m，1H)，7.37(m，1H)，7.49(m，3H)，7.64-7.71(m，2H)，8.27(m，1H)，8.38(m，1H)，9.99(s，1H)MS[EI，m/z]431[M]+C23H18ClN5O2+0.09 C2H5OH的分析计算值C 63.85；H 4.29；N 16.06。实测值C 63.45；H 4.58；N 16.18。实施例2[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物步骤A.[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮将含有如在实施例1，步骤E中描述的那样得到的3-甲基和5-甲基吡唑区域异构体的混合物的部分(0.543g)经历快速层析法(硅胶Merck-60，洗脱液甲苯-乙酸乙酯90∶10，随后甲苯-乙酸乙酯-乙腈90∶10∶5)，得到0.327g已在实施例1中描述的3-甲基异构体，和0.105g在声处理下来自乙醚-己烷的为无定形固体的标题化合物。NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ2.27(s，3H)，4.16和5.45(dd，2H)，6.25(m，1H)，6.54(m，1H)，6.79(m，2H)，7.01(m，1H)，7.26(m，1H)，7.40-7.54(m，3H)，7.61(m，2H)，8.11(m，1H)，9.56(s，1H)MS[EI，m/z]41 5/417[M]+，219/221，196步骤B.[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b ][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物以实施例1，步骤F的方法，通过用间氯过苯甲酸处理步骤A的[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮制备。
另外从乙醇-乙醚中重结晶得到更高熔点的多晶型物，m.p.202℃，如由差示扫描量热法测定的那样。MS(+FAB，m/z)416/418(M+H)+。C23H18ClN5O的分析计算值C 66.42；H 4.36；N 16.84。实测值C66.20；H 4.42；N 16.80。
权利要求
1.一种通式(I)的化合物 其中R1选自 R2、R3和R5独立为氢、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、3-7个碳原子的环烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；R4为氢、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、3-7个碳原子的环烷基或任选取代的7-15个碳原子的芳烷基；X和Y独立为氢、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、3-7个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷氧基烷基、卤素、1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、CF3或2-6个碳的全氟烷基；且Z为氢、或1-6个碳原子的直链烷基、或3-7个碳原子的支链烷基。
2.权利要求1的化合物，其为[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
3.权利要求1的化合物，其为[2-溴-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
4.权利要求1的化合物，其为[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
5.权利要求1的化合物，其为[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
6.权利要求1的化合物，其为[4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
7.权利要求1的化合物，其为{2-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯基)-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
8.权利要求1的化合物，其为[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
9.权利要求1的化合物，其为[4-氟-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
10.权利要求1的化合物，其为[2-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
11.权利要求1的化合物，其为[4-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
12.权利要求1的化合物，其为[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
13.权利要求1的化合物，其为[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮-1-氧化物。
14.一种治疗由血管升压素激动剂活性治疗或缓解的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物药学上有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的前药。
15.权利要求14的方法，其中由血管升压素激动剂活性治疗或缓解的疾病选自尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血和血凝固疾病或短暂排尿延迟。
16.一种药用组合物，其包含药学上有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂载体。
全文摘要
本发明提供通式(I)化合物以及利用这些化合物的方法和药用组合物,这些化合物用于诱导短暂排尿延迟或治疗可由血管升压素激动剂活性治疗或缓解的疾病,包括尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血和血凝固疾病。
文档编号A61P7/12GK1347415SQ00805995
公开日2002年5月1日 申请日期2000年1月13日 优先权日1999年2月4日
发明者A·A·费利, J·S·舒姆斯基, E·J·特赖布尔斯基 申请人:美国家用产品公司