作为组织转谷氨酰胺酶的抑制剂的吡啶酮衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为组织转谷氨酰胺酶的抑制剂的吡啶酮衍生物，合成吡啶酮衍生物 的方法，含有这些吡啶酮衍生物的药物组合物并且涉及它们用于预防和治疗与组织转谷氨 酰胺酶有关的疾病的用途。
【背景技术】
[0002] 转谷氨酰胺酶是转移酶类的一部分，并且它们根据EC命名正确地指定为〃蛋白 质-谷氨酰胺：胺Y-谷氨酰基转移酶〃和已给它们赋予EC编号EC2. 3. 2. 13.。它们连 接氨基酸赖氨酸的e-氨基和氨基酸谷氨酰胺的Y-谷氨酰基，形成异肽键同时释放氨。
[0003] 额外地，转谷氨酰胺酶在许多治疗领域发挥重要作用，比如心血管领域（血栓形 成），自身免疫性疾病（腹腔病，Duhring-Brocq-病），神经变性疾病（阿尔茨海默氏病，帕 金森病，亨廷顿舞蹈病），皮肤病学疾病（鱼鳞病，牛皮癣，痤疮）以及伤口愈合和炎性疾病 (组织纤维化）（J.M.Wodzinska，Mini-Reviewsinmedicalchemistry, 2005, 5, 279-292)。
[0004] 然而，腹腔病即一种谷蛋白不耐受是最重要适应症之一。腹腔病表征为小肠粘膜 的慢性炎症。在有关患者中，在摄食含谷蛋白的食品之后肠上皮的破坏引起减少的营养素 吸收，其再次显著影响有关患者和例如与症状比如体重减少、贫血、腹泻、恶心、食欲不振和 疲劳有关。由于这些发现，非常需要发开治疗腹腔病以及其它与组织转谷氨酰胺酶有关的 疾病的药物。在疾病发展期间，组织转谷氨酰胺酶是中央要素。内源酶催化小肠粘膜中的 谷蛋白/麦胶蛋白的脱酰胺化，从而高度增加炎性反应。因此，组织转谷氨酰胺酶的抑制剂 适宜用作医药治疗的活性剂。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明基于下述任务：提供新的组织转谷氨酰胺酶的抑制剂，含有所述抑制剂的 药物配制剂和所述抑制剂的合成路线。另外，展示所述抑制剂的新用途。
[0007] 所述任务通过独立权利要求的技术教导解决。本发明的其它有利实施方式、方面 和细节来自从属权利要求、说明书和实施例。
[0008] 令人惊讶地，已发现吡啶酮衍生物，其具有至少一个受体-取代的双键和在受 体-取代的双键的分子空间邻近还具有吡啶酮片段，是特别良好的组织转谷氨酰胺酶（也 称为转谷氨酰胺酶2或TG2)抑制剂。本文中这些术语用作同义词。优选，所述受体-取代 的双键是羰基官能团（C= 0)或磺酰基官能团（S02)和与其缀合的碳-碳双键（C=C)的 Michael系统（MS)，因而是C=C-C= 0或C=C-S02类型的Michael受体系统。可能地， 本发明的所述吡啶酮衍生物是不可逆地结合至转谷氨酰胺酶的自杀性抑制剂。
[0009] 发明详述
[0010] 从而，本发明涉及通式（I)化合物：
[0011]
【主权项】
1.下述通式（I)的化合物：
其中 ￡1，护相互独立地代表-C0-或-so 2-， R*代表下述残基之一 ：-H，-邸3, -C2H5, -C化，-邸(邸3)2或-C化， R#代表下述残基之一；-NYY'，-OH，-0Y，-NH-CH 2-C00H，-NH-CH (邸3) -C00H，-NH-CH (C&C H2SCH3) -CO 册，-NH-CH (C&OH) -C00H，-NH-CH (C&SH) -C00H，-畑-CH (CH2CONH2) -C00H，-NH-CH 化 H2CH2CONH2) -C00H，-NH-CH (C&CH (邸3) 2) -C&COOH，-NH-CH (邸2 化）-C00H，-NH-CH (C&COOH) -CO 册，-NH-CH (C&C&COOH) -COOH，-畑-CH 化 OOH) -CH (甜3) 2，-NH-CH (COOH) -C&CH (甜3) 2，-畑-甜2_ coor，-NH-CH (邸3) -coor，-NH-CH (c&c&scHs) -coor，-NH-CH (c&oH) -coor，-畑-CH (甜2 甜 )-coor，-畑-CH (C&COMg -coor，-NH-CH (CH2CH2CONH2) -coor，-NH-CH (甜2甜（邸3) 2) -c&co or，-NH-CH (邸2化）-coor，-畑-CH (C&COOH) -coor，-NH-CH (c&coor) -COOH，-NH-CH (c&co OY) -coor，-畑-CH (C&C&COOY) -coor，-NH-OKCOOH) -CH (CH3) 2, -NH-CH 化OOH) -C&CH (CH3) 2
Y代表下述残基之一： -C&Ri，-CHRI-C&RS，-CHRI-CHRS-C&RS，-CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-C H2R5，-c皿 1-CHR2-C皿S-CHRA-CHRS-C&R6 r，R"至 R 2°相互独立地选自；-H，-CH 3, -C化，-C3H7,-邸(邸3)2, -C4H9,-邸2-邸(邸3)2, -C
H (CH3) -C2H5-C (CH3) 3, -C5H11，-CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -C (CH3) 2 -C2H5, -CH2-C 畑3) 3, -CH 灿5) 2和-C 2H4-CH 畑3) 2; X 代表-CR7R8R9, -C&R7, -CHRLC&R8, -O-C&R7, -0-CR7R8R9, -O-CHRLC&R8
Z 代表；-邸3, -C2H5, -c化，-CH (邸3) 2, -C4H9, -Ph，-CHa-Ph，-0邸3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH (邸3 )2, -OC4H9, -OPh，-OCHa-Ph，-OCH =邸2或-OCH 厂CH =邸2; Ri至rw相互独立地代表下述基团；-H，-OH, -0邸3, -OC2H5, -OC3H7, -0-环-C3H5, -0邸(邸3) 2, -0C (邸3) 3, -OCA, -OPh，-OCHa-Ph，-OCPhs，-甜，-N02, -F，-C1，-Br，-I，-Ns, -CN，-0CN，-NC0, -S CN, -NCS，-C 册，-COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-环-C3H5, -COCH (甜3) 2, -COC (甜3) 3, -COOH，-COCN，-COO CH3，-COOC2H5，-COOC 化，-COO-环-C 化，-COOCH (CH3) 2，-COOC (甜3) 3，-CONH2，-CO 畑 CH3，-CO 畑 C2H5 ，-CO畑C3H7，-CONH-环-C3H5，-CO畑[CH (邸3) 2]，-CO畑[C (邸3) 3]，-CON (甜3) 2，-CON 但&) 2，-CON ( C3H7) 2，-CON (环-C化)2，-CON [CH (CH3) 2] 2，-CON [C (CH3) 3] 2，-NHCOCH3，-NHCOC2H5，-NHCOC3H7，-NHC 0-环-C3H5, -NHC0-CH(CH3) 2, -NHCO-C (甜3) 3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-0-环-C 3H5，-NHCO-OCH (CH3) 2，-NHCO-OC (甜3) 3，-畑2，-NHCH3，-NHC2H5，-NHC3H7，-NH-环-C3H5，-NHCH (CH3) 2，-畑C (甜3) 3，-N (CH3) 2，-N (C2H5) 2，-N 咕馬)2，-N (环-C3H5) 2，-N [CH (甜3) 2] 2，-N [C (CH3) 3] 2，-SOCH 3，-SOC2H5，-SOC 化，-SO-环-C3H5，-SOCH (CH3) 2，-SOC (CH3) 3，-SO2CH3，-SO2C2H5，-SO2C3H7，-s〇2-环-C3H5, -SOaCH (CHs) 2, -S〇2C (CHs) 3, -SO3H，-SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -S〇3-环-C3H5, -SOgCH (CHs) 2， -SO3C (甜3) 3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-环-C3H5, -o-cooc H (CH3) 2, -O-COOC (CH3) 3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH -环-C化，-畑-CO-NH [CH (CH3) 2]，-NH-CO-NH [C (CH3) 3]，-畑-CO-N (CH3) 2，-NH-CO-N (C2H5) 2，-NH-CO-N (C化)2，-NH-CO-N (环-C3H5) 2，-NH-CO-N [CH (CH3) 2] 2，-NH-CO-N [C (CH3) 3] 2，-NH-CS-NH2，-畑 -CS-NHCHs,-畑-CS-畑C2H5,-畑-CS-NHC化，-畑-CS-畑-环-C化，-畑-CS-畑[CH (甜3) 2]，-NH-CS-N H [C (細3) 3]，-NH-CS-N (細3) 2，-NH-CS-N (C2H5) 2，-NH-CS-N (C3H7) 2，-NH-CS-N (环-C3H5) 2，-NH-CS -N [CH (CH3) 2] 2，-NH-CS-N [C (CH3) 3] 2，-N&gHOOCCFs，-C&F，-CF2CI，-CHF2，-CF3, -C&Cl，-CH2 化， -C&I，-CH2-CH2F，-CH2-CHF2, -CH2-CF3,-邸2-邸2。，-邸2-邸2化，-CH2-CH2I，环-C3H5,环-C4H7, 环-C5H9,环-CeH…环-CyHn，环-CsHis，-Ph，-CHa-Ph，-CWi3,-邸3, -C2H5, -C化，-CH (邸3) 2, -C化 ,-CHa-CH (CH3) 2, -CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) 3, -C5H11，-CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -CH (邸3) 2, -C (邸3)厂 C2H5, -CH2-C (邸3) 3, -CH (C2H5) 2, -C2H4-CH (邸3) 2, -CeH。，-CgHe-CH (邸3) 2, -C2 H4-CH (甜3) -C2H5, -CH (甜3) -C4H9,-邸2-邸（邸3) -C化，-CH (邸3)-邸2-邸（邸3) 2, -CH (邸3) -CH (邸3 )-C2H5, -CHa-CH (CH3) -CH (CH3) 2, -CH2-C (CH3) 2-C2H5, -C (CH3) 2-C3H7, -C (CH3) 2-CH (CH3) 2, -C2H4-C (
邸3)3, _邸畑3)_0畑3)3, -CH =邸2,-邸2-邸=邸2, _0畑3)=邸2, -CH = CH-C&，-C2H4-CH =邸2, -C7H15, -CsHi7, -CH2-CH = CH-CH3, -CH = CH-C2H5,-邸2-"邸3)=邸2, -CH(CH3)-CH =CH，-CH ="邸3)2, -C(CH3) = CH-CH3, -CH = CH-CH =邸2, -CgHe-CH =邸2, -C2H4-CH =