一种原研制品质头孢呋辛酸及其药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种原研制品质头孢呋辛酸及其药物制剂。
【背景技术】
[0002] 头孢呋辛属第二代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，对细菌所产生破坏药物作用的 水解酶具有高度稳定性，从而保障了优良的抗菌活性，对大多数产生β-内酰胺酶致病菌引 起的感染有卓越疗效。头孢呋辛钠系英国葛兰素(Glaxo)公司1975年率先开发上市，葛兰素 上市的原研制商品名：西力欣，礼来原研制上市的商品名为（力复乐、钦纳特锭），A C S D〇b f a r S. P. A生产的头孢咲辛钠原料符合原研制标准审计，后相应制剂公司实现分装生 产。在临床应用中极少发生不良反应，是目前临床应用最广泛的头孢类抗生素之一。
[0003] 头孢呋辛酸常用工艺为采用7-氨基头孢烷酸为起始原料，与呋喃乙酰氯在7位进 行N-酰化反应;其中呋喃铵盐产品中有一个异构体(E)-2_甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基）乙酸 铵，虽然在呋喃铵盐产品中反式异构体的含量可以小于0.1%，但是呋喃铵盐与二氯亚砜、 五氯化磷、草酰氯、光气、对甲基苯磺酰氯等强酸性试剂进行酰氯化反应时，这就不可避免 使(E)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基）乙酰氯含量升高，进而使头孢呋辛酸中的反式异构体 含量升高，影响产品纯度;其中CN101613359、CN102134252A、CN101928292A等专利即为此种 方法。
【发明内容】
[0004] 有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种原研制品质头孢呋辛酸的制备方 法，能有效降低异构体(E)-2_甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基）乙酸铵的含量，解决2-巯基苯并 噻唑(促进剂M)的残留问题，方法操作简单、质量可靠，适宜于大规模工业化生产。
[0005] 为实现上述目的，本发明提供了一种原研制品质头孢呋辛酸，包括以下步骤：
[0006] (1)反应瓶中加入呋喃铵盐、二硫化二苯并噻唑、苯胺、二氯甲烷、乙腈，搅拌均匀， 然后加入三乙胺，搅拌升温到30~35°C，亚磷酸三乙酯1.0~2.0小时内滴加完毕，继续保温 反应1.0小时，咲喃铵盐剩余小于1 %时，降温到0~5°C后析晶，抽滤、烘干得中间体1;
[0007 ] (2)将7-ACA水解后经过结晶、过滤、干燥得到中间体2;
[0008](3)四氢呋喃溶剂中，中间体1和中间体2进行N-酰化反应;反应完毕后，反应体系 中滴加氯磺酰异氰酸酯进行反应，再水解制得头孢呋辛酸反应液；
[0009](4)将头孢呋辛酸反应液纯化精制制得头孢呋辛酸产品。
[0010] 优选地，滴加氯磺酰异氰酸酯的摩尔量是中间体2摩尔量的2.0~2.5倍。
[0011]优选地，所述氯磺酰异氰酸酯滴加前，反应体系降温到_30°C。
[0012]优选地，所述步骤(4)中纯化精制步骤还包括:将头孢呋辛酸反应液加入二氯甲 烷，在低温条件下，用稀酸水溶液和饱和食盐水各洗涤两次后，有机相用碳酸氢钠溶液调PH =7~9反应成盐后，进行分层，得到头孢呋辛钠的水溶液，将水溶液分别用二氯甲烷和乙酸 乙酯分别萃取两次，再将水相加入活性炭进行脱色，再用稀盐酸调节PH，将水溶液进行析 晶、抽滤、淋洗、烘干。
[0013] 优选地，所述二氯甲烷为15~20倍量的所述头孢呋辛酸反应液。
[0014] 优选地，所述二氯甲烷和乙酸乙酯为5~8倍量的头孢呋辛钠的水溶液。
[0015] 本发明还提供了一种头孢呋辛钠药物制剂，所述头孢呋辛钠为上述头孢呋辛酸与 成盐剂反应制得。
[0016] 本发明还提供了一种头孢呋辛酯药物制剂，所述头孢呋辛酯为上述头孢呋辛酸通 过酯化反应后制得。
[0017] 本发明具有以下有益效果：
[0018] 本发明虽然使用了活性相对较高且反应较温和的苯并噻唑类的活性酯替代酰氯 的方法，能有效降低异构体(E)-2_甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基）乙酸铵的含量，且利用过量 的氯磺酰异氰酸酯与2-巯基苯并噻唑(促进剂M)反应，使促进剂Μ的脂溶性增加，经过后反 应液的萃取与反萃取过程，彻底解决了 2-巯基苯并噻唑(促进剂Μ)的残留问题。本发明制备 头孢呋辛钠、头孢呋辛酯，制得的制剂杂质少，产率高。上述方法操作简单、质量可靠，适宜 于大规模工业化生产。
【具体实施方式】
[0019] -种原研制品质头孢呋辛酸的制备方法，合成路线如下：
[0020]
[0021 ] 实施例1 [0022] 中间体1的制备
[0023] 在500ml三口反应瓶中，加入呋喃铵盐18.6克、二硫化二苯并噻唑36.5克、苯胺 5ml、二氯甲烷200ml、乙腈100ml，搅拌均匀，然后加入三乙胺10.2g，搅拌升温到30~35°C， 滴液漏斗内装入亚磷酸三乙酯19.9克，1.0~2.0小时内滴加完毕，继续保温反应1.0小时， HPLC检测呋喃铵盐剩余小于1 %时，降温到0~5°C后析晶1.0小时，抽滤、烘干得29.7克中间 体1，收率93.4%，册1^(：纯度99.4%。
[0024] 中间体2的制备
[0025] 将7-ACA27.2g加入500ml三口瓶中，然后加入纯化水100ml，乙醇150ml，搅拌均匀， 降温到_20°C以下，用10 %的氢氧化钠水溶液，调节PH= 11~12，保温温搅拌2.0小时，HPLC 检测至7-ACA反应完毕，用2mol/L的盐酸调pH至7~8，经过析晶、抽滤、烘干得到21.0克中间 体2，收率:91 · 2 %，HPLC纯度98 · 9 % ;
[0026] 制备头孢呋辛酸
[0027] 在1000ml三口反应瓶中，加入150ml四氢呋喃，将29.7克中间体1和21.0克中间体2 依次加入，常温搅拌反应2.0小时;HPLC检测中间体2反应完毕后，将反应液降温到-30°C以 下，滴加28.4克氯磺酰异氰酸酯(η= 2.2 )，保温搅拌1.0小时后，滴加200ml纯化水，自然升 温至0~5°C，得头孢呋辛酸反应液；
[0028]头孢呋辛酸的精制处理
[0029]头孢呋辛酸反应液加入350ml的二氯甲烷，在0~5°C条件下，搅拌分层后，有机相 用1.0mol/L盐酸水溶液100ml和饱和食盐水100ml各洗涤两次后，有机相用10 %碳酸氢钠溶 液400ml调PH= 7~9反应成盐后，进行分层，得到头孢呋辛钠的水溶液，将水溶液分别用 110ml的二氯甲烷和乙酸乙酯分别萃取两次，再将水相加入活性炭1.0克进行脱色，再用稀 盐酸调节PH到2.0，析晶、抽滤、淋洗、烘干得到36.9克头孢呋辛酸产品，收率95.4%，HPLC纯 度大于99.7%。