一种减少过敏反应的头孢美唑钠及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属药物合成技术领域，具体涉及一种头孢美唑钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢美唑钠，由日本三共制药株式会社开发研制，属于第二代头孢菌素类抗生素 (结构式如下所示），1980年首次在日本上市，是一种广谱、高效、低毒的抗生素，对革兰氏阳 性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用，对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷 白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活性。
[0003]
[0004] 头孢美唑钠的结构式
[0005] 中国专利申请CN102127095A，公开了头孢美唑钠的制备方法，其将头孢美唑酸和 异辛酸钠反应后，通过结晶、洗涤、干燥得到成品，该方法大量使用有机溶剂，且有关物质含 量较高。
[0006] 中国专利申请CN101787040A，公开的头孢美唑钠的制备方法，其将制备所得氰甲 巯基乙酰氯与（6R)-7i3_氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1Η-四唑-5-基巯甲基)-8_氧杂-5-硫 代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯（简称7-MAC)反应，得头孢美唑苄酯， 然后脱掉二苯甲基，加入头孢美唑酸的晶种，搅拌析晶得到头孢美唑酸，再在FeCl 3/乙醚/ CH2C12溶液中，与碳酸氢钠成盐、冻干得到头孢美唑钠，该方法的收率为58-62%。以冻干法 得到头孢美唑钠，避免了有机溶剂的大量使用，但是该方法需经过头孢美唑酸的结晶、干燥 环节，生产周期相对较长，且在头孢美唑酸溶液中加入碳酸氢钠，后冻干得到头孢美唑，所 得产品纯度较低。中国专利申请CN104557978A，公开了 一种头孢美唑钠的制备方法，其以7-MAC为起始原料，经与氰甲巯基乙酰氯反应得到头孢美唑二苯甲酯，然后脱去保护基，再成 盐、冻干即得到头孢美唑钠成品。该方法所得头孢美唑钠成品中，其关键杂质头孢美唑内酯 及5-巯甲基四氮唑的含量均较高。
[0007] 2001年12月"β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究"获得国家科学进步奖证，获奖单 位：中国药品生物制品研究所(现更名：中国食品药品检验研究院）。福安药业集团庆余堂制 药有限公司于2015年与中国食品药品检验研究院化学室达成合作协议应用"β-内酰胺类抗 生素过敏反应的研究"进行科技成果转化，以此对头孢类抗生素改进生产工艺，从而降低头 孢类抗生素杂质，达到提高产品质量降低头孢类抗生素过敏反应的目的。因此，本发明的发 明人通过对现有技术的进一步研究，得到了一种制备头孢美唑钠的新方法，该制备方法所 得产品具有纯度高、杂质含量更低、稳定性好等优势。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种头孢美唑钠的制备方法，其有效控制了成品中头孢美唑内酯及 5_巯甲基四氮唑两个杂质的含量。
[0009] 本发明提供了一种头孢美唑钠的制备方法，包括如下操作步骤：
[0010] ⑴头孢美唑二苯甲酯的制备
[0011] 以（6R)-7i3-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巯甲基)-8-氧杂-5-硫代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯（简称7-MAC)为起始原料，加入氯仿搅拌 溶解;加入碱，滴加氰甲巯基乙酰氯，搅拌，反应得头孢美唑二苯甲酯；
[0012] (2)头孢美唑酸的制备
[0013]将步骤（1)所得的头孢美唑二苯甲酯在三氯化铝-苯甲醚体系中反应0.5-3小时， 加入冷却至-10 °C以下的丙酮:水:浓盐酸（重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应，分层， 取有机相加入活性炭脱色lh，过滤，得头孢美唑酸的有机溶液，降温至0-5°C备用；
[0014] (3)头孢美唑钠的制备
[0015] 配置浓度为5-20重量％的碳酸氢钠溶液，控温-15~-10°C加入步骤(2)所得的头 孢美唑酸有机溶液，搅拌，静置分层，取水层，加入活性炭搅拌脱色，再控制〇-5°C，加入中性 氧化铝搅拌脱色，过滤，所得滤液冻干，即得头孢美唑钠。
[0016] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种头孢美唑钠的制备方法，包 括如下操作步骤：
[0017] (1)头孢美唑二苯甲酯的制备
[0018]以7-MAC为起始原料，加入氯仿搅拌溶解，冷却至-40~0°C，加入碱，滴加氰甲巯基 乙酰氯，加毕，搅拌0.5-2h，加入纯化水:氯化钠:浓盐酸（重量比为9:1: 2)的混合液终止反 应，静置分层，取有机相，干燥，浓缩，得头孢美唑二苯甲酯；
[0019] (2)头孢美唑酸的制备
[0020] a)将二氯甲烷降温至5-10°C，搅拌下加入三氯化铝；
[0021] b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚，控温0_5°C，加毕降温至-20~_25°C;
[0022] c)在-20~-25°C搅拌下加入步骤（1)所得的头孢美唑二苯甲酯，反应0.5-3小时， 加入冷却至-10 °C以下的丙酮:水:浓盐酸（重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应，分层， 取有机相加入活性炭脱色lh，过滤，得头孢美唑酸的有机溶液，降温至0-5°C备用；
[0023] (3)头孢美唑钠的制备
[0024] 配置浓度为5-20重量％的碳酸氢钠溶液，控温-15~-10°C加入步骤(2)所得的头 孢美唑酸有机溶液，搅拌15-30min，静置分层，取水层，加入活性炭搅拌脱色，再控制0-5°C， 加入中性氧化铝搅拌脱色，过滤，所得滤液冻干，即得头孢美唑钠。
[0025]本发明提供的头孢美唑钠的制备方法，其中，步骤(1)中，7-MAC与氰甲巯基乙酰氯 的摩尔比为1:1.1-1.5。
[0026]本发明所述的头孢美唑钠的制备方法，其中，步骤（1)所述的碱为无机碱或有机 碱，所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、或氢氧化钾;所述的 有机碱选自吡啶、或4-二低级烷基取代的吡啶（例如二甲氨基吡啶、或二乙基吡啶），优选 地，选自吡啶、或二甲氨基吡啶。
[0027]本发明所述的头孢美唑钠的制备方法，步骤（2)中所述三氯化铝的加入量，为7-MAC摩尔数的3-3.5倍;苯甲醚的加入量为三氯化铝重量的2.0-3.0倍。在本发明的优选实施 方案中，本发明提供了一种头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：
[0028] (1)头孢美唑二苯甲酯的制备
[0029] 以7-MAC为起始原料，加入氯仿搅拌溶解，冷却至-15~0°C，加入吡啶，滴加氰甲巯 基乙酰氯，1.5小时加毕，搅拌，加入纯化水:氯化钠:浓盐酸(重量比9:1:2)的混合液终止反 应，静置分层，取有机相，干燥，浓缩，得头孢美唑二苯甲酯；这里，7-MAC与氰甲巯基乙酰氯 的摩尔比为1:1.1-1.5;
[0030] (2)头孢美唑酸的制备
[0031] a)将二氯甲烷降温至5_10°C，搅拌下加入三氯化铝；
[0032] b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚，控温_5°C，加毕降温至-20~_25°C;
[0033] c)在-20~-25°C搅拌下加入步骤（1)所得的头孢美唑二苯甲酯，反应0.5-3小时， 加入冷却至-10 °C以下的丙酮:水:浓盐酸（重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应，分层， 取有机相加入活性炭脱色lh，过滤，得头孢美唑酸的有机溶液，降温至0-5°C备用；这里，三 氯化铝的加入量，为7-MAC摩尔数的3-3.5倍;苯甲醚的加入量为三氯化铝重量的2. -0-3.0 倍；
[0034] (3)头孢美唑钠的制备
[0035] 配置浓度为6重量％的碳酸氢钠溶液，控温-15~-10°C加入步骤(2)所得的头孢美 唑酸有机溶液，搅拌20min，静置分层，取水层，加入活性炭搅拌脱色，再控制0-5°C，加入中 性氧化铝搅拌脱色，过滤，所得滤液冻干，即得头孢美唑钠。在本发明的实施方案中，所述浓 盐酸是指浓度为36-38重量％的氯化氢水溶液，亦即市场上销售的浓盐酸。
[0036] 与现有技术相比，本发明头孢美唑钠的制备方法，不仅所得头孢美唑二苯甲酯纯 度高、外观成形性好，有利于工业操作和下一步反应;而且，在头孢美唑酸制备一步，省去了 结晶和干燥环节，减少了大量的废溶剂以及高C0D废水排放;在步骤(2)中，通过降低反应温 度，使得所得产品中关键杂质的含量明显降低。在步骤(3)中，将所得的头孢美唑钠水溶液 直接冻干，产品破坏情况远小于结晶法得到头孢美唑酸再用碱溶解冻干，极大提高了产品 质量。
【具体实施方式】
[0037] 通过以下实施例对本发明进行进一步说明，对本领域的技术人员而言，下列实施 例不构成对本发明保护范围的限制。
[0038] 实施例1
[0039] 在干燥洁净的三口瓶中，加入7-MAC 50g，氯仿600ml搅拌溶解，冷却至-15°C，加入 吡啶14g，滴加氰甲巯基乙酰氯18g，加毕，搅拌1小时，加入纯化水:氯化钠:浓盐酸(9:1:2) 的混合液40ml终止反应，静置分层，取有机相，干燥，浓缩，得头孢美唑二苯甲酯57.5g，摩尔 收率94.7 %，HPLC纯度99.35 %。
[0040]头孢美唑二苯甲酯纯度检测条件（下同）：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水溶解并稀释至1000ml)-乙腈(50:50)为流动相;检 测波长为214nm，Mz-2峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。检测方法:取供试品约25mg，精 密称定，置50mL的容量瓶中，加乙腈溶解，在用流动相稀释至刻度摇匀即得。测定步骤:分别 将等体积(20μ1)的空白溶剂及供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一 化法计算。
[0041 ] 取8