专利名称：含有坎地沙坦、氨氯地平的组合物及其制备、检验方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合物，具体来说涉及一种包含坎地沙坦类、氨氯地平和辅料的组合物。本发明还涉及该组合物的制备方法、检验方法和用途。
背景技术：
高血压或高血压病是指动脉血压超过正常值的异常情况。1999年世界卫生组织规定高血压的指标是收缩压> 140mmHg和/或舒张压> 90mmHg。高血压不仅是一个独立的疾病，同时它又作为心脑血管疾病的重要危害因素，导致心、脑、肾等重要器官的损害和相关疾病的发生，其中最常见的有脑中风、心肌梗塞和肾功能衰竭等。 1959年全国普查高血压平均患病率为5. 11 %，1979年为7. 73%, 1991年为11. 88% ;2000-2001年35-74岁的高血压患病率为27.2%，高血压患者约1.2亿人。2002年全国营养状况调查结果显示我国18岁以上高血压发病率为18.8%、患病人数达I. 6亿，较1991年增长31%。有报道老年高血压病患病率已达38. 2%-57. 0%。我国高血压状态仍处于“一高”(高患病率)“三低”(低知晓率、低治疗率和低控制率)状态。目前临床上数以百万计的高血压患者虽然服药但血压却不能完全达标，绝大部分的高血压患者都需要服用一种以上的降压药物才能达到目标血压，尤其是老年高血压患者，以及伴有糖尿病、心血管疾病的高血压患者。对于那些需要多种药物治疗来实现血压达标的病人，采用固定复方制剂作为一线治疗方案可以减少多药治疗时常会出现的漏服药或忘服药的问题，同时还可以降低药物副作用，减轻病人的用药治疗负担，从而极大地改善患者治疗的依从性，提高血压达标率。在《中国高血压防治指南》(2009基层版)中，也明确了复方降压药物在2级和3级高血压患者降压治疗中的地位。同时，多项研究表明，70 % -90 %的患者需2种以上药物才能使血压达标。联合用药能很好控制血压的原因可能与其同时干预多个高血压病发病机制有关。此外，联合用药具有协同降压作用或叠加效应。并且，联合用药能更好地保护靶器官，也可以降低药物的不良反应。坎地沙坦(包括坎地沙坦及其药学上可接受的酯或盐)是一种具有高度选择性长效ATl受体拮抗剂，具有亲和力强和离解慢的特点，其代表性的品种为坎地沙坦酯。坎地沙坦酯的化学名称为(±)-1_[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-l-[[2' -(IH-四氮唑基-5)-[1，1'-联苯基]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸酯，其分子式为C33H34N6O6，分子量为610. 66。坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素II受体(ATI)拮抗剂，通过与血管平滑肌ATI受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。该药用于治疗原发性高血压，可单独使用，也可与其它抗高血压药物联用。氨氯地平(包括氨氯地平及其药学上可接受的盐)为钙离子拮抗剂，可以阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，通过扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，用于治疗高血压；还可以解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。临床上可单独使用本品治疗也可与其它抗高血压药物、抗心绞痛药物合用。其代表性品种苯磺酸氨氯地平的化学名称为3_乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-I，4- 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式为C20H25ClN2O5 C6H6O3S,分子量为567. 05。坎地沙坦作用于血管紧张素II受体拮抗剂，减弱血管紧张素II对血管的收缩作用，氨氯地平作用于血管钙离子通道，减少钙离子进入血管细胞，达到舒张血管平滑肌的作用，两者在作用机制与作为位点上具有协同作用，将坎地沙坦和氨氯地平合用能更有效地控制患者的血压。首先，两药的作用机制与作用位点不同，联合应用能产生良好的协同效果，比单独用药能更好的达到降压目的。其次，联合用药中，二者均可以使用临床上的最低剂量，在很大程度上减少的不良反应的发生，能更加有效的对靶器官进行保护，进而提高患者的依从性。第三，临床上对于同时使用两种药物的患者来说，漏服其中一种药物的现象时有发生，这就大大降低的患者对治疗的顺应性，同时也增加了患者高血压复发的风险。相比单独用药，联合用药能显著性降低患者的血压，同时联合用药组患者的副反应发生率低于 单独用药组患者，说明联合用药不仅比单独用药更能有效的控制患者的血压，并且还能更好地降低副反应的发生。但是，为了制成满足临床需要的制剂，不但要确定两药合用的剂量，还需要确定合适的辅料。中国专利CN102342937A公开了一种含有坎地沙坦和氨氯地平的组合物，其中包括氨氯地平水合物晶体2. 5 5份、坎地沙坦酯4 16份、可压性淀粉5 50份、微晶纤维素10 60份、低取代羟丙基纤维素15 40、交联聚乙烯吡咯烷酮10 45份、硬脂酸镁I 3份。该组合物仅适用于直接压片，而且其中的交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解作用不理想，组合物的用量比例也不尽合理，难于对含有坎地沙坦和/或氨氯地平的该组合物制粒后制成相关制剂，微晶纤维素等辅料的价格也较高。该专利没有提供该组合物的质量检验方法。
发明内容
本发明解决的一个技术问题是提供一种治疗高血压病的组合物，以便能制成符合临床需要的制剂，达到更好的降压效果。本发明解决的另一个技术问题是提供临床可接受的多种制剂或制成品的制备方法，特别是通过制粒将该组合物制成颗粒剂、片剂、胶囊剂等剂型的方法，并解决产品指标不理想、成本高、质量不稳定等问题。本发明解决的又一个技术问题是提供含有坎地沙坦和/或氨氯地平的组合物的质量检验方法，以便能更好地控制和提高产品的质量。本发明解决的再一个技术问题是提供上述组合物的多种用途。本发明采用的技术方案是所述组合物包含治疗有效量的坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐、和/或治疗有效量的氨氯地平或者其药学上可接受的盐，还包括70-150份甘露醇或乳糖、2-6份交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙、5-40份微晶纤维素或玉米淀粉；优选的甘露醇或乳糖为85-105份，交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙为3-5份，微晶纤维素或玉米淀粉为10-35份；更优选的甘露醇或乳糖为95-100份，交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙为3-4份，微晶纤维素或玉米淀粉为18-20份。其中所述坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐为4-12份，所述氨氯地平或者其药学上可接受的盐为2-8份；优选坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐为7-8份，氨氯地平或者其药学上可接受的盐为2. 5-5份。上述组合物可以包含6-10份坎地沙坦酯或相当量的坎地沙坦，和/或2-6份氨氯地平或相当量的苯磺酸氨氯地平；还包含90-105份甘露醇或乳糖，3-5份交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙，15-25份微晶纤维素或玉米淀粉。优选为坎地沙坦酯或相当量的坎地沙坦8份，氨氯地平或相当量的苯磺酸氨氯地平2. 5-5份，甘露醇或乳糖95-100份，交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙3-4份，微晶纤维素或玉米淀粉18-20份。当需要进行制粒时，该组合物还应该包含润湿剂或黏合剂，其用量以将组合物制成合适的颗粒为度(即适量)，例如润湿剂6-200份或黏合剂0. 2-10份。所述润湿剂或黏合剂经过初筛和进一步的实验，优选2 % -6 %的羟丙甲纤维素的水或醇溶液，更优选4% -5 % 的羟丙甲纤维素水溶液。上述组合物还可以包含0. 2-5份的硬脂酸镁或/和聚乙二醇6000作为润滑剂，优选为硬脂酸镁0. 25-0. 5份或聚乙二醇60001-4份；更优选硬脂酸镁为0. 3-0. 4份，聚乙二醇6000为2-3份。上述组合物的优选方案之一是坎地沙坦酯或相当量的坎地沙坦8份、和/或氨氯地平或相当量的苯磺酸氨氯地平2. 5-5份，再加上甘露醇或乳糖95-100份、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙3-4份、微晶纤维素或玉米淀粉18-20份、5%的羟丙甲纤维素水溶液适量、硬脂酸镁0. 3-0. 4份。该组合物的制剂方法可以是所述坎地沙坦或坎地沙坦酯或药学上可接受的坎地沙坦盐、和/或氨氯地平或药学上可接受的氨氯地平盐、加上甘露醇或乳糖、微晶纤维素或玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙混合均匀；或加入润湿剂或黏合剂后制粒，例如以15-25目的筛网进行湿法制粒和整粒，55-65°C干燥；上述中间品还可以加入硬脂酸镁或聚乙二醇6000等润滑剂，分装、压片或装胶囊。上述含有坎地沙坦和/或氨氯地平的组合物的质量检验方法包括采用高效液相色谱法进行测定，其特征在于采用同样含有甲醇的流动相A和流动相B或同样含有乙腈的流动相A和流动相B进行梯度洗脱，梯度洗脱时所述流动相A和流动相B所占的比例依次为A闻B低，AB相近或低，低。所述高效液相色谱法通常采用以烷基硅烷键合硅胶(例如十八烷基硅烷键合硅胶或辛基硅烷键合硅胶)作为填充剂，优选十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。所述高效液相色谱法的色谱柱的理论板数按氨氯地平峰或坎地沙坦峰计算不低于1000，优选不低于1500，更优选不低于2000。所述高效液相色谱法一般按外标法以峰面积计算含量。在进行检验时，所述高效液相色谱法可以以40-60 30-40 10_20的水-甲醇-乙腈为流动相A，以甲醇或含0.2% -0.5%三乙胺的甲醇溶液为流动相B，用于含量、氨氯地平有关物质、溶出度、释放度或含量均匀度等的测定；优选的流动相A为45-55 33-38 12-18的水-甲醇-乙腈，流动相B为甲醇或含0. 3%-0. 4%三乙胺的甲醇溶液；更优选的流动相A为50 35 15的水-甲醇-乙腈，流动相B为甲醇或0.35%的三乙胺甲醇溶液。为了达到更好的检验效果，可以使所述流动相A中的水含0. 3% -I. 0%的三乙胺，并用磷酸调PH至3. 0-4. 0，三乙胺甲醇溶液用磷酸调节pH值至4. 0-5. 0 ;优选流动相A中的水含0. 5% -0. 8%的三乙胺，并用磷酸调pH至3. 3-3. 7，三乙胺甲醇溶液用磷酸调节pH值至 4. 3-4.8。上述方法的检测波长为200-260nm，优选为215±5nm或237±5nm，更优选为237 ±2nm。在用所述高效液相色谱法进行含量、溶出度、释放度或含量均匀度等的检验时，优选按下表进行梯度洗脱
权利要求
1.一种包含治疗有效量的坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐、和/或治疗有效量的氨氯地平或者其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于还包括70-150份甘露醇或乳糖、2-6份交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙、5-40份微晶纤维素或玉米淀粉。根据权利要求I所述组合物，其特征在于所述坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐为4-12份，所述氨氯地平或者其药学上可接受的盐为2-8份。根据权利要求I所述组合物，其特征在于所述坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐为7-8份，所述氨氯地平或者其药学上可接受的盐为2. 5-5份。
2.根据权利要求I所述组合物，其特征在于所述甘露醇或乳糖为80-105份，所述交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙为3-5份，所述微晶纤维素或玉米淀粉为10-35份。根据权利要求I所述组合物，其特征在于所述甘露醇或乳糖为95-100份，所述交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙为3-4份，所述微晶纤维素或玉米淀粉为18-20份。根据权利要求I所述组合物，其特征在于包含6-10份坎地沙坦酯或相当量的坎地沙坦，和/或2-6份氨氯地平或相当量的苯磺酸氨氯地平；还包含90-105份甘露醇或乳糖，3-5份交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙，15-25份微晶纤维素或玉米淀粉。根据权利要求6所述组合物，其特征在于所述坎地沙坦酯或相当量的坎地沙坦为8份、所述氨氯地平或相当量的苯磺酸氨氯地平为2. 5-5份，所述甘露醇或乳糖为95-100份，所述交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙为3-4份，所述微晶纤维素或玉米淀粉为18-20份。
3.根据权利要求I 7之一所述组合物，其特征在于还包含润湿剂或黏合剂适量。根据权利要求8所述组合物，其特征在于所述润湿剂或黏合剂为2% -6%的羟丙甲纤维素的水或醇溶液。根据权利要求8所述组合物，其特征在于所述润湿剂或黏合剂为4% -5%的羟丙甲纤维素水溶液。根据权利要求8所述组合物，其特征在于还包含O. 2-5份的硬脂酸镁或/和聚乙二醇6000。根据权利要求11所述组合物，其特征在于所述硬脂酸镁为O.25-0. 5份，所述聚乙二醇6000为1-4份。根据权利要求11所述组合物，其特征在于所述硬脂酸镁为O. 3-0. 4份，所述聚乙二醇6000为2-3份。根据权利要求7所述组合物，其特征在于还包含4% -5%的羟丙甲纤维素水溶液适量，硬脂酸镁O. 3-0. 4份。
4.如权利要求I 14之任一所述组合物的制剂方法，其特征在于所述坎地沙坦或坎地沙坦酯或药学上可接受的坎地沙坦盐、和/或氨氯地平或药学上可接受的氨氯地平盐，加上甘露醇或乳糖、微晶纤维素或玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙混合均匀。根据权利要求15所述制剂方法，其特征在于加入润湿剂或黏合剂后进行制粒。根据权利要求16所述制剂方法，其特征在于所述制粒为以15-25目的筛网进行湿法制粒和整粒，55-65°C干燥。根据权利要求15 17之一所述制剂方法，其特征在于加入硬脂酸镁或聚乙二醇6000，分装、压片或装胶囊。
5.权利要求I 14之任一所述的包含治疗有效量的坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐、和/或治疗有效量的氨氯地平或者其药学上可接受的盐的组合物的高效液相色谱检验方法，其特征在于用同样含有甲醇的流动相A和流动相B或同样含有乙腈的流动相A和流动相B进行梯度洗脱，梯度洗脱时所述流动相A和B所占的比例依次为A高B低，AB相近或B高A低，A高B低。根据权利要求19所述高效液相色谱检验方法，其特征在于以烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论板数按氨氯地平峰或坎地沙坦峰计算不低于1000。根据权利要求19所述高效液相色谱检验方法，其特征在于以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论板数按氨氯地平峰或坎地沙坦峰计算不低于2000。根据权利要求19所述高效液相色谱检验方法，其特征在于包括按外标法以峰面积计算含量。
6.根据权利要求19所述高效液相色谱检验方法，其特征在于以.40-60 30-40 10-20的水-甲醇-乙腈为流动相A，以甲醇或含O. 2%-O. 5%三乙胺的甲醇溶液为流动相B。根据权利要求23所述高效液相色谱检验方法，其特征在于所述流动相A为45-55 33-38 12-18的水-甲醇-乙腈；所述流动相B为甲醇或含O. 3%-O. 4%三乙胺的甲醇溶液。根据权利要求23所述高效液相色谱检验方法，其特征在于所述流动相A为50 35 15的水-甲醇-乙腈，所述流动相B为甲醇或含0.35%三乙胺的甲醇溶液。根据权利要求23所述高效液相色谱检验方法，其特征在于所述流动相A中的水含.O.3% -I. 0%的三乙胺，并用磷酸调pH至3. 0-4. O ;所述三乙胺甲醇溶液用磷酸调节pH值至4. 0-5. O。根据权利要求23所述高效液相色谱检验方法，其特征在于所述流动相A中的水含O. 5% -O. 8%的三乙胺，并用磷酸调pH至3. 3-3. 7 ;所述三乙胺甲醇溶液用磷酸调节pH值至4. 3-4. 8。根据权利要求23所述高效液相色谱检验方法，其特征在于所述检测波长为200-260nm。根据权利要求23所述高效液相色谱检验方法，其特征在于所述检测波长为 215±5nm 或 237±5nm。
7.根据权利要求23所述高效液相色谱检验方法，其特征在于，按下表进行梯度洗脱
8.根据权利要求19 32之一所述高效液相色谱检验方法，其特征在于以500-1200ml的O. 5% -2%的聚山梨酯20作为供试品的溶出介质。根据权利要求35所述高效液相色谱检验方法，其特征在于对照品加甲醇溶解、用所述溶出介质稀释，制成对照品溶液。根据权利要求19 32之一所述高效液相色谱检验方法，其特征在于供试品溶液的制备为供试品加所述流动相A超声使崩解后加乙腈超声稀释，再加所述流动相A稀释定容；对照品溶液的制备为对照品加乙腈溶解并用所述流动相A稀释定容。根据权利要求19 29之一所述高效液相色谱检验方法，其特征在于按下表进行梯度洗脱
9.根据权利要求19 22之一所述高效液相色谱检验方法，其特征在于以50-70 35-50 O. 5-1. 5 的乙腈-水-醋酸为流动相 A,以 80-100 5-15 O. 5-1. 5 的乙腈-水-醋酸为流动相B。根据权利要求46所述高效液相色谱检验方法，其特征在于以55-60 40-45 O. 8-1. 2 的乙腈-水-醋酸为流动相 A，以 85-95 8-12 O. 8-1. 2 的乙腈-水-醋酸为流动相B。根据权利要求46所述高效液相色谱检验方法，其特征在于所述流动相A为57 43 I的乙腈-水-醋酸，所述流动相B为90 10 I的乙腈-水-醋酸。根据权利要求46所述高效液相色谱检验方法，其特征在于检测波长为200-320nm。根据权利要求49所述高效液相色谱检验方法，其特征在于所述检测波长为219±5nm或254±5nm。根据权利要求46所述高效液相色谱检验方法，其特征在于按下表进行梯度洗脱
10.权利要求I 14之一所述包含治疗有效量的坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐、和/或治疗有效量的氨氯地平或者其药学上可接受的盐的组合物在制备治疗高血压病药物中的用途。权利要求I 14之一所述包含治疗有效量的坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐、和/或治疗有效量的氨氯地平或者其药学上可接受的盐的组合物在制备具有心肌保护作用的药物中的用途。权利要求I 14之一所述包含治疗有效量的坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐、和/或治疗有效量的氨氯地平或者其药学上可接受的盐的组合物在制备治疗心绞痛药物中的用途。权利要求I 14之一所述包含治疗有效量的坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐、和/或治疗有效量的氨氯地平或者其药学上可接受的盐的组合物在制备治疗肾脏疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种组合物，还涉及该组合物的制备方法、检验方法和用途。所述组合物包含治疗有效量的坎地沙坦或者其药学上可接受的酯或盐、治疗有效量的氨氯地平或者其药学上可接受的盐，还包括70-150份甘露醇或乳糖、2-5份交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钙、5-40份微晶纤维素或玉米淀粉。本发明所述组合物具有辅料配方独特、易于制剂、生产成本不高等优点，能够使用药剂学上的方法制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等多种口服制剂，并且采用多种检测方法进行检验，产品的质量得到了很大的提高，取得了有益的技术效果。所制得的制剂具有治疗高血压病的作用，还具有心肌保护作用、治疗心绞痛的作用和治疗肾脏疾病的作用。
文档编号A61K47/38GK102670604SQ201210167000
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月18日 优先权日2012年5月18日
发明者廖远征, 郭成辉, 颜霞, 黄筱萍 申请人:四川升和药业股份有限公司