00ml二氯甲烷降温至5-10°C，搅拌下加入三氯化铝45g，滴加苯甲醚115g，控温 15-20°C，加毕降温至-20~-25°C ;保温搅拌加入头孢美唑二苯甲酯50g，反应0.5小时，加入 冷却至-15°C的丙酮:水:浓盐酸(重量比：8:8.2:1)的混合液50ml终止反应，分层，取有机相 加入活性炭脱色lh，过滤，得头孢美唑酸的有机溶液，降温至0_5°C备用；
[0042] 配置浓度为6重量％的碳酸氢钠溶液100g，控温-15~_12°C加入上步所得的头孢 美唑酸有机溶液，搅拌20min，静置分层，取水层，加入活性炭4g搅拌脱色，再控制0-5 °C，加 入中性氧化铝800g搅拌脱色，过滤，所得滤液冻干，即得头孢美唑钠33g，以7-MAC为起始原 料计，总收率为73.6 %，HPLC纯度99.5 %。
[0043] 头孢美唑钠纯度检测的条件与方法(同上）：
[0044] 实施例2
[0045] 在干燥洁净的三口瓶中，加入7-MAC 50g，加入氯仿600ml搅拌溶解，冷却至-15°C， 加入二甲氨基吡啶10g，滴加氰甲巯基乙酰氯18g，加毕，搅拌1小时，加入纯化水:氯化钠:浓 盐酸(9:1:2)的混合液45ml终止反应，静置分层，取有机相，干燥，浓缩，得头孢美唑二苯甲 酯58 · 1 g，摩尔收率95 · 7 %，HPLC纯度99 · 3 %。
[0046] 取800ml二氯甲烷降温至5-10°C，搅拌下加入三氯化铝45g，滴加苯甲醚115g，控温 15-20°C，加毕降温至-20~-25°C ;保温搅拌加入头孢美唑二苯甲酯50g，反应0.5小时，加入 冷却至-15°C的丙酮:水:浓盐酸（重量比8:8.2:1)的混合液50ml终止反应，分层，取有机相 加入活性炭脱色lh，过滤，得头孢美唑酸的有机溶液，降温至0_5°C备用；
[0047] 配置浓度为6重量％的碳酸氢钠溶液100g，控温-15~13°C加入上步所得的头孢美 唑酸有机溶液，搅拌20min，静置分层，取水层，加入活性炭4g搅拌脱色，再控制0-5 °C，加入 中性氧化铝800g搅拌脱色，过滤，所得滤液冻干，即得头孢美唑钠33.2g，以7-MAC为起始原 料计，总收率为74%，HPLC纯度99.6%。
[0048]实施例3、产品含量与关键杂质对比研究
[0049] 分别取本发明实施例1、实施例2以及中国发明专利CN104557978A实施例1和2所得 产品，参照药典标准对测定样品的含量药典标准中的关键杂质头孢美唑内酯、5-巯甲基四 氮唑进行检测，结果如下表所示：
[0050]
[0051] 结果表明，相比于对比文件，本发明所得头孢美唑钠产品中，关键杂质含量明显更 低、且总杂远低于标准规定。
[0052]附：测定方法:取对照溶液20μ1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱 峰的峰高约为满量程的20%，精密量取空白试液、供试品溶液和对照溶液各20μ1，分别注入 液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。供试品溶液的色谱图中如显现杂质 峰，量取各杂质峰面积，头孢美唑内酯、5-巯甲基四氮唑按加校正因子的自身对照法进行计 算，头孢美唑内酯、5-巯甲基四氮唑的相对保留时间见下表。
[0053]
[0054]结果计算：
[0055]
[0056]
[0057]
[0058] 式中：
[0059] Α样内酯一供试品溶液中头孢美唑内酯峰面积
[0060] A对一对照溶液中主成分峰面积
[0061] A样四唑一供试品溶液中5-巯甲基四氮唑峰面积
[0062] A其它杂质一供试品溶液中除特定杂质外其他单个杂质的峰面积
[0063] A除内酯和四唑外总和一供试品溶液中除头孢美唑内酯和5-巯甲基四氮唑杂质峰 面积的和
[0064] 结果判定:头孢美唑内酯不得大于0.5 %，5-巯甲基四氮唑不得大于0.5 %，各杂质 峰面积的和(头孢美唑内酯、5-巯甲基四氮唑均按照校正后的峰面积计算)不得大于2.0%。
[0065] 实施例4注射用头孢美唑钠粉针剂的制备
[0066]将头孢美唑钠 100g，按照每瓶lg有效成分进行分装，制备得到头孢美唑钠粉针剂。
【主权项】
1. 一种减少过敏反应的头孢美唑钠的制备方法，包括如下操作步骤： (1) 头孢美唑二苯甲酯的制备 以（6R)-7i3-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巯甲基)-8-氧杂-5-硫代-1-氮 杂-双环[4.2.0 ]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)为起始原料，加入氯仿搅拌溶解； 加入碱，滴加氰甲巯基乙酰氯，搅拌，反应得头孢美唑二苯甲酯； (2) 头孢美唑酸的制备 将步骤（1)所得的头孢美唑二苯甲酯在三氯化铝-苯甲醚体系中反应0.5-3小时，加入 冷却至-10°C以下的丙酮:水:浓盐酸（重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应，分层，取有 机相加入活性炭脱色lh，过滤，得头孢美唑酸的有机溶液，降温至0-5°C备用； (3) 头孢美唑钠的制备 配置浓度为5-20重量％的碳酸氢钠溶液，控温-15~-10°C加入步骤(2)所得的头孢美 唑酸有机溶液，搅拌，静置分层，取水层，加入活性炭搅拌脱色，再控制0-5°C，加入中性氧化 铝搅拌脱色，过滤，所得滤液冻干，即得头孢美唑钠。2. 如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)头孢美唑二苯甲酯的制备为： 以7-MAC为起始原料，加入氯仿搅拌溶解，冷却至-40~0°C，加入碱，滴加氰甲巯基乙酰 氯，加毕，搅拌〇. 5-2h，加入纯化水:氯化钠:浓盐酸(重量比为9:1:2)的混合液终止反应，静 置分层，取有机相，干燥，浓缩，得头孢美唑二苯甲酯。3. 如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)头孢美唑酸的制备为： a) 将二氯甲烷降温至5-10°C，搅拌下加入三氯化铝； b) 在a)得到的混合液中滴加苯甲醚，控温15-20Γ，加毕降温至-20~-25°C; c) 在-20~-25°C搅拌下加入步骤（1)所得的头孢美唑二苯甲酯，反应0.5-3小时，加入 冷却至0°C以下的丙酮：水:浓盐酸（重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应，分层，取有机 相加入活性炭脱色lh，过滤，得头孢美唑酸的有机溶液，降温至0-5°C备用。4. 如权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，步骤（1)中，7-MAC与氰甲巯基乙酰 氯的摩尔比为1:1.1-1.5。5. 如权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，步骤（1)所述的碱为无机碱或有机 碱，所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、或氢氧化钾;所述的 有机碱选自吡啶、或4-二低级烷基取代的吡啶。6. 如权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的碱为吡啶、或二甲氨基吡啶。7. 如权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述三氯化铝的加入量， 为7-MAC摩尔数的3-3.5倍;苯甲醚的加入量为三氯化铝重量的2. -0-3.0倍。8. -种头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤： (1) 头孢美唑二苯甲酯的制备 以7-MAC为起始原料，加入氯仿搅拌溶解，冷却至-15~0°C，加入吡啶，滴加氰甲巯基乙 酰氯，1.5小时加毕，搅拌，加入纯化水:氯化钠:浓盐酸（重量比9:1:2)的混合液终止反应， 静置分层，取有机相，干燥，浓缩，得头孢美唑二苯甲酯;这里，7-MAC与氰甲巯基乙酰氯的摩 尔比为 1:1.1-1.5; (2) 头孢美唑酸的制备 a)将二氯甲烷降温至5-10°C，搅拌下加入三氯化铝； b) 在a)得到的混合液中滴加苯甲醚，控温15-20Γ，加毕降温至-20~-25°C; c) 在-20~-25°C搅拌下加入步骤（1)所得的头孢美唑二苯甲酯，反应0.5-3小时，加入 冷却至0°C以下的丙酮：水:浓盐酸（重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应，分层，取有机 相加入活性炭脱色lh，过滤，得头孢美唑酸的有机溶液，降温至0-5°C备用;这里，三氯化铝 的加入量，为7-MAC摩尔数的3-3.5倍;苯甲醚的加入量为三氯化铝重量的2. -0-3.0倍； (3)头孢美唑钠的制备 配置浓度为6重量％的碳酸氢钠溶液，控温-5~10 °C加入步骤(2)所得的头孢美唑酸有 机溶液，搅拌20min，静置分层，取水层，加入活性炭搅拌脱色，再控制0-5°C，加入中性氧化 铝搅拌脱色，过滤，所得滤液冻干，即得头孢美唑钠。9. 一种减少过敏反应的头孢美唑钠的药物制剂，其特征在于，通过权利要求1-8所述任 一方法制备减少过敏反应的头孢美唑钠，通过直接分装或与药学上可接受载体混合制备其 制剂。
【专利摘要】本发明公开了一种头孢美唑钠的制备方法，包括如下操作步骤：(1)以7-MAC为起始原料，与氰甲巯基乙酰氯反应得头孢美唑二苯甲酯；(2)步骤(1)所得的头孢美唑二苯甲酯在三氯化铝-苯甲醚体系中反应，得到头孢美唑酸的有机溶液；(3)配置浓度为5-20重量％的碳酸氢钠溶液，控温-5～10℃加入步骤(2)所得的头孢美唑酸有机溶液，搅拌，控温，脱色，过滤冻干，即得头孢美唑钠。本发明头孢美唑钠的制备方法，所得产品具有纯度高、杂质含量低、稳定性好等优势，易于工业化生产，且在制剂的减少过敏反应方面以及临床应用方面都有明显的改善。
【IPC分类】C07D501/04, A61K9/19, A61K31/546, C07D501/57, C07D501/12
【公开号】CN105646545
【申请号】
【发明人】蒋晨, 胡昌勤, 周晓东
【申请人】重庆福安药业集团庆余堂制药有限公司, 中国食品药品检定研究院化学药品检定所
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月17日