专利名称：Calcilytic化合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的calcilytic化合物、含有这些化合物的药用组合物以及它们作为钙受体拮抗剂的用途。
在哺乳动物中，细胞外Ca2+是处于严格的体内平衡的控制下并且调节各种过程如血液凝固、神经和肌肉的兴奋性及适当的骨形成。细胞外Ca2+抑制甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(“PTH”)、抑制破骨细胞引起的骨吸收并刺激C-细胞分泌降钙素。钙受体蛋白质使一些特定的细胞能够对细胞外Ca2+浓度的变化作出响应。
PTH是调节血液和细胞外液中Ca2+体内平衡的主要内分泌因素。通过作用于骨和肾细胞，PTH增加血液中Ca2+的水平。该作用增加了细胞外Ca2+，然后作为一个负反馈信号，减少PTH的分泌。细胞外Ca2+和PTH的分泌之间的相互关系形成一个重要的维持体内Ca2+的动态平衡的机制。
细胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺细胞以调节PTH的分泌。已经确证甲状旁腺细胞表面蛋白质的存在物可以探测细胞外Ca2+的变化。见Brown等Nature 366574，1993。在甲状旁腺细胞中，所述蛋白质，钙受体，作为细胞外Ca2+受体起作用探测细胞外Ca2+的离子浓度变化并且启动功能细胞反应，PTH分泌。
细胞外Ca2+影响各种细胞功能，见Nemeth等Cell Calcium11319，1990。例如，在副滤泡(C-细胞)和甲状旁腺细胞中细胞外Ca2+发挥作用。见Nemeth，Cell Calcium11323，1990。也研究了细胞外Ca2+在骨的破骨细胞上的作用。见Zaidi，Bioscience Reports 10493，1990。
已知各种化合物模拟细胞外Ca2+在钙受体分子上的作用。Calcilytics是能够抑制钙受体活性，并由此引起一种或多种钙受体活性降低的化合物，所述钙受体活性是由细胞外Ca2+激活的。在本发明中Calcilytics用作发现、开发、设计、修改和/或构造有用的钙调节剂的引物(lead)分子，所述调节剂在Ca2+受体上是具有活性的。此类Calcilytics可用于治疗各种疾病状态，所述疾病状态的特征为一种或多种成分如多肽(如激素、酶或生长因子)的水平异常，该成分的表达和/或分泌受一种或多种Ca2+受体活性的调节或影响。Calcilytics化合物的目标疾病或紊乱包括与异常的骨和矿质的体内平衡有关的疾病。
异常的钙的体内平衡具有一种或多种以下活性特征血清钙的异常增加或减少；尿排泄物中钙的异常增加或减少；骨钙水平(例如，通过骨矿质密度的测量进行评估)的异常增加或减少；饮食钙的异常吸收；信使的产生和/或释放的异常增加或减少，所述信使影响血清钙水平，如PTH和降钙素；由影响血清钙水平的信使引起的响应中的异常变化。
因此，钙受体拮抗剂提供一条唯一的途径，该途径是针对疾病的有希望的药物疗法，所述疾病与异常的骨或矿质体内平衡有关，如甲状旁腺机能减退症、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤的以及骨折愈合有关的体液血钙过多症和骨质疏松症。
发明概述本发明包括下式(I)所代表的新的钙受体拮抗剂以及它们作为钙受体拮抗剂的用途，它们可用于治疗各种与异常的骨或矿质体内平衡有关的疾病，包括但不限于甲状旁腺机能减退症、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤以及骨折愈合有关的体液血钙过多症和骨质疏松症。
另外，本发明提供一种拮抗动物包括人类的钙受体的方法，该方法包括给予需要此治疗的动物有效量的以下说明的式(I)化合物。
本发明还提供一种增加动物包括人类的血清甲状旁腺水平的方法，该方法包括给予需要此治疗的动物有效量的以下说明的式(I)化合物。
发明详述本发明的化合物选自下式(I) 其中A为一个如式(I)到4或5位的芳环X选自CN、NO2、Cl、F和H；Y选自Cl、F、Br、I和H；Q选自H、R1、SO2R1、R1C(O)OR’1、四唑、CH2OH、COH、SO2NR1R1’、C(O)NR1R1’和NR1SO2R1’，其中R1和R1’独立选自氢、C1-4烷基和任选取代的烷基，或R1和R1’一起形成3到7元任选取代的杂环；Ar为苯基或萘基，取代或未取代的杂芳基或稠合的杂芳基，此类杂环可以含有N、O或S并且可以为芳香的、二氢或四氢的、未取代或取代的杂环。
当在此使用时，“烷基”指含有1-20个碳原子并通过碳-碳单键连接在一起的任选取代的烃基。该烷烃基团可以为直链的、支链的或环状的，饱和的或不饱和的。所述取代基选自F、Cl、Br、I、N、S和O。存在的取代基最好不超过3个。更优选烷基含有1-2个碳原子并且是未取代的。优选烷基是线性的。优选烷基是饱和的。在任选取代的烷基上的取代基优选选自CN、芳基、CO2R、CO2NHR、OH、OR、CO、NH2、卤基、CF3、OCF3和NO2，其中R为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、杂环烷基、芳基或芳基C1-4烷基；在此使用的“低级烷基”指C1-5烷基；在此使用的“环烷基”指3-7元碳环环；在此使用的“杂环烷基”指含有1到2个选自N、O和S杂原子的4、5、6或7元杂环；在此使用的“芳基”指任选取代的芳族基团，该基团中至少一个环含有共轭pi-电子体系，含有最多两个共轭或稠合的环体系。芳基包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基基团，所有这些基团都可以被任选取代。芳基取代基最好选自OH、卤基、CO2R1、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、OSO2R1、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2R1、O-(CH2)n和CO2R1，其中n为0到3的整数而R1为C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基。优选的杂芳基取代基选自OH、OCH3、CH(CH3)2、卤基、CO2R1、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2R1和O-(CH2)nCO2R1。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以以外消旋的形式和任选的活性形式存在。所有这些化合物和非对映体均被设计在本发明的范围内。
本发明的优选化合物选自N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基(carbetoxy)苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[2-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[2-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[3-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羟甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[2-羟甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺盐酸盐；4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(十氢萘-2-基)-1，1-二甲基-乙氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-2-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[4-苯基-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-联苯基-4-carb3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-3-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-氨磺酰苯基)-乙氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-环丙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[1-(2-甲基苄基)环丙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-[(R)-3-(1-环己基甲基-环丙基氨基)-2-羟基-丙氧基]-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[1-(4-羟基苄基)-环丙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[1-(2-三氟甲基苄基)-环丙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[1-(4-氯苄基)-环丙氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基-苄基)环丙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[1-(4-溴苄基)-环丙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-carN-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯噻吩基)乙胺盐酸盐(R)-[[1，1-二甲基-2-(5-氯噻吩基)乙基氨基]-2-羟基丙氧基]-3-(4-氰基联苯基-4’-甲酸)盐酸盐4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-叔丁基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸(R)-[[1，1-二甲基-2-(4-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羟基丙氧基]-3-(4-氰基联苯基-4’-甲酸)盐酸盐(R)-[[1，1-二甲基-2-(噻吩基)乙基氨基]-2-羟基丙氧基]-3-(4-氰基联苯基-4’-甲酸)盐酸盐(R)-[[1，1-二甲基-2-(5-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羟基丙氧基]-3-(4-氰基联苯基-4’-甲酸)盐酸盐4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[4-(2-甲基苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[4-(4-吡啶基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-1，1-二甲基-丁基氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-羧酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(3-苯氧基苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(3，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-氨基苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氰基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氯-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氟-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-carbox3’-{(R)-3-[2-(3-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(2-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-联苯-4-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-联苯-3-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-联苯-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-羧酸(R)-1-(4-(4-羧基苯基)-2-氰基苯氧基)-3-(2-(5，8-二氮杂萘基)-1，1-二甲基乙基氨基)丙醇4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-carb4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-羟基-1，1-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯甲氧基-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-甲酸4’-氰基-3’-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-喹啉-2-基-乙基氨基)-2-羟基-丙氧基]-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-(1，1-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯甲氧基)-乙基氨基)-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-{4-[(1-苯基甲酰氧基)-氨基]苯基}-乙基氨基)-2-羟基-丙氧基]-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-羟基-1，1-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸N-[2R-羟基-3-[{2-氰基-5-(4-羧基苯基}苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-茚满-2-基)乙胺盐酸盐4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-(4-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(茚满-5-基)乙胺盐酸盐N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(羟基)-2-(四-6-基)乙胺N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-噻吩-3-基乙胺4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，6-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3-{(S)-3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸三氟乙酸盐4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-羧酸用于本发明的更优选的化合物选自N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-[萘基]乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[2-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[3-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羟甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[2-羟甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺；4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(十氢萘-2-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-2-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[4-苯基-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-3-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-氨磺酰苯基)-乙氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[1-(4-三氟甲氧基苄基)环丙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯噻吩基)乙胺4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-叔丁基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸(R)-[[1，1-二甲基-2-(4-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羟基丙氧基]-3-(4-氰基联苯基-4’-甲酸)(R)-[[1，1-二甲基-2-(噻吩基)乙基氨基]-2-羟基丙氧基]-3-(4-氰基联苯基-4’-甲酸)(R)-[[1，1-二甲基-2-(5-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羟基丙氧基]-3-(4-氰基联苯基-4’-甲酸)4’-氰基-3’-[(R)-2-羟基-3-[4-(2-甲基苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[4-(4-吡啶基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-1，1-二甲基-丁基氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(3，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氰基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氯-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氟-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-carbox3’-{(R)-3-[2-(3-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(2-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-carb4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-羟基-1，1-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-羟基-1，1-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-丙氧基]-联苯基-4-甲酸N-[2R-羟基-3-{2-氰基-5-(4-羧基苯基}苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺盐酸盐4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-(4-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(茚满-5-基)乙胺盐酸盐N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(羟基)-2-(四-6-基)乙胺N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-噻吩-3-基乙胺4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3，5-二-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，6-二-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，5-二-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3-{(S)-3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸三氟乙酸盐4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸用于本发明的最优选化合物选自N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺盐酸盐；4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(十氢萘-2-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-2-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[4-苯基-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-联苯基-4-carb3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-3-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯噻吩基)乙胺盐酸盐4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-叔丁基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸(R)-[[1，1-二甲基-2-(4-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羟基丙氧基]-3-(4-氰基联苯基-4’-甲酸)盐酸盐(R)-[[1，1-二甲基-2-(噻吩基)乙基氨基]-2-羟基丙氧基]-3-(4-氰基联苯基-4’-甲酸)盐酸盐(R)-[[1，1-二甲基-2-(5-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羟基丙氧基]-3-(4-氰基联苯基-4’-甲酸)盐酸盐4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[4-(2-甲基苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(3，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氯-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-羧酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氟-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-carbox3’-{(R)-3-[2-(3-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(2-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-carb4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基)-2-羟基-丙氧基]-4’-氰基-联苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸N-[2R-羟基-3-[{2-氰基-5-(4-羧基苯基}苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺盐酸盐4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(4-氟-苯基)-1，-二甲基-丁基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-(4-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(茚满-5-基)乙胺盐酸盐N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(羟基)-2-(四-6-基)乙胺N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-噻吩-3-基乙胺4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，6-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-联苯基-4-甲酸3-{(S)-3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羟基-丙氧基}-4’-氰基-联苯基-4-甲酸三氟乙酸盐4’-氰基-3’-{(R)-2-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-联苯基-4-甲酸N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-[萘基]乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[2-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[3-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羟甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[2-羟甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐和N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺药学上可接受的盐为在给药的量和浓度时无毒性的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐如那些含有硫酸盐、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。优选的盐为盐酸盐。可以由酸获得药学上可接受的盐，所述酸有如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。
当存在酸性功能基团如羧酸或酚时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐如那些含有双苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。
本发明提供可以用标准技术制备的上述式(I)化合物。按照本章节的描述进行制备本文中所描述的优选化合物的全面方案。下列实施例阐明了具体化合物的合成。用本文描述的方案作为一个模式，本领域的普通技术人员可以容易地生产本发明的其它化合物。
所有的试剂和溶剂都是从销售商处获得。用标准技术和方法合成原材料(例如胺类或环氧化物)。
用方案1、2和3中所描述的常规方法制备式I化合物。按照以下描述进行用于合成许多化合物的常规程序。例如，在产生的乙酸酯皂化后，在回流的乙腈中用乙酸钾处理2-氟-4-溴苄腈制备相应的酚(见方案1)。溴卤化物与一种适宜的取代硼酸的Suzuki偶合如方案1，导致相应的联苯基羧基衍生物的形成，在标准条件下可将该衍生物转化为相应的酯。作为选择，可以按照方案2所述用一种适宜的取代甲酰基硼酸实现Suzuki偶合，可以在标准条件下氧化甲酰基联苯基类似物4并且将其转换为相应的乙酯5。用加热15分钟的K2CO3处理如1-方案1或5-方案2的芳基醇的丙酮溶液。加入R-缩水甘油基nosylate并且继续反应过夜，得到相应的如2-方案1的芳氧基环氧化物。
在适宜的催化剂如LiClO4(1-2mmol)的存在下、在回流下，搅拌缩水甘油醚如2-方案1和过量胺(典型为1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺)的无水乙醇(2ml)、乙腈、THF或任何其它类似的溶剂的溶液过夜。用正相色谱法纯化如3-方案1的产物。用气态HCl或4M HCl的二噁烷溶液处理相应的游离碱制备盐酸盐，或用任意的标准方法制备盐酸盐。方案1 方案2 作为一种选择，也可以通过方案3所描述的路径合成权利要求的化合物。例如通过在一种酸如氟硼酸或任何其它适宜的质子酸存在下、在诸如乙腈或任何其它适宜的溶剂中，按照在文献(Oberhauser，T.J.Org.Chem.，1997，62，4504-4506)中所描述的方法进行N-溴琥珀酰亚胺的反应，可以实现在2-氰基酚对位的选择性溴化作用。通过方案1描述的以下反应顺序实现相应的氨基醇6的形成。6-方案3与适宜的取代甲酰基硼酸或羧基硼酸的Suzuki偶合将会产生相应的甲酰基联苯基化合物7-方案3。依次，可以按照方案2所述将7-方案3转化为相应的羧基衍生物或按照方案3所述用硼氢化钠还原将其转化为相应的醇。方案3 用Bruker AM 250或Bruker AC 400分光计分别在250或400 MHz记录核兹共振光谱。CDCl3为氘氯仿，DMSO-d6为六氘二甲基亚砜，CD3OD为四氘甲醇。用离内标四甲基硅烷百万分之几(？)低场报告化学位移。1H-NMR数据的缩写如下s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、dd＝双双重峰、dt＝双三重峰、app＝表观的、br＝宽峰。J指以Hertz测量的1H-NMR偶合常数。在Perkin-Elmer 683红外分光计上记录连续波红外(IR)光谱，在Nicolet Impact 400 D红外分光计上记录傅里叶变换红外(FTIR)光谱。用发射方式记录IR和FTIR光谱，用反相波数(cm-1)报告谱带位置。在VG 70 FE、PE Syx API III或VGZAB HF仪器上，用快速原子轰击(FAB)或电子喷雾(ES)离子化技术测量质谱。用Perkin-Elmer 240C元素分析仪获得元素分析结果。在Thomas-Hoover熔点仪器上测量熔点并未校正。用摄氏度报告所有的温度。
薄层色谱法使用Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60 F-254薄层板。在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行快速色谱和重力色谱。在Rainin或Beckman色谱仪进行分析和制备HPLC。ODS指十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶色谱载体。5u Apex-ODS指十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶色谱载体，该载体具有5u的公称粒度，由JonesChromatography，littleton，Colorado制造。YMC ODS-AQ为一种ODS色谱载体并且是YMC Co.Ltd，Kyoto，Japan的注册商标。PRP-1为聚合物(苯乙烯-二乙烯基苯)的色谱载体，并且是Hamilton Co.，Reno，Nevada)的注册商标。Celite为一种由酸洗过的硅藻土的助滤剂，并且是Manville Corp.，Denver，Colorado的注册商标。
用适宜的操作和任意的化学功能度的保护，通过类似于上述那些化合物的方法或描述于实施例部分化合物的方法实现式(I)余下化合物的合成。
为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗人或其它哺乳动物，通常按照标准的药学实践配制为一种药用组合物。
所述calcilytic化合物可以通过不同的途径给药，包括静脉内给药、腹膜内给药、皮下给药、肌内给药、口服给药、局部(透皮)给药或透过粘膜给药。对于系统性给药，优选口服给药。例如，对于口服给药可以将化合物配制成方便的口服剂型如胶囊剂、片剂和液体制剂如糖浆剂、酏剂和浓缩滴剂。
作为选择，可以使用注射(胃肠外给药)给药，例如肌内注射、静脉内注射、腹膜内注射和皮下注射。对于注射液，在液体溶液中配制本发明化合物，优选在生理上适配的缓冲液或溶液中配制，如生理盐水、Hank’s溶液或Ringer’s溶液。另外，可以将所述化合物配制为固体形式并且在临用前重新溶解或悬浮。也可以制备冻干剂型。
也可以通过透过粘膜或透皮方式系统性给药。对于透过粘膜给药或透皮给药，在制剂中使用渗透屏障的适宜渗透剂。此类渗透剂是本领域所熟知的，例如，对于透过粘膜给药而言，此类渗透剂包括胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，可以使用洗涤剂促进渗透。例如，透过粘膜给药可以通过鼻喷雾剂、直肠栓剂或阴道栓剂给药。
对于局部给药，按照本领域所普遍知道的，可以将本发明的化合物配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂。
各种calcilytic化合物的给药量可以通过标准方法、考虑各种因素来进行确定，所述因素有如化合物的IC50、EC50、化合物的生物半衰期、患者的年龄、体型和体重、与患者有关的疾病和紊乱。本领域的普通技术人员熟知所考虑的这些因素和其它因素的重要性。
给药量也取决于给药途径和口服生物利用度。例如，具有低口服生物利用度的化合物将必须给予相对较高的剂量。
优选单位剂型的组合物。例如，对于口服应用可以给予片剂或胶囊剂，对于鼻用可以给予计量气雾剂，对于透皮应用可以给予局部制剂或贴剂，而对于透粘膜传递可以给予颊下贴片。在每种情况下，剂量为可以给予患者的单独剂量。
口服给药的每个剂量单位适宜含有0.01到500mg/kg，优选0.1到50mg/kg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(按游离碱计算)。对于胃肠外、鼻、口服吸入剂、透膜或透皮途径适宜含有0.01mg/kg到100mg/kg的式(I)化合物。局部制剂适宜含有0.01到5.0％的式(I)化合物。每天可以给予1到6次活性成分足以呈现理想的活性，优选一次，对于本领域的技术人员而言这是显而易见的。
在此使用疾病的“治疗”包括但不限于预防、延迟和预防疾病。
可以治疗或预防的、以病变的细胞为基础的疾病或紊乱包括与骨和矿质有关的疾病或紊乱；甲状旁腺机能减退症；中枢神经系统疾病如癫痫发作、中风、头部创伤、脊髓损伤、氧不足引起的神经细胞伤害如在心博停止或新生儿窘迫发生时、癫痫、神经退化如早老性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、痴呆、肌紧张、抑郁、焦虑、恐慌病、强迫观念和行为障碍、受伤后的应急反应疾病、精神分裂症、抗精神失常的恶性综合征和图雷特氏综合征；与肾脏对水分的过量重吸收有关的疾病如不适当的ADH分泌(SIADH)综合征、器官的慢性间质性炎症、充血性心力衰竭和肾病；高血压；预防和/或减轻阳离子抗生素(例如氨基糖苷抗生素)的肾毒性；肠能动性紊乱如腹泻和结肠痉挛；胃肠溃疡性疾病；过量钙吸收的胃肠疾病如结节病；自体免疫病和器官移植排斥；鳞状细胞癌和胰腺炎。
在本发明优选的实施方案中，本发明化合物用于增加血清甲状旁腺激素(“PTH”)水平，增加的血清PTH水平有益于治疗甲状旁腺机能减退症、骨肉瘤、牙周病、骨折、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特氏病、恶性体液血钙过多症和骨质疏松症。
另一方面本发明描述了一种治疗患者的方法，包括给予患者一定量足以增加血清PTH水平的本发明化合物。最好通过给予一定量的所述化合物实施该方法，给予的量应有效引起持续和/或大量的、足以具有治疗作用的血清PTH水平增加。
在各种实施方案中，给予患者的化合物引起血清PTH增加，持续时间直到1小时，大约1-24小时，大约1-12小时，大约1-6小时，大约1-5小时，大约1-4小时、大约2-5小时、大约2-4小时或大约3-6时。
在另外不同的实施方案中，给予患者的所述化合物引起血清PTH增加最多两倍、2-5倍、5-10倍，并且至少比患者的血清PTH峰值高10倍。测量未经治疗的患者的血清水平峰值。
式(I)及其药学上可接受盐的组合物可以配制为糖浆剂、片剂、胶囊剂和锭剂，当口服给药时所述盐是有活性的。糖浆剂通常由在含有一种调味剂或着色剂的液体载体(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的所述化合物或盐的悬浮液或溶液组成。当所述组合物为片剂时，可以使用常规用于制备固体制剂的任何药学上的载体。此类载体的实例包括硬脂酸镁、白土、滑石、凝胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当所述组合物为胶囊剂时，任意常规的微囊化都是适宜的，例如在硬明胶胶囊壳中使用前述载体。当所述组合物为软明胶壳胶囊时，可以考虑常规用于制备分散剂或悬浮剂的任何药用载体，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油，并且可以将所述载体加入软明胶胶囊壳中。
典型的胃肠外组合物由化合物或盐在任选含有胃肠外可接受的油的无菌水性或非水性载体中的溶液或悬浮液组成，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入组合物为溶液剂、悬浮剂或乳剂，它们可以作为一种干燥的粉末给药，或为使用常规的抛射剂如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的气雾剂形式。
典型的栓剂含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种粘合剂和/或润滑剂，例如聚合的二醇、明胶、可可油或其它低熔点的植物蜡或脂肪或它们的合成类似物，当以该方式给药时所述盐是有活性的。
典型的皮肤或透皮制剂包含常规的水性或非水性的赋形剂，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂或糊剂，或为投药的硬膏剂、贴剂或膜。
当按照本发明给予本发明的化合物时预料没有不可接受的毒理作用。
通过以下试验证实式(I)化合物的生物活性(I)钙受体抑制剂测定通过测定受试化合物阻止由细胞外Ca2+引起的细胞内Ca2+增加的IC50测量Calcilytic活性，细胞外Ca2+在HEK 293 4.0-7细胞中稳定表达人钙受体。按照Rogers等，J. Bone Miner.Res.10 Suppl.1S483，1995(通过引用结合到本文中)中所述构造HEK 293 4.0-7细胞。细胞外Ca2+从1增加到1.75mM引起细胞内Ca2+增加。用fluo-3，一种荧光钙指示剂测量细胞内Ca2+。
所述方法如下1.在5％CO295％空气下、在37℃，将细胞维持在装有选择培养基(补充有10％胎牛血清和200ug/ml潮霉素B的DMEM)的T-150烧瓶中并且生长至90％融合。
2.倾出培养基并且用保持在37℃的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞单层两次。在第二次洗涤后，加入6ml 0.02％EDTA的PBS并且在37℃孵育4分钟。在孵育后，轻轻搅动使细胞分散。
3.混合2或3烧瓶的细胞并使其沉淀(100xg)。将该细胞沉淀物重新悬浮在10-15ml SPF-PCB+中并且通过离心再使其沉淀。所述洗涤进行两次。
无硫酸盐或磷酸盐的甲状旁腺细胞缓冲液(SPF-PCB)含20mMNa-Hepes，、pH7.4、126mM NaCl、5mM KCl和1mM MgCl2。制备SPF-PCB并在4℃贮存。在使用当天，用1mg/ml D-葡萄糖和1mMCaCl2补充SPF-PCB并分成两份。以5mg/ml(SPF-PCB+)浓度向一份中加入牛血清白蛋白(BSA；V份，ICN)。该缓冲液用于洗涤、装填和维持细胞。无BSA的一份用于稀释试管中用于测量荧光的细胞。
4.将所述沉淀重新悬浮在10ml含有2.2uM fluo-3(分子操针)的SPF-PCB+中并在室温孵育35分钟。
5.在该孵育期后，通过离心使细胞沉淀。用SPF-PCB+洗涤产生的沉淀。在洗涤后，以1-2×106细胞/ml的密度将细胞重新悬浮在SPF-PCB+中。
6.为了记录荧光信号，用1.2ml含有1mM CaCl2和1mg/ml D-葡萄糖的SPF缓冲液稀释300ul细胞悬浮液。在37℃、持续搅拌下，用分光荧光计进行荧光测量。分别在485和535nm测量激发波长和发射波长。为了校准荧光信号，加入毛地黄皂苷(5mg/ml的乙醇液)以便获得Fmax并通过加入Tris-EGTA(2.5M Tris-Base，0.3M EGTA)确定表观Fmin。用下列等式计算细胞内钙的浓度细胞内钙＝(F-Fmin/Fmax)×kd；其中kd＝400nM.
7.为了测定受试化合物潜在的calcilytic活性，在使细胞外Ca2+的浓度从1增加到2mM前，用受试化合物(或赋形剂作为对照)孵育细胞90秒。通过它们的阻滞(按照浓度-依赖方式)细胞外Ca2+引起的细胞内Ca2+浓度增加的能力，检测calcilytic化合物。
通常，在钙受体抑制剂测定中具有较低IC50值的那些化合物是更优选的化合物。认为具有高于50uM的IC50值的化合物是无效的。优选的化合物是那些具有10uM或更低的IC50值的化合物，更优选具有1uMIC50的化合物，而最优选具有0.1uM或更低IC50值的化合物。(II)钙受体结合测定将用人甲状旁腺钙受体(“HuPCaR”)稳定地转染的HEK 293 4.0-7细胞在T180组织培养烧瓶中进行放大培养。在缓冲液(50mM Tris-HClpH7.4，1mM EDTA，3mM MgCl2)中、在含有1uM亮抑酶肽、0.04uM胃酶抑制剂和1mM PMSF的蛋白酶抑制剂合剂的存在下，通过polytron匀化作用或玻璃匀化器(glass douncing)获得血浆膜。将部分膜迅速冷冻并在-80℃贮存。为了获得44Ci/mmole的放射特异性活性，将3H标记的化合物进行放射性标记并等分，为了放射化学稳定性将其贮存在液氮中。
在0.5ml反应体积中，典型的反应混合物在含有0.1％明胶和10％乙醇的匀化缓冲液中含有2nM3H化合物((R，R)-N-4’-甲氧基-t-3-3’-甲基-1’-乙基苯基-1-(1-萘基)乙胺)或3H化合物(R)-N-[2-羟基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺4-10ug膜。在冰水浴中的12×75聚乙烯管中进行孵育。向每支管中加入25ul测试样品的100％乙醇液，随后加入400ul冷孵育缓冲液和25ul 40nM3H化合物的100％乙醇液使终浓度为2nM。通过加入用孵育缓冲液稀释的50ul 80-200ug/mL HEK 293 4.0-7膜启动结合反应，并在4℃孵育30分钟。洗涤缓冲液为含有0.1％PEI的50mM Tris-HCl。通过加入过量100倍的未标记类似配位体测定非特异结合并且通常为总结合的20％。通过使用在0.1％PEI预处理过Brandel Harvestor的GF/C滤器上迅速过滤终止该结合反应。将滤器放置在闪烁流体中并通过液体闪烁计数评估放射活性。
下列实施例为本发明的示例性说明，但并不打算以任何方式限制本发明。
实施例1N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-乙基羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐a)2-羟基-4-溴苄腈将2-氟-5-溴苄腈(30g，152.3mmole)、乙酸钾(222.4g，228.5mmole)和18-冠-6醚(60.4g，288.5mmole)在MeCN(400ml)中的混合物在回流下加热36小时。冷却该混合物，加入2.5N NaOH(200ml)，在RT搅拌过夜。用乙醚提取该混合物(弃去)。用6N HCl酸化该水层，用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥，浓缩，通过快速柱层析(40％EtOAc/Hex)纯化得到浅黄色的泡沫状物(24.45g，81％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.13(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝1.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H).b)4-[[3-羟基-4-氰基]苯基]苯甲酸乙酯将实施例1a(3.0g，1.52mmole)、对羧基苯硼酸(3.02g，1.82mmole)、(Ph3P)4Pd(0.88g，0.76mmole)和2M Na2CO3(38ml，7.6mmole)在甲苯/EtOH(60ml，4∶1)中的混合物在回流下加热24小时。冷却该混合物，分层。用乙醚提取水层(弃去)，用6NHCl酸化。过滤棕褐色固体(3.6g，99％)，将其溶解于EtOH中并加入4M HCl的对-二噁烷溶液(20ml)。在回流下加热产生的混合物24小时。冷却该混合物，浓缩，用水吸收，搅拌、过滤并干燥灰白色固体(3.75g，85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H).c)4-[[3-[[R-缩水甘油基]氧基]甲基-4-氰基苯基]苯甲酸乙酯在回流下加热实施例1b(0.71g，2.7mmole)、碳酸钾(0.73g，5.3mmole)和R-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.73g，2.8mmole)在丙酮(30ml)中的混合物24小时。冷却该混合物，浓缩，用水吸收，用EtOAc提取。用盐水洗涤该有机提取液，用MgSO4干燥，浓缩得到灰白色固体(0.7g，82％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，2.78(dd，J＝2.6，4.9Hz，1H)，2.91(t，J＝4.9Hz，1H)，3.44(m，1H)，4.20(dd，J＝6.5，11.7Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.72(dd，J＝2.6，11.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.4，8Hz，1H)，7.57(d，J＝1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H).d)N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-乙基羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐将实施例1c(0.5g，1.5mmole)、高氯酸锂(0.34g，1.7mmole)和1，1-二甲基-2-萘基-乙胺(0.43g，3.1mmole)在无水MeCN(15ml)中的混合物在回流下加热24小时。冷却该混合物，浓缩，用水吸收，用CH2Cl2提取。用盐水洗涤该有机提取液，用MgSO4干燥，浓缩，通过快速柱层析(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到一种白色的泡沫状物，将其溶解于对-二噁烷中并加入4M HCl的对-二噁烷溶液，浓缩，在乙醚中研磨得到所需要的产品，为一种灰白色的固体(0.65g，80％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，6H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.42(m，2H)，4.35(m，3H)，6.12(d，J＝4.6Hz，1H)，7.46(m，5H)，7.78(s，1H)，7.93(m，5H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.82(t，J＝8Hz，1H)，9.23(t，J＝8Hz，1H).MS(m/z)523.6(M+).
实施例2N-[2R-羟基-3-[[2氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐向实施例1d(0.3g，0.57mmole)的对-二噁烷(10ml)搅拌溶液中加入2.5NNaOH并搅拌过夜。浓缩该混合物，用水吸收，用2NHCl酸化至pH＝4。过滤灰白色固体。将该固体溶解于MeOH中并加入4M HCl的对-二噁烷溶液，浓缩得到一种灰白色固体(0.28g，100％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，6H)，3.12(s，2H)，3.25(m，4H)，4.35(s，2H)，7.45(m，4H)，7.80(m，6H)，8.05(m，3H)，8.21(s，1H).MS(m/z)495.4(M+).
实施例3N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[2-乙氧基羰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐a)2-[[3-羟基-4-氰基]苯基]苯甲醛将实施例1a(1.0g，5.05mmole)、2-甲酰基苯硼酸(0.91g，6.06mmole)、(Ph3P)4Pd(0.3g，0.26mmole)和2M Na2CO3(10ml，25.3mmole)在甲苯/EtOH(20ml，4∶1)中的混合物在回流下加热24小时。冷却该混合物，分层。用乙醚提取水层(弃去)，用6N HCl酸化该水层。过滤褐色固体(1.1g，99％)，干燥。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.96(m，2H)，10.1(s，1H)，11.35(s，1H).b)2-[[3-羟基-4-氰基]苯基]苯甲酸乙酯在RT搅拌实施例3a(1.1g，5.02mmole)、MnO2(2.18g，25.1mmole)和KCN(0.07g，1.01mmole)在EtOH(20ml)中的混合物24小时。过滤固体并浓缩滤液，用水吸收，用EtOAc提取。用盐水洗涤该有机提取液，用MgSO4干燥，浓缩并通过快速柱层析(40％EtOAc/Hex)纯化得到灰白色固体(1.3g，85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)，4.12(q，J＝7Hz，2H)，6.87(m，2H)，7.41(dd，J＝1.3，7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.79(dd，J＝1.3，7.6Hz，1H)，11.2(s，1H).c)2-[[3-[[R-缩水甘油基]氧基]甲基-4-氰基]苯基]苯甲酸乙酯按照实施例1c的方法，获得标题化合物，为一种浅黄色的固体(0.85g，87％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，2.78(dd，J＝2.6，4.9Hz，1H)，2.91(t，J＝4.9Hz，1H)，3.44(m，1H)，4.05(m，3H)，4.65(dd，J＝2.6，11.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.3，7.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H).d)N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[2-乙氧基羰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐按照实施例1d的方法，获得标题化合物，为一种橙色的固体(0.65g，81％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，1.23(s，6H)，2.89(m，4H)，3.42(s，2H)，3.98(s，1H)，4.12(q，J＝7.6Hz，2H)，4.23(m，2H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.85(m，5H).MS(m/z)523.4(M+).
实施例4N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[2-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐按照实施例1e的方法，将化合物4d转化为标题化合物并获得一种灰白色固体(0.05g，69％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，2.89(m，4H)，3.42(s，2H)，3.98(s，1H)，4.23(m，2H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.85(m，5H).MS(m/z)495.4(M+).
实施例5N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐a)2-羟基-5-溴苄腈向搅拌着的、冷却的(-20℃)2-氰基苯酚(30g，252mmole)的无水MeCN(400ml)溶液中加入HBF4Et2O(4.5g，277.1mmole)和N-溴琥珀酰亚胺(53.8g，302.3mmole)。在完成加入后，将该混合物温热至室温并搅拌4小时。冷却该混合物并用50％的NaHSO3水溶液猝灭。浓缩该混合物以除去过量的MeCN。过滤得到的灰白色固体并用空气干燥(42.4g，85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，7.88(d，J＝2.5Hz，1H).b)2-[[R-缩水甘油基]氧基]-5-溴苄腈在回流下加热实施例5a(5g，25.3mmole)、碳酸钾(5.3g，37.9mmole)和R-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(6.9g，26.5mmole)在丙酮(150ml)中的混合物24小时。冷却该混合物，浓缩，用水吸收，用EtOAc提取。用盐水洗涤该有机提取液，用MgSO4干燥，浓缩得到灰白色固体(0.7g，82％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.74(dd，J＝2.6，5.0Hz，1H)，2.88(t，J＝5Hz，1H)，3.38(m，1H)，4.02(dd，J＝6.4，11.6Hz，1H)，4.58(dd，J＝2.6，11.6Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，8.05(d，J＝2.5Hz，1H).c)N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[4-溴苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺按照实施例1d的方法，制备标题化合物，一种黄色的泡沫状物(9.2g，75％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.15(s，3H)，2.47(s，2H)，2.98(m，3H)，3.02(dd，J＝4.6，12.1 Hz，1H)，3.98(m，1H)，4.09(d，J＝4.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.61(m，3H)，7.79(m，3H).MS(m/z)455.4(M+).d)N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐将实施例5c(0.4g，0.88mmole)、对-羧基苯硼酸(0.18g，1.06mmole)、(Ph3P)4Pd和2M Na2CO3(1.8ml，3.6mmole)在甲苯/EtOH(10ml，4∶1)中的混合物在回流下加热24小时。冷却该混合物，分层。用EtOAc提取水层(弃去)，用6NHCl酸化。过滤棕褐色固体，用空气干燥。在EtOH中搅拌该固体并加入4M HCl的对-二噁烷溶液。在回流下加热产生的混合物24小时。冷却该混合物、浓缩、用水吸收、用2.5NNaOH中和、用CH2Cl2提取。干燥该有机提取液、浓缩并通过快速柱层析(3％MeOH/CH2Cl2)纯化得到一种灰白色的泡沫状物，将其溶解于对-二噁烷中并加入4M HCl，浓缩，在乙醚中研制，得到一种灰白色的固体(0.34g，70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，6H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.42(m，2H)，4.35(m，3H)，6.12(d，J＝4.6Hz，1H)，7.46(m，5H)，7.78(s，1H)，7.92(m，5H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.82(t，J＝8Hz，1H)，9.22(t，J＝8Hz，1H).MS(m/z)523.6(M+).
实施例6N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐按照实施例1e的方法，制备标题化合物，为一种灰白色固体(0.06g，55％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d1.25(s，6H)，3.12(s，2H)，3.25(m，4H)，4.35(s，2H)，7.45(m，4H)，7.80(m，6H)，8.05(m，3H)，8.21(s，1H).MS(m/z)495.4(M+).
实施例7N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[2-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)按照实施例5d的方法，制备标题化合物，为一种灰白色固体(0.06g，70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.32(s，6H)，3.21(s，2H)，3.42(m，2H)，4.42(m，3H)，6.11(s，1H)，7.55(m，4H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.81(m，3H)，7.97(m，6H)，8.82(t，J＝7.6Hz，1H)，9.12(t，J＝7.6 Hz，1H)，9.92(s，1H).MS(m/z)479.5(M+).
实施例8N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[3-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐按照实施例5d的方法，制备标题化合物，为一种棕褐色固体(0.06g，72％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，2.92(s，2H)，2.98(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.15(dd，J＝4.8，12.1Hz，1H)，4.07(m，1H)，4.20(d，J＝4.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.64(m，2H)，7.78(m，6H)，7.90(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，10.1(s，1H).MS(m/z)479.5(M+).
实施例9N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[2-羟甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐向搅拌着的实施例4a(0.1g，0.21mmole)的乙醇(5ml)溶液中加入NaBH4(0.031g，0.84mmole)。在室温下搅拌1/2小时后，用1N HCl猝灭该混合物，用CH2Cl2提取。提取有机层并用MgSO4干燥，浓缩，通过快速柱层析(7％MeOH/CH2Cl2)纯化得到一种无色的油状物，将其溶解于对-二噁烷中并加入4M HCl的对-二噁烷溶液，浓缩，在乙醚中研磨得到一种灰白色的固体(0.55g，60％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，2.89(d，J＝2.9Hz，2H)，2.95(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝4.8，12.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.15(d，J＝4.8Hz，2H)，4.80(s，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(m，6H)，7.60(s，1H)，7.72(s，1H)，7.81(m，5H).MS(m/z)481.4(M+).
实施例10N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-羟甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐按照实施例6的方法制备标题化合物，为一种白色固体(0.1g，67％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，2.89(d，J＝2.9Hz，2H)，2.95(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝4.8，12.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.15(d，J＝4.8Hz，2H)，4.80(s，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(m，6H)，7.60(s，1H)，7.72(s，1H)，7.81(m，5H).MS(m/z)481.4(M+).
实施例11N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-乙氧基羰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐按照实施例2的方法制备标题化合物，为一种灰白色固体(0.050g，79％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，2.98(s，2H)，3.02(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.18(dd，J＝4.8，12.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.18(d，J＝4.8Hz，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.51(t，J＝8.5Hz，1H)，7.75(m，7H)，8.1(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19(s，1H).MS(m/z)523.6(M+).
实施例12N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐按照实施例1的方法制备标题化合物，为一种灰白色固体(0.100g，79％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，2.98(s，2H)，3.0(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.15(dd，J＝4.8，12.1Hz，1H)，4.1(m，1H)，4.31(d，J＝4.8Hz，1H)，7.4(m，4H)，7.6(t，J＝8.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.83(m，4H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，8.1(s，1H)，8.21(s，1H).MS(m/z)495.5(M+).
实施例13N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[2-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐按照实施例1的方法制备标题化合物，为一种棕褐色固体(0.065g，55％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，2.89(m，4H)，3.42(s，2H)，3.98(s，1H)，4.23(m，2H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.85(m，5H).MS(m/z)495.4(M+).
加入本发明化合物的药用制剂可以与许多赋形剂一起制成各种剂型。此类制剂的实施例给出如下。
实施例14吸入剂将式(I)化合物(1mg-100mg)气雾化，每次使用时使其从一个计量剂量吸入器中传递出所需要的药量。片剂片剂/成分 每片1.活性成分(式(I)化合物) 40mg2.玉米淀粉20mg3.藻酸20mg4.藻酸钠 20mg5.硬脂酸镁13mg片剂制备的方法在适宜的混合器/搅拌器中将成分1、2、3和4混合。分批加入足够量的水到该混合器中，每次加入后仔细地混合直到该团块的软度允许其转化为湿的颗粒。通过将其通过一个使用8目(2.38mm)筛的摇摆式制粒机使该湿的团块转化为颗粒。然后在烘箱中、在140°F(60℃)下干燥该湿的颗粒直到干燥。用成分5润滑该干燥的颗粒并将润滑的颗粒在适宜的压片机上压制成片。
实施例15胃肠外制剂通过加热将适宜量的式(I)化合物溶解在聚乙二醇中制备胃肠外给药的药用组合物。然后用注射用水稀释该溶液(到100ml)。然后通过0.22微米的滤膜过滤纯化该溶液至无菌并封装在无菌容器中。
所有的出版物，包括但不限于专利并且在本说明书中引用的专利申请通过引用结合到本文中，恰如特别地和独立地指出各出版物，其提出的全部内容通过引用而结合到本文中。
权利要求
1.一种选自下式(I)的化合物 其中A表示如上式所示的一个连接于4或5位的芳环X选自CN、NO2、Cl、F和H；Y选自Cl、F、Br、I和H；Q选自H、R1、SO2R1、R1C(O)OR’1、四唑、CH2OH、COH、SO2NR1R1’、C(O)NR1R1’和NR1SO2R1’，其中R1和R1’独立选自氢、C1-4烷基和任选取代的烷基，或R1和R1’一起形成3到7元任选取代的杂环；而Ar为苯基或萘基，取代或未取代的杂芳基或稠合的杂芳基，此类杂环可以含有N、O或S并且可以为芳族的、二氢或四氢的。
2.按照权利要求1的化合物，其中任何的烷基取代基选自CN、芳基、CO2R、CO2NHR、OH、OR、CO、NH2、卤基、CF3、OCF3和NO2，其中R为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、杂环烷基、芳基或芳基C1-4烷基。
3.按照权利要求1的化合物，其中任何的苯基或萘基取代基选自OH、卤基、CO2R1、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、OSO2R1、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2R1、O-(CH2)n和CO2R1，其中n为0到3的整数而R1为C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基。
4.按照权利要求3的化合物，其中任何的杂芳基取代基选自OH、OCH3、CH(CH3)2、卤基、CO2R1、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2R1和O-(CH2)nCO2R1。
5.按照权利要求1的化合物选自N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-[萘基]乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[2-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[2-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[3-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羟甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[2-羟甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；和N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐。
6.按照权利要求5的化合物选自N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-[萘基]乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[2-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[3-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羟甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[2-羟甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；和N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐。
7.按照权利要求6的化合物选自N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[2-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[3-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羟甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[2-羟甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；和N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐。
8.一种拮抗钙受体的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的按照权利要求1的化合物。
9.一种治疗以异常的骨或矿质体内平衡为特征的疾病或紊乱的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。
10.按照权利要求9的方法，其中骨或矿质疾病或紊乱选自骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特病、体液高钙血症、恶性肿瘤和骨质疏松症。
11.按照权利要求10的方法，其中骨或矿质疾病或紊乱为骨质疏松。
12.一种增加血清甲状旁腺水平的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的按照权利要求1的化合物。
全文摘要
提供新的calcilytic化合物。
文档编号A61P19/02GK1346269SQ00805996
公开日2002年4月24日 申请日期2000年2月2日 优先权日1999年2月2日
发明者A·M·拉戈 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司