专利名称：一种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及头孢类抗生素中间体3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
头孢呋辛(cefuroxime),即化合物(6R, 7R) _3_氨基甲酰氧基_7_[ (Z) _2_ (呋喃-2-基)-2-甲氧基氨基乙酰氨基]-3_头孢烯-4-羧酸，自1957年由英国Glaxo公司开发上市以来，由于其良好和均衡的抗菌活性，及其广谱抗菌性和对3 -内酰胺酶的稳定性，而在临床上得到广泛应用。我国从20世纪60年代开始研究开发头孢菌素，并已成功研制了数十个品种。但近年实际在生产的品种仅有10个左右，其中属第二代头孢菌素的仅头孢呋辛一种。由于第二代头孢菌素良好和均衡的抗菌活性是第一代、第三代无法替代的，因而我国头孢菌素的开发应用亟待进行产品结构的调整和优化。而关于头孢呋辛，我国有多个制药厂家拥有生产文号，但由于没有形成经济实用的工艺路线，目前仍大多依赖于原料的进口和分装。DCCF，化学名(6R，7R)-7_[2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰氨基]_3_羟甲基头孢-8-氧代-5硫杂-I-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，或(6R，7R)-7-[2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基头孢烷酸，其化学结构式如图I所示，是合成头孢呋辛的重要中间体，由于在7-位a碳原子接顺式甲氧亚胺基团，从立体结构大大增强了
3-内酰胺环母核对酶的稳定性，扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性，使药物对酶的稳定性提高，有利于发挥抗菌活性，防止致病菌株的出现。因此，对于DCCF的合成研究具有重要的价值。
权利要求
1.ー种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法，包括如下步骤 (1)在-5 5°C条件下，将7-氨基头孢烷酸溶于水或甲醇溶液中配制浓度为O.I O.3g/ml的7-氨基头孢烷酸溶液，滴加NaOH溶液调pH值为8 11，保温水解反应80 120min，得3-去こ酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液； (2)将酰氯化试剂溶于溶剂中，室温搅拌20 40min，降温至-20 _10°C，加入助溶齐U，然后加入呋喃铵盐，反应90 120min,过滤,取滤液,加水或旋蒸除去过量的酰氯化试齐IJ，然后真空旋蒸去除溶剂，加入均相化试剂溶解，制得呋喃酰氯溶液； 其中，酰氯化试剂与呋喃铵盐的摩尔比为(I. I I. 25) :1，呋喃铵盐与溶剂的质量体积比为I :(12 13),单位为g/ml ； (3)向步骤(I)制得的3-去こ酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中加入均相化试剂，降温至-5 0°C，然后滴加步骤(2)制得的呋喃酰氯溶液，呋喃酰氯与3-去こ酰基-7-氨基-头孢烷酸的反应摩尔比为(I. I 1.25) :1，NaOH溶液调pH至7. O 8.0，保温反应100 140min,得反应液； (4)将步骤(3)制得的反应液经活性炭脱色后，用酸调pH值至I.5 2. 5，然后加入步骤(3)制得的反应液5 15倍体积的纯化水，养晶，过滤，真空干燥，即得； 所述步骤(2)中的溶剂选自ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、三氯甲烷、苯或甲苯之ー； 所述步骤(2)中的酰氯化试剂选自ニ氯亚砜、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷或三氯氧磷之一; 所述步骤(2)和步骤(3)中均相化试剂选自丙酮、四氢呋喃或こ腈之一，均相化试剂的总添加量为姆克3-去こ酸基-7-氨基-头抱烧酸添加27 33ml均相化试剂。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中的甲醇溶液体积浓度为40-60%ο
3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2冲的溶剂选自ニ氯甲烷或甲苯。
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的酰氯化试剂选自五氯化磷或草酰氯。
5.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的助溶剂选自ニ甲基甲酰胺或ニ甲胺，助溶剂的加入量为每克呋喃铵盐添加I. 5-2. Oml0
6.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的酸选自盐酸、磷酸、こ酸或磷酸之一。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的酸选自こ酸。
8.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中纯化水的加入量为步骤(3)制得的反应液体积的8 12倍。
9.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)在(T4°C条件下，将6g7-氨基头孢烷酸溶于30ml纯化水中，搅拌得乳白色悬浮液；滴加IM NaOH溶液调pH值为9 10，保温水解反应IOOmin吋，薄层色谱检测反应完成，得3-去こ酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液； (2)将9gPCl5加入IOOmlCH2Cl2中，室温搅拌30min，降温至_15°C，滴加15ml ニ甲胺，搅拌IOmin,然后加入7. 8g呋喃铵盐,搅拌反应120min,得白色悬浮液,过滤,取滤液，在-5 °C条件下加入30ml纯化水，搅拌IOmin,分层，取有机层，真空旋蒸去除溶剂，回收CH2Cl2，然后加入15ml丙酮溶解，制得呋喃酰氯溶液； (3)向步骤(I)制得的3-去こ酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中加入15ml丙酮，降温到_5 (TC，然后30min内滴加步骤(2)制得的呋喃酰氯溶液，IM NaOH调pH至7. 5，保温反应120min，得反应液； (4)将步骤(3)制得的反应液经O.5g活性炭脱色30min后，こ酸调pH值至2，然后加入2000ml纯化水，养晶120min，抽滤，低温真空干燥至恒重，得白色粉末状固体3-去氨甲酰 基-头孢呋辛酸。
全文摘要
本发明涉及一种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法，包括如下步骤(1)将7-ACA溶于水或甲醇溶液中配制7-ACA溶液，水解反应，得7-DACA溶液；(2)将酰氯化试剂溶于溶剂中，加入助溶剂，然后加入SMIA，反应后过滤，加水或旋蒸除去过量的酰氯化试剂，然后真空旋蒸，加入均相化试剂溶解，制得SMIF-Cl溶液；(3)向7-DACA溶液中加入均相化试剂，然后滴加SMIF-Cl溶液，调pH值，保温反应，得反应液；(4)将反应液经脱色后，调pH值，然后加入纯化水，养晶，过滤，真空干燥，即得。本发明通过添加均相化试剂使反应物形成均相体系，有利于扩大反应物接触面积，加快反应速率，缩短反应时间。
文档编号C07D501/06GK102702231SQ201210200620
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月18日 优先权日2012年6月18日
发明者张艺, 杨延钊 申请人:山东大学