专利名称：一种藏红花酸的合成方法
一种藏红花酸的合成方法技术领域一种藏红花酸的合成方法，属于有机合成技术领域。
技术背景藏红花酸是藏红花、栀子中共存的一类自然界中少有的水溶性类胡萝卜素， 它是藏红花的主体成分，具有抗癌、抑制肿瘤、降血脂、护肝、淬灭自由基、抗氧化等作用，另外还具有水溶性好、着色力强、对光稳定、pH4 4范围内均 呈鲜艳的金黄色， 一旦着色很稳定等优点，被广泛的应用于医药、食品领域。至今为止，国内外只有少数的几个报道说明了藏红花酸合成方法，但都没 有形成专禾U。如Adrian HSberlil禾口 Hanspeter Pfander在Helvetica Chimica Acta Vol. 696 (1999)中的论文Synthesis of Bixin and Three Minor Carotenoids from Annatto (Bixa orellana);另一篇是Pulgam Veera Reddy在JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS ( 2002; 45: 79-89)的论文Synthesis of all-trans-[100-3H]-80-apo-bcarotenoic acid。上述工艺 的特点是步骤多，收率不理想，原料来源不易，难以用传统方法纯化。仅有的 一些专利是天然藏红花酸的提取。 发明内容本发明的目的是提供一种藏红花酸的合成方法，用简捷的化学合成法合成 藏红花酸，来减轻对藏红花的需求，满足市场需要。本发明的技术方案 一种藏红花酸的合成方法，以3， 7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯为原料，以有机溶剂为反应介质，在氮气保护和加抗氧剂体系 中，经三步合成反应合成藏红花酸二甲酯粗品，再经水解、脱色和重结晶处理， 得精制藏红花酸产品； 合成工艺条件(1)合成溴丙酸甲酯伊利德以2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂为原料，2-溴 丙酸甲酯和维剔希试剂的mol比为1 : 1.2~1 : 3.0，在通氮气保护的四颈烧瓶中 加入所用有机溶剂和维剔希试剂，加热至50 10(TC滴加2-溴丙酸甲酯和有机溶 剂的混合溶液，反应10~24h，滤出不溶物，溶于水后，加入碱试剂以沉淀，沉 淀经洗涤干燥后，用乙酸乙酯重结晶，得溴丙酸甲酯伊利德；所用维剔希试剂为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或三苯磷； 所用有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲垸、苯、甲苯、异丙醇、正 丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；
所用碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠；(2) 合或氯代惕各酸甲酯以溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛为原料，溴丙酸 甲酯伊利德和氯乙醛mol比为1 : 1.1~1 : 2.4，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入 所用有机溶剂和溴丙酸甲酯伊利德，加热至45 8(TC时，将氯乙醛和有机溶剂的 混合溶液加入，反应2~4h，回收溶剂，剩余物用无水乙醚萃取，浓縮去乙醚后 得氯代惕各酸甲酯；所用有机溶剂为苯、甲苯、正丁醇、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙 酯或环己酮；(3) 合成藏红花酸二甲酯以氯代惕各酸甲酯和3， 7-二甲基辛三烯二醛 为原料，氯代惕各酸甲酯和3， 7-二甲基辛三烯二醛mo1比为3 : 1 8 : 1，在通 氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和维剔希试剂，加热至40 10(TC，滴 加氯代惕各酸甲酯和有机溶剂的混合溶液，反应10 24h，滤出析出物，溶于水 后，加入碱试剂以沉淀，沉淀经洗涤干燥，加入溶剂溶解，控制温度在10~70°C， 滴加3, 7-二甲基辛三烯二醛和有机溶剂的混合溶液，反应8 16h，回收溶剂， 经混合溶剂重结晶后得藏红花酸二甲酯；所用维剔希试剂为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或三苯磷； 所用有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正 丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；所用碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠；(4) 水解、脱色和重结晶处理制备藏红花酸藏红花酸二甲酯和碱试剂的 mol比为1 : 3~1 : 8，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入藏红花酸二甲酯、水和低 碳醇，温度控制在60 10(TC，水解反应2 8h，滴加浓HCl,直至p1^2 3，有沉 淀析出，抽滤洗涤得藏红花酸粗品；再经溶剂重结晶得精制藏红花酸；所用有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正 丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；所用碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠。合成工艺条件的选择(1)氯代惕各酸甲酯的合成 1.1 溴丙酸甲酯伊利德是以2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂为原料合成的， 再由溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛反应合成氯代惕各酸甲酯。化学反应式 为<formula>formula see original document page 6</formula>2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂的mol比为1 : 1.2-1 : 3.0，较好的范围是1 : 1.4 1 : 2.6;溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛mol比为1 : U l : 2.4，较好的范围为 1 : 1.3~1 : 2.0。1.2溶剂的选择选择溴丙酸甲酯伊利德合成溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、 甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环等。 以醇类的极性溶剂为好；选择氯代惕各酸甲酯合成溶剂为苯、甲苯、正丁醇、 环己垸、氯仿、二氯甲垸、乙酸乙酯、环己酮等。以非极性溶剂为好。1.3碱试剂的选择可选择的碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、叔 丁基钠等。应采用较强的碱性试剂，可选用醇钠，以低碳醇的钠盐较好。 1.4反应时间和温度的选择在相同温度下，反应时间稍长有利于产率的提高。前一步反应温度在 50~100°C，反应时间在10 24h。后一步反应温度在45 80。C，反应2 4h。 1.5维剔希试剂的选择维剔希试剂为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三苯磷等。以亚磷酸三甲酯、 亚磷酸三乙酯、三苯磷为好。 (2)藏红花酸二甲酯合成2.1藏红花酸二甲酯是以氯代惕各酸甲酯和3， 7-二甲基辛三烯二醛为原料 合成的，氯代惕各酸甲酯先生成伊利德，总化学反应式为<formula>formula see original document page 6</formula>氯代惕各酸甲酯和3， 7-二甲基辛三烯二醛mo1比为3 : 1 8 : 1，较好是4 :1 7.2 : 1。2.2溶剂的选择可选择的溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲垸、苯、甲苯、异丙醇、正
丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环等。以醇类的极性溶剂 为好。2.3碱试剂的选择可选择的碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、叔 丁基钠等。应采用较强的碱性试剂，可选用醇钠，以低碳醇的钠盐较好。 2.4反应时间和温度在相同温度下，反应时间稍长有利于产率的提高。前一步反应温度在 40 100°C，反应时间为10~24h。后一步反应温度在10~70°C，反应8~16h。 2.5维剔希试剂的选择维剔希试剂为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三苯磷等。以亚磷酸三甲酯、 亚磷酸三乙酯、三苯磷为好。 藏红花酸纯化工艺的选择藏红花酸重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、 异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。以乙醇-氯仿为好。本发明的有益效果藏红花酸是藏红花、栀子中共存的一类自然界中少有的水溶性类胡萝卜素，它是藏红花的主体成分，具有抗癌、抑制肿瘤、降血脂、 护肝、淬灭自由基、抗氧化等作用，另外还具有水溶性好、着色力强、对光稳定、pH=l 4范围内均呈鲜艳的金黄色， 一旦着色很稳定等优点，被广泛的应 用于医药、食品领域。本发明用简捷的化学合成法合成藏红花酸，来减轻对藏 红花的需求，满足市场需要。
具体实施方式
实施例1:在通氮气保护的四颈烧瓶中加入二甲基甲酰胺150mL，三苯磷32克，加 热至80°C，滴加17克2-溴丙酸甲酯和二甲基甲酰胺50 mL的混合溶液，反应 12h，滤出不溶物，将滤出不溶物溶于水后，加入氢氧化钾以沉淀，沉淀经洗涤 干燥后，用乙酸乙酯重结晶，得溴丙酸甲酯伊利德。通氮气保护的四颈烧瓶中 加入异丙醚150mL和制得的溴丙酸甲酯伊利德，加热至50'C时，将22克氯乙 醛和异丙醚150mL的混合溶液加入，反应2.5h，回收溶剂，剩余物用200mL无 水乙醚分三次萃取，合并乙醚液，浓縮去乙醚后得氯代惕各酸甲酯10.2克。在通氮气保护的四颈烧瓶中加入二甲基甲酰胺150mL，控制反应温度为 80°C，称取10g三苯基膦溶于二甲基甲酰胺，滴加4克氯代惕各酸甲酯和二甲 基甲酰胺20mL的混合溶液，反应12h，滤出析出物，析出物经石油醚洗涤，干 燥，然后将析出物溶于水，滴加lmol/L的KOH溶液以析出沉淀，滤出沉淀， 水洗干燥后，加入二氧六环100mL溶解，控制温度在40。C，滴加1.5克3， 7-二甲基辛三烯二醛和二氧六环30mL的混合溶液，反应10h，回收溶剂，得藏红 花酸二甲酯粗品3.5克。在通氮气保护的四颈烧瓶中加入藏红花酸二甲酯3.5克、水20mL和异丙醇 180mL,藏红花酸二甲酯和氢氧化钾的mol比为1 : 5，温度控制在8(TC，水解 反应4h，冷却后滴加浓HCl,直至pH-2 3，有沉淀析出，抽滤洗涤得藏红花酸 粗品。经四氯化碳重结晶得精制藏红花酸3.2g， HPLC分析含量>96%，其紫外、 红外、核磁共振、质谱分析与标准品相同。
权利要求
1、一种藏红花酸的合成方法，其特征是以3，7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯为原料，以有机溶剂为反应介质，在氮气保护和加抗氧剂体系中，经三步合成反应合成藏红花酸二甲酯粗品，再经水解、脱色和重结晶处理，得精制藏红花酸产品；合成工艺条件(1)合成溴丙酸甲酯伊利德以2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂为原料，2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂的mol比为1∶1.2～1∶3.0，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和维剔希试剂，加热至50～100℃滴加2-溴丙酸甲酯和有机溶剂的混合溶液，反应10～24h，滤出不溶物，溶于水后，加入碱试剂以沉淀，沉淀经洗涤干燥后，用乙酸乙酯重结晶，得溴丙酸甲酯伊利德；所用维剔希试剂为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或三苯磷；所用有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；所用碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠；(2)合或氯代惕各酸甲酯以溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛为原料，溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛mol比为1∶1.1～1∶2.4，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和溴丙酸甲酯伊利德，加热至45～80℃时，将氯乙醛和有机溶剂的混合溶液加入，反应2～4h，回收溶剂，剩余物用无水乙醚萃取，浓缩去乙醚后得氯代惕各酸甲酯；所用有机溶剂为苯、甲苯、正丁醇、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或环己酮；(3)合成藏红花酸二甲酯以氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛为原料，氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛mol比为3∶1～8∶1，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和维剔希试剂，加热至40～100℃，滴加氯代惕各酸甲酯和有机溶剂的混合溶液，反应10～24h，滤出析出物，溶于水后，加入碱试剂以沉淀，沉淀经洗涤干燥，加入溶剂溶解，控制温度在10～70℃，滴加3，7-二甲基辛三烯二醛和有机溶剂的混合溶液，反应8～16h，回收溶剂，经混合溶剂重结晶后得藏红花酸二甲酯；所用维剔希试剂为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或三苯磷；所用有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；所用碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠；(4)水解、脱色和重结晶处理制备藏红花酸藏红花酸二甲酯和碱试剂的mol比为1∶3～1∶8，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入藏红花酸二甲酯、水和低碳醇，温度控制在60～100℃，水解反应2～8h，滴加浓HCl，直至pH＝2～3，有沉淀析出，抽滤洗涤得藏红花酸粗品；再经溶剂重结晶得精制藏红花酸；所用有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；所用碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠。
全文摘要
一种藏红花酸的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明以3，7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯等为原料，经三步反应合成藏红花酸二甲酯粗品，再经水解、脱色和重结晶处理，反应中存在的副产物经混合溶剂重结晶能有效地分离纯化，得精制藏红花酸产品。藏红花酸是藏红花、栀子中共存的一类自然界中少有的水溶性类胡萝卜素，它是藏红花的主体成分，具有抗癌、抑制肿瘤、降血脂、护肝、淬灭自由基、抗氧化等作用，另外还具有水溶性好、着色力强、对光稳定、pH＝1～4范围内均呈鲜艳的金黄色，一旦着色很稳定等优点，被广泛的应用于医药、食品领域。本发明用简捷的化学合成法合成藏红花酸，来减轻对藏红花的需求，满足市场需要。
文档编号C07C403/20GK101157645SQ20071019061
公开日2008年4月9日 申请日期2007年11月27日 优先权日2007年11月27日
发明者忠 周, 方志凯, 王建新 申请人:江南大学