酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素进行充分 混合，最后加入硬脂酸镁进行总混。混合结束后进行直接压片，制片压力141N/mm 2(冲孔： 9. 5_直径的平面孔）。配制包衣液，将纯化水和乙醇加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量 的欧巴代缓慢加入搅拌桶内，充分搅拌2小时使之分散，然后包衣。
[0044] 实施例4对比例1--按照CN201210258340. 5公开的处方进行制备
[0045] 制成1000片的配方组成如下：
[0046] 奥美沙坦酯 80g 苯横酸氨氯地平 6 9g 微晶纤维素 102 g 交联羧甲基纤维素钠 I5g
[0047] 硬脂酸镁 3:g:
[0048] 制备方法，其步骤包括：
[0049] 1)原辅料准备和处理：将奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平分别过100目筛备用；
[0050] 2)将原辅料在100°C干燥3小时，备用；
[0051] 3)将原辅料混合均匀，采用干法制粒工艺制备颗粒；
[0052] 4)测定中间体含量，计算片重；
[0053] 5)压片：根据计算结果所得实际片重，压片；
[0054] 实施例5对比例2--采用单一崩解剂制备
[0055] 配制1000片的组成处方如下：
[0056] 奥美沙坦酯 20,0g 苯磺酸氨氯地平 6.935g 直压甘露醇 40.0g 磷酸氢钙 40.0g 微晶纤维素 ：8_0:.0.g_ 交联聚维酮 10.0 g 硬脂酸镁 2.00g 欧巴代 8.00g 95% 乙醇 77,5g 纯化水 14.5g
[0057] 制备：将处方量的直压甘露醇与磷酸氢钙混合，过筛，然后将处方量的苯磺酸氨氯 地平与直压甘露醇和磷酸氢钙混合物等量递增进行混合，然后再加入剩余的直压甘露醇和 磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、微晶纤维素、交联聚维酮进行充分混合，最后加入硬脂酸镁 进行总混。混合结束后进行直接压片。配制包衣液，进行包衣。
[0058] 实施例6对比例3--按照CN201210101809中公开的处方进行制备
[0059] 每片组方配比如下：
[0060] 奥美沙位船 40.00mg 苯磺酸氨氯地平 13.89mg 氢氯噻嗪 12,5Omg
[0061] 预胶化淀粉 105.00mg. 硅化微晶纤维素 112.41mg 交联羧甲其纤维素钠： IS-OOmg 硬脂酸镁 1.20mg 欧巴代丨丨 lO.OOmg
[0062] 制备方法：以混合机混合奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪，硅化微晶纤维 素，交联羧甲纤维素钠。将粉末混合过1.9_筛。将过筛粉末用混合机再次混合。加入硬 脂酸镁再次混合制成最终混合成分。混合后用浅凹模具压片，选择适当的压力及片重。薄 膜包衣材料选择欧巴代II溶于纯化水，选择包衣设备进行喷雾包衣。
[0063] 实施例7原研工艺--按照W02008032107公开的原研处方进行制备
[0064] 配制1000片的组分处方：
[0065] 奥美沙坦酯 40.0g 苯磺酸氨氯地平 13.89 g 预胶化淀粉 m.% 硅化微晶纤维素 65.3 Ig 交联羧甲基纤维素钠 10.0 g 硬脂酸镤 ：0J0g 欧巴代 8 .OOg
[0066]制备：将处方量的预胶化淀粉、奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、硅化微晶纤维素、交 联羧甲基纤维素钠进行充分混合，然后进行干法制粒，用I. 9_的筛网，最后加入硬脂酸镁 与颗粒物进行总混。混合结束后进行压片。配制包衣液，进行包衣。
[0067] 实施例8溶出度测定
[0068] 溶出条件：照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录XC第二法），以pH6. 8 的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，取样测定溶出度，其结 果相较下表。
[0069] 表1实施例1-6溶出以及崩解时间对比
[0072] 从上表数据可知，实施例4一一对比例1的崩解时间过长，且氨氯地平溶出不完 全。
[0073] 实施例5--仅使用一种崩解剂的对比例2的奥美沙坦酯有突释现象，且最终的 氨氯地平同样溶出不完全，而实施例1-3均不存在上述问题，通过两种崩解剂的联用不仅 解决了奥美沙坦酯的突释问题，且氨氯地平溶出完全。
[0074] 实施例6-一对比例3中的三种处方联用，由于只用了单一崩解剂，奥美沙坦酯仅 有82%的溶出，溶出不完全，而且其崩解时间过长。
[0075] 而实施例1-3的崩解时间与溶出都能很好的与原研产品相拟合，甚至优于原研工 -H- 〇
[0076] 实施例9稳定性考察
[0077] 实施例1_5、7的长期稳定性试验，加速试验的试验结果，详见下表
[0078] 表 2 实施例 1-5、7 加速试验结果（40°C ±2°C，75% RH±5% )
[0079]
[0081] 表 3 :实施例 1-5、7 长期试验结果（25°C ±2°C，60% RH±5% )
[0082]
[0084] 从上表数据可知，实施例1-3在长期条件和加速条件下质量稳定，且优于实施例 4-5对比实施例的稳定性以及原研片剂的稳定性。
[0085] 综上，本发明公开的奥美沙坦酯氨氯地平的药物组合物溶出能与原研高相似度的 拟合，且稳定性优于原研产品。
【主权项】
1. 一种奥美沙坦醋氨氯地平药物组合物，其特征在于，包含奥美沙坦醋、苯横酸氨氯地 平、甘露醇、憐酸氨巧和至少一种药学上可接受的赋形剂。2. 根据权利要求1所述的一种奥美沙坦醋氨氯地平药物组合物，其特征在于，所述药 学上可接受的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂。3. 根据权利要求2所述的一种奥美沙坦醋氨氯地平药物组合物，其特征在于，所述崩 解剂选自簇甲基淀粉钢、低取代径丙基纤维素、交联聚维酬、交联簇甲基纤维素钢中两种的 混合物。4. 根据权利要求1所述的一种奥美沙坦醋氨氯地平药物组合物，其特征在于，具体组 方，W及各组方的重量百分比如下： 奥美沙坦醋 10%~20?/。 苯礦酸氨氯地平 3:~10% 磯酸氨巧与甘露醇 巧妃'40% 填充剂 巧％哨0曰/〇 崩解齐U 5.0%~15.0% 涧滑剂 0.5%~1.0% 崩解剂选自簇甲基淀粉钢、低取代径丙基纤维素、交联聚维酬、交联簇甲基纤维素钢中 两种的混合物；填充剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉、硫酸巧、麦芽糊精、预胶化淀粉中的一 种或两种的混合物，润滑剂选自硬脂酸儀、滑石粉、微粉硅胶中的一种或者两种的混合物。5. 根据权利要求4所述的一种奥美沙坦醋氨氯地平药物组合物，其特征在于，所述崩 解剂为簇甲基淀粉钢和交联聚维酬的混合物，所述填充剂为微晶纤维素，所述润滑剂为硬 脂酸儀。6. 根据权利要求1或4所述的一种奥美沙坦醋氨氯地平药物组合物，其特征在于，所述 憐酸氨巧与甘露醇混合物的重量比为1:1~3，7. 根据权利要求6所述的一种奥美沙坦醋氨氯地平药物组合物，其特征在于，所述憐 酸氨巧与甘露醇混合物的重量比为1:2或1:1. 5。8. 根据权利要求1所述的一种奥美沙坦醋氨氯地平药物组合物，其特征在于，其制备 方法具体步骤如下： (1) 甘露醇与憐酸氨巧混合，过40目筛，备用； (2) 将处方量的苯横酸氨氯地平与直压甘露醇和憐酸氨巧的混合物等量递增进行混 合，然后再加入剩余的直压甘露醇与憐酸氨巧混合物、奥美沙坦醋、填充剂、崩解剂进行充 分混合，最后加入润滑剂进行总混； (3) 直压； (4) 配制包衣液，进行包衣。9. 根据权利要求8所述的一种奥美沙坦醋氨氯地平药物组合物，其特征在于，步骤3) 所述的直压工艺采用的压力大于或等于20N/mm2,步骤4)所述包衣液由醇配包衣粉组成，醇 含量为70-80%，包衣粉为欧己代。10. 根据权利要求9所述的一种奥美沙坦醋氨氯地平药物组合物，其特征在于，所述步
【专利摘要】本发明提供一种稳定的奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物及其制备方法。所提供的奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物包含奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、甘露醇、磷酸氢钙和至少一种药学上可接受的赋形剂，所得到的奥美沙坦酯氨氯地平组合物稳定性以及药物溶出度获得明显提升，可以有效保障临床用药安全有效，为制备质量稳定的有效制剂提供一种较好的选择。
【IPC分类】A61K31/4422, A61K47/38, A61K9/36, A61K47/36, A61K47/32, A61K47/04, A61P9/12, A61K31/4178, A61K47/10
【公开号】CN104997778
【申请号】CN201510398967
【发明人】王小猛, 房金波, 宋杏芳, 程健, 章晓骅, 朱谧, 徐丹, 朱春霞, 田舟山
【申请人】南京正大天晴制药有限公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年7月8日