专利名称：一种头孢呋辛酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢呋辛酸的合成方法，特别是涉及一种利用磷酰类活性酯合成 头孢呋辛酸的方法，属于化学技术领域。
背景技术：
头孢呋辛(cefuroxime)是由英国Glaxo公司于1975年首先开发上市的二代头孢 菌素。英、美、日等多国药典及我国2000年版药典均有收载。其良好和均衡的抗菌活性是 其他各代的抗菌素所无法替代的。头孢呋辛酸的合成路线最早是以7-ACA为原料，先后在中间步骤引入氨基和羧基 的保护基团，并最终脱去保护基，共经过8步反应步骤而得到产品，此方法的收率特别低， 仅为21%。后经不断改进，目前通用的方法主要通过下列三个步骤进行制备，见下路线1
权利要求
一种头孢呋辛酸的合成方法，合成路线如下包括如下步骤(1)SMIF DP的制备在250ml的四口烧瓶中，加入(Z) 2 (2 呋喃基) 2 甲氧亚胺基乙酸铵18.6 27.9g，溶于50 100mlCH2Cl2中，然后加入三丁胺6.5 7.5g，搅拌降温至0℃，滴液漏斗内装入22.8 34.2g二乙氧基硫代磷酰氯，30 50min内滴加完成，继续保温反应2 3小时，HPLC检测SMIA全部反应完毕，用水洗涤2次，每次用水25ml，搅拌洗涤20 30min，分液，有机相再在0℃继续用30 80ml，3％的NaHCO3水溶液和30 100ml饱和食盐水洗涤、分液，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，得到淡黄色有机溶液化合物(1)二乙氧基硫代磷酰(Z) 2 呋喃基 2 甲氧亚胺乙酸酯，不用分离，HPLC检测产品的纯度98％，低温保存备用；(2)DACA的制备将7 ACA13.6 40.8g加入五口瓶中，然后加入纯化水50 150ml，甲醇80 150ml，降温至 20℃，在15 30min内滴加氢氧化钠4 8g和纯化水10 20ml配成的溶液，滴完保温搅拌15 30min，再加入氢氧化钠2 4g和纯化水6 10ml配成的溶液，保温搅拌15 30min，用4mol.l 1的盐酸调pH至7～8，得到白色粉末化合物(2)3 脱乙酰基 7 氨基 头孢烷酸；(3)去氨甲酰基 头孢呋辛酸的制备取化合物(2)34.5 57.5g于500ml的三口瓶中，控温 10℃，然后将化合物SMIF DP的溶液60 100g加入到化合物DACA中，再滴加10％的氢氧化钠溶液调节pH值，保持pH＝6.5~7.5，保温反应2 3小时至HPLC检测7 DACA的残留面积＜1.0％，加入纯化水150 250ml，用10％氢氧化钠溶液调整pH至8.0；搅拌30min后分出上层的水相，在水相中加入15 25g乙醇，搅拌均匀后加入活性碳3 5g，脱色30 40min，过滤，得到的溶液再降温到0℃；然后滴加4mol.L 1盐酸调溶液的pH至1.9 2.2，保温搅拌2h，析出晶体，抽滤，固体用用12％甲醇洗涤，真空干燥得到白色粉末的产品 去氨甲酰基头孢呋辛酸；(4)头孢呋辛酸的制备在500ml的三口瓶中，加入35 40g DCCF和150 200ml丙酮搅拌溶解，控制反应温度于 20℃左右，缓慢向反应瓶中滴加10 20ml三氯乙酰异氰酸酯和丙酮30 50ml的混合液，在 15℃左右搅拌反应1 2h，加入冰水30 80ml，再加入饱和NaHCO3溶液80 120ml，调节pH至6.5 7.0，溶液转清；上述溶液用乙醇洗涤3次，每次10ml，保留水相，加入少量活性碳搅拌过滤，水洗滤渣，合并滤液洗液；水相用2mol/L HCl进行酸化，滴加至刚析出结晶，停止加酸，搅拌0.5 1h后，再继续加酸至pH2.0～2.5，冰浴冷却至 5℃以下，0.5 1h后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重得头孢呋辛酸。FSA00000342948900011.tif
2.如权利要求1所述的头孢呋辛酸的合成方法，步骤如下(1)SMIF-DP的制备在250ml的四口烧瓶中，加入(Z)-2-(2-呋喃基)-2-甲氧亚胺基乙酸铵23. 4g，溶于 75mlCH2Cl2中，然后加入三丁胺6. 5g，搅拌降温至0°C，滴液漏斗内装入25. 5g二乙氧基硫代 磷酰氯，30min内滴加完成，继续保温反应2小时，HPLC检测SMIA全部反应完毕，用水洗涤 2次，每次用水25ml，搅拌洗涤20min，分液，有机相再在0°C继续用50ml，3%的NaHCO3水溶 液和50ml饱和食盐水洗涤，分液、有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，得到淡黄色有机溶液化 合物(1)，二乙氧基硫代磷酰(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸酯，不用分离，HPLC检测产品 的纯度98%，低温保存备用；(2)DACA的制备将7-ACA 27. 2g加入五口瓶中，然后加入纯化水80ml，甲醇100ml，降温至_20°C，在 15min内滴加氢氧化钠4g和纯化水12ml配成的溶液，滴完保温搅拌15min，再加入氢氧化 钠2g和纯化水8ml配成的溶液，保温搅拌15min，用4mol. 1-1的盐酸调pH至7 8，得到白 色粉末化合物(2) 3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸；(3)去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备取化合物(2) 46g于500ml的三口瓶中，，控温_10°C，然后将化合物SMIF-DP的溶液80g 加入到化合物DACA中，再滴加10 %的氢氧化钠溶液调节pH值，保持pH = 6. 5 7. 5，保温 反应2h至HPLC检测7-DACA的残留面积< 1. 0%，加入纯化水200ml，用10%氢氧化钠溶 液调整pH至8. 0 ；搅拌30min后分出上层的水相，在水相中加入20g乙醇，搅拌均勻后加入 活性碳4g，脱色30min，过滤，得到的溶液再降温到0°C ；然后滴加4mol. Γ1盐酸调溶液的pH 至1.9，保温搅拌2h，析出晶体，抽滤，固体用用12%甲醇洗涤，真空干燥得到白色粉末的产 品-去氨甲酰基头孢呋辛酸；(4)头孢呋辛酸的制备在500ml的三口瓶中，加入38. IgDCCF和200ml丙酮搅拌溶解，控制反应温度于_20°C 左右，缓慢向反应瓶中滴加15ml三氯乙酰异氰酸酯和丙酮40ml的混合液，在_15°C左右搅 拌反应lh，加入冰水50ml，再加入饱和NaHCO3溶液IOOml，调节pH至6. 5，溶液转清；上述 溶液用乙醇洗涤3次，每次10ml，保留水相，加入少量活性碳搅拌过滤，水洗滤渣，合并滤液 洗液；水相用2mol/LHCl进行酸化，滴加至刚析出结晶，停止加酸，搅拌0. 5h后，再继续加酸至pH2. 0 2. 5，冰浴冷却至-5°C以下，0. 5h后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真 空干燥至恒重得头孢呋辛酸。
全文摘要
本发明提供了一种头孢呋辛酸的合成方法。利用磷酰类活性酯进行水解反应与氨酰化反应，不需分离中间体，一锅法合成了中间体3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，既减少了头孢呋辛酸的合成的步骤，同时使产品的收率有了较大的提高。
文档编号C07D501/34GK101974021SQ20101054129
公开日2011年2月16日 申请日期2010年11月12日 优先权日2010年11月12日
发明者任会学, 孙友敏, 贾祥风, 马永山 申请人:山东建筑大学;任会学