一种舒巴坦酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种舒巴坦酸的合成方法，包括将6-氨基青霉烷酸经重氮化溴化反应形成双溴代青霉素烷酸，然后经过氧化反应、还原反应得到舒巴坦酸；所述重氮化溴化反应中，6-氨基青霉烷酸采用酸溶液的形式连续加入，所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液为5％～8％的硫酸水溶液、13％～15％的氢溴酸水溶液或5％～8％的盐酸水溶液。本发明采用酸溶液的方式滴加6-氨基青霉烷酸，避免了粉尘污染，提高了现场人员的工作环境；同时保证6-氨基青霉烷酸以稳定的盐的形式存在，避免发生分解反应，提高了反应质量，采用本发明的方法三步收率70％以上，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％，总杂<0.5％。
【专利说明】一种舒巴坦酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种舒巴坦酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 舒巴坦（舒巴坦酸）是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂，它是一种竞争性 不可逆的内酰胺酶抑制剂，与内酰胺类抗生素合用，有很好的协同作用，近年来在 医药上已得到广泛的应用。舒巴坦的结构如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种舒巴坦酸的合成方法，包括将6-氨基青霉烷酸经重氮化溴化反应形成双溴 代青霉素烷酸，然后经过氧化反应、还原反应得到舒巴坦酸；其特征在于，所述重氮化溴化 反应中，6-氨基青霉烷酸采用酸溶液的形式连续加入，所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液为 5%?8%的硫酸水溶液、13%?15%的氢溴酸水溶液或5%?8%的盐酸水溶液。
2. 根据权利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述重氮化溴化反应过 程为：在0?5°C条件下，将亚硝酸钠的水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液同时连续加入 到溴素和有机溶剂的混合体系中，10?15°C反应至结束；加料过程中，始终保证反应体系 中亚硝酸钠的摩尔量大于6-氨基青霉烷酸的摩尔量。
3. 根据权利要求2所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述亚硝酸钠的水溶液 为亚硝酸钠的饱和水溶液。
4. 根据权利要求2所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述6-氨基青霉烷酸与 溴素的摩尔比为1:2. 5?3. 0。
5. 根据权利要求2所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述6-氨基青霉烷酸与 亚硝酸钠的摩尔比为1:1. 1?1.5。
6. 根据权利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，重氮化溴化反应结束后， 进行如下后处理：反应结束，分层，利用有机溶剂萃取无机相，合并有机相；然后利用强碱 水溶液对有机相进行萃取；得到的含有双溴代青霉素烷酸钠盐的无机相直接用于氧化步 骤。
7. 根据权利要求6所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述强碱水溶液为质量 百分比浓度为10%?20%的NaOH水溶液或质量百分比浓度为14?28% KOH水溶液。
8. 根据权利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述氧化反应采用ΚΜη04 氧化，氧化反应结束后，后处理过程为：将3?8%的硫酸水溶液和还原试剂同时加入到氧 化反应体系中。
9. 根据权利要求8所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述还原试剂为质量百 分比浓度为10%?15%的亚硫酸氢钠水溶液、质量百分比浓度为5?8%的硫代硫酸钠水 溶液或质量百分比浓度为30%的双氧水；加至高锰酸钾颜色消失，且氧化反应体系的pH值 为1. 5?2。
【文档编号】C07D499/04GK104262359SQ201410513004
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月29日 优先权日:2014年9月29日
【发明者】郑裕义, 郭靖宁, 张祥明, 程荣武, 余远福 申请人:江西富祥药业股份有限公司